FI57931B - Foerfarande foer framstaellning av n-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamidobensamid - Google Patents

Description

I-IT-,- - I r,i m,KUULUTUSJULK*ISU r-7 Ο Ϊ 1 JHTä m <1,>UTL*eCNINe$SICIllFT 5/901 C Patentti myönnetty 10 11 1900 ^ Patent oeddelat ^ ^ (51) K*.ik.3yint.a3 C 07 D 207/09 SUOMI—FINLAND qi) r*«**ei*hi 629/7^ (22) H*k*ml*p«v» —AmBknlngrttg 0^.03-7^ ^ ^ (23) Alkuptivt—GIW|h«t»da| 0^+ -03- 7^ (41) Tulkit lulklMlui — BlMt offmtllg 07.09.

Patentti- ja rakUterihalllti» 04% NlhttvUulptnon I* kwiL|utlutam pvm__

Patent· och regi«ter»tyral«en ' AiwWnn utlagd och utUkrlfwn publitenul 31 · 07.80 (32)(33)(31) Pyydetty •tuolkmu—Begirt priorttet 06.03 · 73

Ranska-Frankrike(FR) 73/08033 (71) Socilte d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, 1+6, boulevard de Latour-Maubourg, 75 Paris 7°, Ranska-Frankrike(FR) (72) Gdrard Bulteau, Paris, Jacques Acher, Itteville, Jean-Claude Monier,

Lardy, Ranska-Frankrike(FR) (7I+) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamido- bentsamidin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av N-(l-etyl-2-pyrroli dinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamidobensamid

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidin valmistamiseki, jonka kaava on

C0BHCH2-l^ Jl J

U

H2"°2S— ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostettujen happoadditiosuolojen sekä kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi.

Keksinnölle on tunnusomaista, että N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfajnoyylitiobentsamidi, jonka kaava on 57931

S=C

(*!^-0Ο,3 Λ h2bo2s- saatetaan reagoimaan lyijyasetaatin kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.

FI-patenttijulkaisusta U8 273 on tunnettua valmistaa heterosykiisiä bents-amideja ja varsinkin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua bentsamidia saattamalla bentsoehapon reaktiokykyinen johdannainen (esimerkiksi esteri) reagoimaan amiinin kanssa. Tunnetussa menetelmässä (N—(1-etyyli-2-pyrrolidinyylime-tyyli )-2-metoksisulfamoyylibentsamidin saanto on 6b %, kun lähtöaineena on hapon etyyliesteri, kun taas keksinnön mukaisen menetelmän saanto uutta reaktiokykyistä johdannaista käyttämällä on 75 %·

Bentsamidi11a, jonka uusi valmistusmenetelmä on tämän keksinnön kohteena, on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joita on kuvattu FR-patenteissa no:t b8J9 M ja 5916 M.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn lähtöaineen valmistus (vaiheet I-IV) ja keksinnön mukainen menetelmä (vaihe V) on esitetty seuraavassa kaaviossa: \ 3 57931

COOH

0CH3 JL

I *PClt rd~0CH3 H NO S-A 5 2 2 NHOH . H„IIO„S-L ') (I) ~ ) 2 2 C=N (II) hn=(c)-och

sy _och J

J (y A—och + CH OH -15 H2N°2S ^ H2N°2S"^V^x (II) (III) hb=c-°ch3 s=c-och3 Γ'^''Ns-0CH3 1-°CH3 + sh2 H2N02S -Ϊ N2N02? (III) (IV) s=c-och3 - s=c-nh-ch2 ^

+(BrMg) NCH kjjX1 0CH I

<y >—OCH- I 3 CH

3 C2H5 2 5 I _ \ HoN0^S-A j h2no2s-7 2 2 (V) (IV)

S=C-NH-CH I

f|p I /γ»3 I

I J °2H5 C?H5 H2N02S lyijyasetaatti^ <V> (VI) 11 57931 2-metoksi-5-sulfamidobentsoehappoa (i) on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 3b2 826.

Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä.

N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bents- amidi 1 g (0,0028 moolia) N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5~sulfa-moyylitiobentsamidia, 2 g lyijyasetaattia ja 100 ml vettä pantiin jäähdyttämällä varustettuun 250 ml:n pulloon.

Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan ja jäähdytettiin.

Lisättiin soodaa ja lyijysulfidi suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin 7 ml 36-/S:ista suolahappoa. Nesteet väkevöitiin ho ml:ksi vakuumissa ja saatettiin kiehumaan ja lisättiin ammoniakkia pH:n saamiseksi arvoon 9 - 10.

Tuotteen annettiin jäähtyä ja sitä uutettiin kolme kertaa 100 ml:lla kloroformia.

Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin.

Jäännöstä pestiin kahdesti 30 ml:lla isopropanolia, suodatettiin ja kuivattiin uunissa lämpötilassa 50°C.

Saatiin 0,75 g (75 $:n saanto) N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi- 5-sulfamoyylibentsamidia (sulamispiste 180°C).

Lähtöaineen valmistus

Vaihe I: 2-metoksi-5-sulfamoyylibentsonitriili Käsin sekoittamalla homogenisoidut, b62 g (2 moolia) 2-metoksi-5~sulfamoyyli-bentsoehappoa ja 876 g (b,2 moolia) fosforipentakloridia pantiin sekoittajalla, lämpömittarilla ja tislauslaitteella varustettuun k l:n pulloon. Seosta kuumennettiin kevyesti öljyhauteella.

Lämpötilassa noin 80-90°C havaittiin poistuvan suuren määrän kaasua ja fosfo-rioksikloridi tislautui.

Lämpötila pidettiin 90-110°C:ssa noin tunnin ajan hyvän tislaantumisen varmistamiseksi, sitten kuumentamista lisättiin lievästi, jotta saavutettiin lämpötila 208°C noin puolitoista tuntia myöhemmin. Fosforioksikloridin tislaus oli käytännöllisesti katsoen loppuun suoritettu.

Tämä lämpötila pidettiin puolen tunnin ajan, sitten aine jäähdytettiin lämpötilaan 50°C ja lisättiin 300 ml kloroformia.

Saatu liuos johdettiin hitaasti 3 l:aan 30-$:ista ammoniakkia ja lämpötila O . . ......

pidettiin välillä 10-20 C:ssa. Seosta sekoitettiin kolmen tunnin ajan ja jätettiin seisomaan yli yön.

Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin uunissa lämpötilassa 50°C.

Saatiin 306 g (9*+ $:n saanto) 2-metoksi-5~sulfamoyylibentsonitriiliä (sulamispiste 173°c).

5 57931

Vaihe II: Metyyli-2-metoksi-5-sulfamoyyliminobentsoaatti 2000 ml kuivattua ja magnesiumin kanssa tislattua metanolia ja 80 g (0,377 moolia) 2-metoksi-5-sulfsmoyylibentsonitriiliä pantiin sekoittajalla, lämpömittarilla ja kaasun sisäänjohtoputkella varustettuun 6 l:n pulloon.

Kuivaa kloorivetyhappoa kuplitettiin kyllästyspästeeseen saakka ja lämpö- . . . . o . . . . . , , ....

tila pidettiin 0~5 C:ssa. Liuos jätettiin seisomaan 4b tunnin ajaksi jääkaappiin ja haihdutettiin sitten vakuumissa 100 ml:ksi. Sitten lisättiin 300 ml dioksaa-nia ja saostuma suodatettiin, pestiin kahdesti 150 ml:11a dioksaania ja kuivattiin eksikaattorissa vakuumissa. Tuote suspendoitiin 500 ml:an tetrahydrofuraania 1 l:n pullossa ja jäähdytettiin lämpötilaan -20°C. Kuivaa ammoniakkia kuplitettiin kunnes pH-arvo oli hyvin emäksinen.

. . . . . . o

Tuotetta sekoitettiin tunnin ajan lämpötilassa välillä -10 ja -20 C ja suodatetiin. Saostumaa pestiin kolme kertaa 200 ml:11a vettä, kahdesti 100 ml:11a tetrahydrofuraania ja kolme kertaa 200 ml :11a eetteriä. Se kuivattiin eksikaattorissa vakuumissa.

Saatiin 50 g (5^ %'-n saanto) metyyli-2-metoksi-5-sulfamoyyli-iminobentsoaat-tia (sulamispiste 167°C).

Vaihe III: metyyli-2-metoksi-5~sulfamoyylitiobentsoaatti 10 g (0,0U moolia) metyyli-2-metoksi-5-sulfamoyyli-iminobentsoaattia ja 50 ml pyridiiniä pantiin sekoittajalla, lämpömittarilla ja kaasun sisäänjohtoputkella varustettuun 500 ml:n pulloon.

Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja siihen kuplitettiin lievästi rikkivetyä kunnes saavutettiin kyllästyminen.

Sitten liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan ilman että rikkivetyä kuplitettiin, minkä jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan vettä ja jäätä.

Saadun suspension pH säädettiin arvoon 7 suolahapolla ja saostuma suodatettiin. Sitä pestiin vedellä ja kuivattiin kaliumhydroksidillä vakuumissa.

Saatiin 7,8 g (73 %:n saanto) metyyli-2-metoksi-5-sulfamoyylitiobentsoaattia (sulamispiste 11+8°C).

Vaihe IV: N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5_sulfamoyyli-tio-bentsamidi 1,5 g magnesiumia ja 10 ml tetrahydrofuraania pantiin sekoittajalla, jäähdyt-täjällä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun 500 ml:n pulloon. Tähän kaadettiin tipottain 6,6 g:n (0,06 moolia) etyylibromidia liuos 50 ml:ssa tetrahyd-rofuraania ja lämpötilan annettiin nousta palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.

Keitettiin palautusjäähdyttäen kunnes magnesium oli kokonaan hävinnyt, sitten tiputettiin 3,9 g:n (0,03 moolia) N-etyyli-ot-aminometyylipyrrolidiiniä liuos 20ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos jätettiin kiehumaan pystyjäähdyttäjän alle 15 minuutin ajaksi ja sitten tiputettiin nopeasti 5,2 g (0,02 moolia) metyyli-2-metoksi-5_su3f-amidotiobentsoaattia liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania. Tuotetta keitettiin tunnin ajan ja jätettiin seisomaan yön yli.

6 57931

Liuotin haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan suolahappoa.

Uuttaminen suoritettiin kahdesti 20 ml:11a metyleenikloridia ja vesiliuokseen lisättiin ammoniakkia pH:n saamiseksi arvoon 9—10. Sen jälkeen kun uuttamis-prosessi oli toistettu kolme kertaa 30 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin kuiviin.

Öljymäinen jäännös liuotettiin isopropanoliin ja lisättiin 100 ml vettä.

Tuote jätettiin kiteytymään 2 päivän ajaksi jääkappiin ja suodatettiin ja kuivattiin uunissa lämpötilassa 50°C.

Saatiin 2,5 g (3¾ #:n saanto-#) N-( 1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metok-si-5-sulfamoyylitiobentsamidia (sulamispiste 138-lk0°C).

Claims (1)

1. 57931 τ Patenttivaatimus: Uusi menetelmä N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidin valmistamiseksi, jonka kaava on conhch2 rl 2 5 H2N02S-Uj* ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostettujen happoadditiosuolojen sekä kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylitiobentsamidi, jonka kaava on s=c-nh-ch2< jj x X^Y_I)CH3(!2H5 h2no2s- saatetaan reagoimaan lyijyasetaatin kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.