DE2409308A1

DE2409308A1 - 5,6-dihydro- eckige klammer auf 4 h eckige klammer zu -(s)-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu-1,5benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2409308A1
Application number: DE2409308A
Authority: DE
Inventors: Etienne Szarvasi
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1973-03-09
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1974-09-19
Also published as: NO139048B; NO740833L; GB1409693A; IL44338A; DK139099C; CH589084A5; IE38931B1; NL7403247A; DE2409308B2; IE38931L; DK139099B; US4110337A; CA1011333A; DE2409308C3; ES424067A1; DD110497A5; NO139048C; IL44338A0; JPS49125395A; AU6627674A

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

409308

D — G2 WIESBADEN 12.2.1974 ?o'tfach !327 ^£'^eP

Gustav-Freytag-Straße 25 β (06121) 372720

Telegrammadresse: WILLPATENT

Serie: 2066/2109/2116

Lipha

Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 115, rue Lacassagne, 69 003 Lyon / Frankreich

5 _r6-Dihydro-/4 E/-(s)-triazolo-/^,3-a/-l,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Prioritäten: v.9.März 1973 in Frankreich Anm.No.: E.N. 73 08.510

v.4".Oktober 1973 in Frankreich Anm.No.: E.N. 73 35.522

Vi22.November 1973 in Frankreich Anm.No.: E.N. 73 41.583

Die Erfindung betrifft neue 5,6-Dihydro-/4 H/-(s)-triazolo-/4/3-a7~l/5-benzodiazepine und ihre Herstellung sowie ihre Verwendung, insbesondere als Arzneimittel. Auch bezieht sich die Erfindung auf Synthesezwischenprodukte, aus denen sich die neuen Verbindungen herstellen lassen. Einige (s)-Triazolo- /_A, 3-a/-l,4-benzodiazepine, insbesondere mit 6-Phenylsubsti-

409838/1034

tution, sind wegen ihres ausgesprochenen Einflusses auf das zentrale Nervensystem erwähnt worden. So beschreiben J.B. Hester und Mitarbeiter (J.of med.Chem.1971, Seiten 1078 bis 1081) eine chemisch eng mit den 5-phenylsubstituierten 1,4-Benzodiazepinen verwandte Reihe, die zuvor von G.A.Archer und L.H.Sternbach (J.Org.Chem., 29, 231, 1964) untersucht worden war.

Gemäß der Erfindung wurde eine neue Reihe gefunden, nämlich die 5,6-Dihydro-/4 H/- (s) -triazolo-/4~,3-a7-l,5-benzodiazepine, die durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden

Hierin besteht X aus Wasserstoff, einem Halogen in 8- oder 9-Stellung oder einem niederen Alkoxyrest; R.. aus einem Phenylrest, der in p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest oder in p- oder o-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest substituiert sein kann, Naphthyl, 2-Furyl oder 2-Thienyl; R₂ aus Wasserstoff oder einem niederen Alkylrest.

Vorzugsweise bezeichnen bei der Erfindung die Reste; Niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Halogen den Methylrest,

409838/1034 ~ ³ "

den Methoxyrest bzw. Chlor.

Völlig überraschenderweise wurde gefunden, daß gewisse gemäß der Erfindung substituierte Triazolobenzodiazepine einen sehr ausgesprochen analgetischen und/oder antiinflammatorischen Effekt ohne jegliche Einwirkung auf das zentrale Nervensystem als Beruhigungsmittel besitzen. Die Struktur der neuen Verbindung ist ungewöhnlich und somit hinsichtlich der betrachteten Indikation überraschend. Die anaige tische Aktivität dieser neuen Reihe ist eng gebunden an die obige Struktur der Formel I. Ersatz des Benzolrestes in 1-Stellung durch Methyl/ 4-Pyridyl oder Biphenyl zerstört völlig oder zum größten Teil die analgetische Aktivität.

Wenn R, nicht einem aromatischen Rest entspricht, sondern beispielsweise Cyclohexyl oder Isopropenyl ist, oder wenn die Substituenten am Phenylkern sich in einer anderen Stellung als oben angegeben, z.B. Chlor, in o-Stellung_foder Methyl in o- oder m-Stellung befinden, sind die Verbindungen als Analgetika oder Entzündungsverhinderer unwirksam. Im allgemeinen ist in der Struktur der aktivsten Verbindung R2 ein niederer Alkylrest, vorzugsweise Methyl. Gegebenenfalls liefert aber der Ersatz von Methyl durch Wasserstoff aktivere Verbindungen als die methylierten Analogen, aber auch mit höherer Giftigkeit.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind nach beschriebenen Methoden auf ihre biologischen Aktivitäten geprüft worden.

409838/1034 -4-

Das UV-Erythem am Meerschweinchen wurde nach der Methode von C.V.Winder und Mitarbeitern in Pharmacodyn, 116, Seite 261 (1958), bestimmt. Das Ödem mit Carragenin wurde nach der Methode von C.A.Winter und Mitarbeitern, Proc.Soc.Exp.Biol.med. 1962, 111, Seiten 544 bis 547, bestimmt. Die analgetische Aktivität (Essigsäureversuch) wurde nach der Methode von R.Koster, Federation proc. 19S9, 18, Seite 412, bestimmt. Die benutzten Vergleiche sind:

a) für den Analgesieversuch mit Essigsäure: Acetylsalicy!säure;

b) für den Entzündungsverhinderungsversuchi^arragenin Phenylbutazon

UV: Acety!salicylsäure.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I wird in der nachstehenden Aufstellung beschrieben:

+CH₂=C-CN

2-Nitroanilin

gegebenenfalls
substituiert

Base wie Trimethylbenzylhydroxyammonium oder Cholin

cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

substituiertes Acrylonitril

— 5 —

£09838/103^

1IH - CH - CI! - CIT

2 · -Nitro-N- (2-cyano-äthyl) -anilin, substituiert in 2-Stellung

EH-CH - CH - C - "OH

C2' -Nitroanilino) -propionsäure, substituiert in 2-Stellung Wasser
H₂ SO₄

CH COOH

Raney-Nickel

Tetrahydrofuran oder Pd/C
Methanol oder Äthanol

HH-CS

Polyphosphorsaure

(2'-Aminoanilino)-propionsäure, substituiert in 2-Stellung

Pyridin

2,3,4,5-Tetrahydro-/1H_/-1,5~benzodiazepin-on, substituiert

409838/103A substituiertes 2,3,4,5-Tetrahydro-

/Th_7-1,5-benzo- . diazepin-2-thion

C - NH -

Il

6 -

substituiertes Arylhydrazid. Die Substituenten X, R.. und Bedeutungen.

haben die oben angegebenen

Die neuen 2,3,4,5-Tetrahydro-/1 H7-l,5-benzodiazepin-2-one und 2,3,4,5-Tetrahydro-/T H/-l,5-benzodiazepin-2-thione der Formeln II und III sind insbesondere brauchbar als Zwischenprodukte der neuen Triazolobenzodiazepine der Formel I und gehören damit zur Erfindung.

II

Hierin bedeutet X entweder Wasserstoff oder mindestens einen Halogen- oder einen niederen Alkoxyrest und R₂ einen niederen Alkylrest.

2ΙΙΓ

III

409838/1034

Hierin bedeutet X entweder Wasserstoff oder mindestens einen Halogen- oder einen niederen Alkoxyrest und R₃ einen niederen Alkylrest.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung ohne Beschränkung.

Beispiel 1

4'-Chlor-2'-nitro-N-(2-methyl-2-cyanoäthyl)-anilin (Formel IV

C₁₀H₁₀Cl N₃ O₂ Mol-Gew. 239,64

Man löst 86,3 g (1/2 Mol 4-Chlor-2-nitroanilin in 270 ml Tetrahydrofuran und versetzt mit 67 g (1 Mol) Methacrylnitril und 16 ml einer 40 %-igen methanolischen Lösung von Trimethylbenzylhydroxyammonium, das unter der Handelsmarke "Triton B" bekannt ist. Nach sechs Stunden Rückflußerhitzung und anschließender Abdampfung des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit Wasser gewaschen; man gewinnt 109/2 g braunen Feststoff, F.= 76 bis 78°C. Er enthält noch Ausgangsanilin. Nach ümkristallisation aus 1100 ml Äthanol mit einer Ausbeute von 79,8 g = 66,6 % (theoretische Ausbeute: 120 g) erhält man ein Produkt von F. = 110 bis 111°C. Durch Analyse seines im folgenden Beispiel beschriebenen Derivates wird es identifiziert.

409838/10 3

Beispiel 2

(4'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-methy!propionsäure (Formel V)

C₁₀H₁₁Cl N₂ O₄ Mol-Gew. 258,66

Man stellt eine Lösung von 60 ml konzentrierter H₃SO₄ in 60 ml Wasser und 60 ml Essigsäure her und versetzt mit 80 g (1/3 Mol)4'-Chlor-2^l-nitro-N-(2-methyl-cyanoäthyl)-anilin. Nach 45 .-Minuten langer Rückflußerhitzung wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Nach Absaugen des gebildeten Feststoffes wird dieser in einer 10 %-igen Na₂CO₃~Lauge aufgelöst. Nach Filtration und Waschung mit Äthylacetat wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert und scheidet 67,4 g gelben Feststoff ab. Ausbeute: 78,2 %, F.= 162 bis 164°C. Nach ümkristallisation (2 g in 30 ml Äthanol) F.= 163 bis 164°C,

Gewichtsanalyse:

C %	H %	Cl %	N %
46,42	4,29	13,71	10,83
46,39	4,30	13,75	10,82

berechnet
gefunden

Beispiel 3

(2'-Amino-4'-chloranilino)-2-methylpropionsäure (Formel VI)

C_1nH,-,Cl N₀ O₀ Mol-Gew. 228,67

In einem 1-Literautoklaven hydriert man 48 g ( )

5,36

- 9

409838/103 L

(4'-Chlor-2'-nitroanilin)-2-methy!propionsäure in 480 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 10 g Raneynickel; Druck des kalten Wasserstoffes 135 kg; Druckgefälle: berechnet 24,5 kg gefunden 30 kg? Temperatur 70 bis 90°C; Dauer 2,5 Stunden.

Nach Abfiltrierung des Katalysators und Abdampfung des Lösungsmittels erhält man 44g rötlich-braunen Feststoff, den man in einem Gemisch aus 10 Teilen Alkohol und 7 Teilen Wasser in Gegenwart von Entfärbungskohle umkristallisiert. Mit einer Ausbeute von 33,3 g = 78 % (theoretische Ausbeute 42,6 g) erhält man ein Produkt von F.= 99 bis 101°C. Nach zwei Umkristallisationen aus einem Alkohol-Wassergemisch ist F.= 117 bis 118°C (rosa Produkt).

Gewichtsanalyse:

	C	_%	5	H %	Cl	%	N	%
berechnet	52	,52	5	,73	15,	,51	12,	r25
gefunden	52	,50		,76	15,	_r56	12,	,23
Beispiel 4
8-Chlor-3-methyl-2, 2-on (Formel Viii	3,4		, 5-tetr^hydr O-/I	H/-1,5-benzodiazepin-
C₁₀H Cl N₂ O			Mol-Gew. 210,
	_r65

45 Minuten erhitzt man unter Rückfluß 11,5 g (0,05 Mol) (2'-Amino-4'-chloranilino)-2-methylpropionsäure, 140 ml Benzol, 10 ml 85 %-ige Orthophosphorsäure und 15,5 g Phosphorsäur eanhydrid. Die Benzoischicht gießt man ab, dar ölige

- Io -

4 0 9 -: y ?. /¹ η 'i'

Rückstand wird in Wasser unter Kühlung von außen aufgelöst, Man neutralisiert mit einer verdünnten Natronlauge. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mit einer Ausbeute von 9,1 g = 86,6 % (theoretische Ausbeute 10,5) erhält man ein beigefarbenes Produkt von F.= 189 bis 191°C. Nach ümkristalIisation aus 240 ml Äthylacetat Hat der weiße Stoff F.= 195 bis 196°C.

Gewxchtsanalyse

	C	%	H	%	Cl	%	N	%
berechnet	57	,01	5	,26	16	,83	13	,30
gefunden	56	,99	5	,25	16	,85	13	,28
Beispiel 5

8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5~tetrahydro-7 1 H/-^l,5-benzodiazepin-2-thion (Formel VIII)

C, _.H,, Cl N₀ S Mol-Gew. 226,72

Man löst 10,5 g (0,05 Mol) 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T H/-l,5-benzodiazepin-2-on in 50 ml Pyridin und ver(

setzt mit 4,1 g (

100,8

P,S_1n (exotherme Reaktion : T von

28° auf 40⁰C). Nach 40 Minuten Rückflußerhitzung und spektroskopische·Feststellung der Abwesenheit von CO wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Mit einer Ausbeute von 9,5 g = 84 % (theoretische Ausbeute = 11,3 g) erhält man gelbes Produkt, F.= 186 bis 189°C. Nach Ümkrxstallisation aus 230 ml Äthanol isoliert man gelbe Nadeln, F.= 196 bis L97 C.

4 0 9838 / 101 A -M-

Gewichtsanalyse

	C	%	4	H %	Cl	%	N	%	S	%
berechnet	52	/97	4	,89	15	,64	12	,36	14	,14
gefunden	52	/95	,86	15	,60	12	/34	14	,19

Beispiel 6

9-Chlor-5,6-dihydrc—/4 H7-4-methyl-l-phenyl-(s)-triazolt7/4,3-a7-l,5-benzodiazepin (Formel IX)

N₄ Mpl-Gew. 310,77

Unter Stickstoff erhitzt man bis zum Aufhören der Schwefelwasserstoff entwicklung und Entfernung des gebildeten Wassers 7,6 g (0,033 Mol) 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/Ϊ H7-l/5-benzodiazepin-2-thion und 5,5 g (^¹ ) Benzoylhydrazid 10 Minuten auf eine Temperatur von 140°C und 15 Minuten auf 200 C. Die geschmolzene Masse wird bei etwa 95 C mit Wasser und dann mit Hexen gewaschen. Der abgesaugte feste Stoff wird mit verdünnter Natronlauge, mit Wasser und mit Äther gewaschen. Man erhält 10 g rötlichen Feststoff, F.= 175 bis 190°C. Nach ümkristaHisation aus 100 ml Isopropanol und Entfärbungskohle erhält man weiße Kristalle von F.= 227 bis 228°C in einer Ausbeute von 5,8 g = 56 % (theoretische Ausbeute= 10,3 g). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat ist F. = 228 bis 23O°C. Es ist auch möglich, diese Verbindung gelöst in 100 ml siedenden: n-Butanol (in den angegebenen Mengen) unter Stickstoff während etwa 15 Stunden herzustellen. Eine andere Abwandlung besteht in

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409838/103/·

der Auflösung der Reaktionsverbindungen in einer Mischung von Trimethylbenzol, und zwar annähernd dasselbe Volumen wie vorher, und Rückflußerhitzung des Gemisches unter gleichzeitiger Abäestillierung des Azeotrops Trimethylbenzol-Wasser. Die Destillationsgeschwindigkeit wird derart geregelt, daß der Vorgang 45 Minuten bis 1 Stunde dauert. Es ist vorteilhaft, die Synthese unter Erhitzung der Reaktionsverbindungen auf 250 C unter Stickstoff während 45 Minuten in einem Bad aus einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl durchzuführen. Die Ausbeuten sind praktisch identisch wie bei dem angewendeten Verfahren.

Gewichtsanalyse

C	%	H	%	Cl	*tip*	N	%
65	,70	4	/87	11/	41	18	/03
65	,68	4	/84	11/	43	18	/01

berechnet
gefunden

M. ft. R. Lösungsmittel deuteriertes Chloroform (CDCl₃) ; Innenreferenz: Tetramethylsilan (Formel IXa)

6,72 - 6,75 ppm (d) a° IH aromatisch

7,1 - 7,2 ppm (d) c° 2 H aromatisch

7,4 - 7,6 ppm (qs) b° 5 H aromatisch

4.3 ppm starkes Signal d IH unterdrückt durch D₃O 3-4 ppm (m) ο + f 3 H

1.4 - 1,6 ppm (d) g 3 H

Dosis lethalis 50 = DL (Maus) (orale Verabreichung=p.o.) = 2.400 mg/kg. Essigsäuretest aktive Dosis 50 = DA_5Q=37 mg/kg.

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U 0 9 8 3 8 / 1 0 3 L

24Q93Q8

Beispiel 7

9-Chlor-5,6-dihydro-/! H7-4-methyl-l-(4·-chlorphenyl) (s)-triazole/?,3-a7~l,5-benzodiazepin (Formel X)

C₁₇H₁₄Cl₂N₄ Mol-Gew. 345,22

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 6, jedoch unter Benutzung von 6,8 g (0,04 Mol 4-Chlorbenzoylhydrazid erhält man nach Umkristallisierung des Rohproduktes aus Alkohol mit einer Ausbeute von 7,4 g = 64 % (theoretische Ausbeute = 11,5 g) ein weißes Produkt, F.= 211 bis 213°C. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Isopropanol ist F.= 213 bis 214°C.

Gewichtsanalyse

	C	%	H	_%	Cl	%	N	%
berechnet	59	,14	4	,09	20	,54	16,	23
gefunden	59	,06	4	,30	20	,53	16,	10

Dichlorhydrat

C₁- H₁, Cl. N- Mol-Gew.= 418,14

LI Ib 4 4

Bei einer Temperatur von 30°C löst man 3,45 g (0,01 Mol) der vorstehenden Base in 100 ml absolutem Methanol und versetzt bei derselben Temperatur mit Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung (4 g), Nach Aufenthalt im Kühlschrank beträgt die erste Ernte = 0,4 g mit F.= 208 bis 212°C. Nach dem Infrarotspektrum handelt es sich um das erwartete

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Salz. Die mit Äther versetzten Mutterlaugen liefern eine zweite Ernte von 3,3 g weißen Stoff mit F.= 217 bis 219°C. Ausbeute 3,3 g = 78,8 % {theoretische Ausbeute = 4,2 g). Nach ümkristallisation aus Äthanol und Diisopropylather im Verhältnis 2:1 ist F.= 222 bis 224°C. Säurezahl: berechnet 267, gefunden 257.

Gewichtsanalyse

	C	%	H	%	Cl	%	N	%
berechnet	48	,83	3,	8 β	33	,92	13	,40
gefunden	48	,75	3,	88	33	,79	13	,43

1/	3-4	1	,5	ppm	(d)	O a
3,				ppm	(m)	b°^
7	6 -			ppm	(d)	d°
7,	,7	7	,9	ppm	(qs)	o°
11			ppm	(S)	f ° H

H C°


>-g^o

M. N. JR. Lösungsmittel deuteriertes Dimethyl sulf oxid (DMSO) (Formel Xa)

3 H

5 H

1 H aromatisch

6 H aromatisch 3 H

unterdrückt durch D„0.

DL₅₀ (Maus E.O) = > 3200 mg/kg Essigsäuretest: D.A.₅_ = 40 mg/kg.

Beispiel 8

9-Chlor-5,6-dihydro-/4 H/-4-methyl-(1-o-methoxyphenyl)-(s)-triazolo/4",3-a7-l,5.benzodiazepin (Formel XI

C₁₈H₁₇Cl N₄O Mol-Gew. 340,80

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 1 verwendet man 11,3 g (0,C5 Mol) 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5~tetrahydro-

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__ Mr^T

/1 H/-l,5-benzodiazepin-2-thion und 10 g(~~χ) 2-Methoxybenzoylhydrazid. Das rohe Reaktionsprodukt behandelt man wie im genannten Beispiel, abgesehen von der Waschung mit Hexan, die durch eine Waschung mit Benzol ersetzt wird. (Das Ausgangshydrazid ist im Benzol gut löslich). Mit einer Ausbeute von 13,4 g = 78,8 % (theoretische Ausbeute = 17 g) erhält man ein beigefarbenes Produkt, F.= 222 bis 224°C. Nach Umkristallisation aus 230 ml Isopropanol isoliert man weiße Kristalle von F.= 226 bis 227°C.

Gewichtsanalyse:

C %	43	H %	Cl	_%	N	_%
berechnet 63,	24	5,03	10	,41	16	,44
gefunden 63,	) ⁼	5,33	10	,46	16	,46
50 (Maus ρ.ο.		3200 mg/kg
Essigsäuretest:		= 24 mg/kg
Beispiel 9

9-Chlor-5,6-dihydro-/4 §7-1-(2'-naphthyl)-4-methyl-(s)-triazolo-/~"4,3-a7-l,5-benzodiazepin (Formel XII)

N₄ Mol-Gew. = 360,83

Man löst 11,3 g (0,05 Mol) 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T H7-l,5-benzodiazepin-2-thion in 100 ml Trimethylbenzol und versetzt mit 11,3 g(y§~r) 2-Naphthylhydrazid. Die Lösung erhitzt man unter Rückfluß, wobei gleichzeitig das Azetrop Trimethylbenzol-Wasser und dann Trimethylbenzol

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allein abdestillieren. Die Gesamtdauer beträgt 45 Minuten. Während der Erwärmung stellt man eine starke Schwefelwasserstoffentwicklung fest. Der feste Rückstand wird in Wasser dispergiert, anschließend mit einer Natronlauge und dann mit Äther gewaschen. Ausbeute: 13,2 g = 73,3 % (theoretische Ausbeute 18 g) beigefarbenes Produkt von F.= 200 bis 2O2°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol mit Entfärbungskohle hat das weiße Produkt F.= 205 bis 2O6°C und ist hygroskopisch.

Gewichtsanalyse

Nach Trocknung unter starkem Vakuum bei 50°C ist der Gewichtsverlust = 0,66 %.

	C	%	H	%	Cl	%	N	%
berechnet	69	,90	4	,75	9,	83	15	,53
gefunden	69	,67	5	,12	9,	63	15	,60

^DL50 (Maus p.o.) = ^32O°
Essigsäuretest: DA₅₀ = 67 mg/kg

Beispiel 10

9-Chlor-5,6-dihydro-/4 H7-4-methyl-(2'-thienyl) —(s) triazolo-/4,3-a7~l,5-benzodiazepin (Formel XIIl)

N₄S Mol-Gew.= 316,79

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 9, jedoch ausgehend von 7,6 g (O,O33 Mol) 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/~~l H/ - l,5-benzodiazepin-2-thion und 5,7 g

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g) N¹-(2'-thenoyl)-hydrazid erhalt man 7,7 y an Produkt von F.= 197 bis 199°C. Nach Umkristallisation aus 200 ml Äthylacetat mit Entfärbungskohle isoliert man 5,3 g weiße Kristalle von F.= 201 bis 2O2°C. Ausbeute an reinem Produkt 5,3 g = 50,4 % (theoretische Ausbeute 10,5 g), hydroskopisch.

Gewichtsanalyse

Nach Trocknung unter starkem Vakuum bei 50 C ist der Gewichtsverlust 0,89 %.

C	,86	H	%	Cl	%	M	%	S	%
berechnet 56	,89	4	,14	11,	19	17,	69	10	,12
gefunden 56	^DA50	4	,30	10,	98	17,	84	10	,04
Essigsäuretest:		= 93	mg/kg.
Beispiel 11

9-Chlor-5,6-dihydro-/4 H/-!-(2'-furyl)-4-methyl-(s) triazolo-/4~, 3-a7~l ,5-benzodiazepin (Formel XIV)

C₁₅H₁₃Cl N₄O Mol-Gew.= 300,73

Entsprechend den Arbeitsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 5,1 g (%r~g) 2-Furoylhydrazid mit einer Ausbeute von 6,3 g = 63 % (theoretische Ausbeute = 10 g) ein Produkt von F.= 192 bis 194°C. Nach Ümkristallisation aus Äthanol oder Äthylacetat mit Entfärbungskohle isoliert man weiße Kristalle von F.= 197 bis 198°C.

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98^8/103/·

2409308	H	%	Cl	%	N	%
Gewichtsanalyse	4,	35	11	,79	18	,63
C %	4,	26	11	,91	18	,48
berechnet 59,91
gefunden 59,74

Essigsäuretest: DA = 60 mg/kg.

Beispiel 12

5 '-Chlor-2ⁱ-nitro-N- (2-methyl-2-cyanäthyl) -anilin {Formel XV)

C₁₀H₁₀Cl N₃ O₂ Mol-Gew.-= 239,64

48,8 g (0,232 Mol) 5-Chlor-2-nitroanilin werden in 95 ml Tetrahydrofuran und 35 g (0,564 Mol) Methacrylnitril aufgelöst. Die Lösung erwärmt man auf 30 C und versetzt tropfenweise reit 9,5 ml einer 40 %-igen Lösung von "Triton B" in Methanol. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und dampft dann das Tetrahydrofuran ab. Der pastenartige Rückstand wird in der Wärme in 80 ml Äthanol aufgelöst. Nach 10 Minuten langer Rückflußerhitzung kühlt, man über Nacht im Kühlschrank, saugt ab, spült mit Isopropanol und dann mit Hexan. Nach Trocknung gewinnt man in einer Ausbeute 39,3 g = 58,2 % einen gelben, festen Stoff von F.= 110 bis 111 C. Theoretische Ausbeute = 67,5 g. Nach ümkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

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k 0 9 8 3 S / 1 0 3

Gewichtsanalyse

	C	%	4	H %	Cl	_%	N	%
berechnet	50,	11	4	,21	14	,80	17	,54
gefunden	50,	10	,23	14	,90	17	,46

Infrarotspektrum

tf- NH bei 3370 cm"¹

— T

^CH aromatisch bei 3100 cm

bei 2245 cm"¹.

Beispiel 13

(5'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-methylpropionsäure (Formel XVIj

C₁₀H₁₁ Cl ^₂ O₄ Mol-Gew.= 258,66

Man bereitet eine Mischung von 100 ml Wasser, 100 ml Schwefelsäure, 100 ml kristallisierbare Essigsäure, in die man 66,4 g (0,277 Mol) 5'-Chlor-2'-nitro-N-(2-methyl-2-cyanoäthyl)-anilin einführt. Man erhitzt unter Rückfluß (-0^125⁰C) ungefähr 2 Stunden, bis ein fester Stoff ausfällt. Man kühlt ab und gießt in Eiswasser;darauf wird abgesaugt. Die mit Wasser gewaschene Substanz wird in einer Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Gegebenenfalls beseitigt man durch Filtration unlösliches und säuert dann mit konzentrierter Salzsäure an. Es fällt ein fester Stoff aus. Man behandelt ihn mit einer Äthylacetatextraktion, wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet über Na₂SO.. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und man erhält mit einer Ausbeute von 63,3 g = 88,6 %

- 2o - L, 0 9 8 3 3 / 1 0 3 /■·

(theoretische Ausbeute = 71,5 g) eine orangefarbene Substanz von F.= 159 bis 16O°C. Nach·Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

Gewichtsanalyse

	C	_%	H	_%	Cl	_%	N %
berechnet	46	,42	4,	29	13	/71	10,83
gefunden	46	/43	4/	36	13	/71	10,86

Infrarotspektrum

"¹

NH 3370 cm

CH benzolisch 3 090 cm"¹

CO 1710 cm"¹

Beispiel 14

(2'-Amino-5'-chloranilin)-2-methylpropionsäure (Formel XVII)

C₁₀H₁₃ Cl N₂O₂ Mol-Gew.= 228,67

In einem 1-Literautoklaven hydriert man 53,4 g (0,206 Mol) (5'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-methylpropionsäure, gelöst in 500 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 17 g Raneynickel. Wasserstoffdruck in der Kälte = 120 kg. Temperatur 60°C; Dauer 1 Stunde; Druckabfall

berechnet 32 kg
gefunden 45. kg.

Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wird in Äther dispergiert, abgesaugt, getrocknet und liefert in einer

409838/103A -21-

Ausbeute von 38_r9 g = 83 % (theoretische Ausbeute = 47 g) eine beige-rosafarbene Substanz von F.= 164 bis 165°C. Nach Umkristallisatxon aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

Gewichtsanalyse

C %	H	%	Cl	%	N	%
berechnet 52,52	5	,73	15	,51	12	,25
gefunden 52,28	6	,12	15	,51	12	,26
Infrarotspektrum Chelat-Form

NH bei B40 cm"¹

+
NH₂ und _NH^ _300Cbis 2700 cm"¹

-COO" 1620 bis 1580 cm"¹.

Beispiel 15

7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5~tetrahydro-/~l H/-1,5-benzodiazepin-2-on (Formel XVIII)

C₁₀H₁₁Cl N₂O MoI-GeW.= 210,65

Man stellt eine Mischung von 280 ml trockenem Benzol 31 g Phosphorsäureanhydrid xmd 20 ml 85 %-iger Orthophosphorsäure her und versetzt mit 22,8 g (0,1 Mol) (2'-AmXnO-5'-chloranilino)-2-methylpropionsäure. Man erhitzt 1/2 Stunde unter Rückfluß und entfernt das Benzol nach Abkühlen von der Mischung durch Dekantieren. Der Rest wird in Wasser aufgenommen, mit 30 %-iger Natronlauge bis auf pH 7-8 alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, reich-

- 22 -

409838/1034

lieh mit Wasser und dann mit Hexan gewaschen uod getrocknet. Man erhält mit einer Ausbeute von 19,8 g = 94,3 % (theoretische Ausbeute = 21 g) eine graue Substanz von F.= 163 bis 165 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist F. = 165 bis 167°C.

Gewichtsanalyse

	C 5	4	ppm	(m) =	H %	Cl %	N %
	57,	8	ppm	5,26	16,83	13,30
berechnet	56,	1		5,14	16,79	13,21
gefunden			ppm	DMSO) (Formel	XVIII)
M.N,R.	rOl	ppm	= 3 H (a°)
6,5	,93	ppm	(breites Signal) =	1 H (f)
5,7	(Lösungsmittel ]	ppm	unterdrückt durch D	2°
	- 7	*(ta) ■■*
2,95	- 6	(m) =
2,95		(d) =
0,95	- 3,	(s) =
9,4	- 2,	= 2 H (C)
	- i,	= 1 H (d)
		= 3 H (e)
		= 1 H (b)

unterdrückt durch D„0

Infrarotspektrum

MII Amin 3340 cm
NH Amid 3190 cm"¹
CO bei 1660 cm"¹

Beispiel 16

7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T H7-l,5-benzodiazepin-2-thion (Formel XIX)

C₁₀H₁₁ Cl N₂S Mol-Gew. = 226,72

Man löst 41 g (0,193 Mol) 7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetra-

409838/103^ - 23 -

hydro-Α H/-l,5-benzodiazepin-2-on in 194 ml Pyridin und versetzt in kleinen Teilmengen mit 16,2 g (0,038 Mol) Phosphorpentasulfid (P₄S₁₀). Man hält 40 Minuten unter Rückfluß, dann gießt man nach Abkühlung in ungefähr 1 Liter eines Wasser-Eisgemisches. Die auskristallisierte Substanz saugt man ab, wäscht reichlich mit Wasser und dann mit Hexan. Nach Trocknung erhält man mit einer Ausbeute von 32,7 g = 74,4 % (theoretische Ausbeute = 44 g) eine gelbliche Substanz von F.= 160 bis 162°C. Nach Ümkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

Gewichtsanalyse

C %	H %	Cl	_%	a)	H	_%	S	_%
berechnet 52,97	4,89	15	,64	12	,36	14	,14
ge funden 52,84	4,91	15	,51	12	,43	14	,00
M.N.R. (Lösungsmittel	DMSO)	(Formel	XIX

6,6 - 7,4 ppm (ία) - 3 H (a)

6 ppm breites Signal) = 1 H (e)

unterdrückt durch D₃O

2,95 - 3,8 ppm (m) = 3 H (b + c) 1,2 - 1,4 ppm (d) = 3 H (f) 11,8 ppm (s) = 1 H (d)

unterdrückt durch D-O

Infrarotspektrum

NH Amin 3360 cm"¹

NH Thioamid 3170 mit einer Schulter bei 3110 cm

- 24 -

409838/103A

Beispiel 17

8-Chlor-5, 6-dihydro-/? H7~4-niethyl-l-phenyl- (s) triazolo-/4,3-a/-l,5-benzodiazepin (Formel XX)

C₁₇H₁₅Cl N₄ Mol-Gew.- 310,77

Bei 11O°C löst man 7,6 g (0,033 Mol) 7-Chlor-2-,3,4,5-tetrahydro-/ 1 H7-l,5-benzodiazepin-2-thion, 5,5 g (0,04 Mol) Benzoylhydrazid in 120 ml Trimethylbenzol. Das Lösungsmittel und das gebildete Wasser destilliert man in 3/4 Stunden ab. Durch Verdampfung unter Vakuum vertreibt man die letzten Spuren. Der Rest wird in Äther dispergiert, abgesaugt, mit einer verdünnten Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Man spült mit Hexan und dann mit Äther und trocknet. Man erhält 8,3 g einer beigefarbenen Substanz von F. = 213 bis 216°Cj Ausbeute 8,3 g = 80 % (theoretische Ausbeute = 10,3 g). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat in Gegenwart von Entfärbungskohle ist F.= 220 bis 225°C.

Gewichtsanalyse

	C	%	H	%	Cl	%	N	%
berechnet	65,	70	4,	87	11	,41	18	,03
gefunden	65,	70	4,	94	11	/43	18	,02

Infrarotspektrum

NH = 3280 bis 3350 cm"¹

DLc^ ,„ . = 2800 mg/kg
50 (Maus p.o.) ^a/ ■"

- 25 -·

£098 3 8/10 3 4

240930B " ²⁵ "

Analgesietest mit Essigsäure ; DA = 8,75 mg/Kg Antiinflammationstest a) Carragenin : D&-₀ =62 mg/kg

b) U.V.: aktive Minimaldosis 75 mg/kg

antipyretischer Test; ^DÄ ₅g =25,4 mg/kg

Beispiel 18

2~Nitro-(2^t-methyl-2^l-cyanoäthyl)-anilin (Formel XXI)

^C10^Hll^°2 Mol-Gew. = 205,21

2 Stunden erhitzt man unter Rückfluß 69 g (0,5 Mol) o-Nitroanilin, gelöst in 270 ml Tetrahydrofuran mit 67 g (1 Mol) Methacrylnitril und 16 ml einer 40 %-igen Methanollösung von "Triton B". Nach Abdampfung des Flüchtigen im Vakuum, Waschen des Restes mit Wasser und abschließender Extraktion mit Äthylacetat erhält man nach Abdampfung ein Lösungsmittel mit einer Ausbeute von 51,3 g = 50 % (theoretische Ausbeute = 102,6 g) und eine gelbe Substanz von F.= 44 bis 47 C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol und dann aus Äthanol hat die gelbe Substanz F. = 75 bis 76°C. IR-Spektrum und M.N.R. stimmen überein.

Beispiel 19

(2'-Nitroanilino)-2-methy!propionsäure (Formel XXII)

^C1O^H12^N2°4 Mol-Gew. = 224,22

45 Minuten erhitzt man unter Rückfluß 41,2 g (0,2 Mol) 2-Nitro-(2'-methy1-2'-cyanoäthyl)-anilin, 36 ml Wasser,

- 26 -

409?: 3 B/103;.

36 ml Schwefelsäure und 36 ml Essigsäure. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen. Kach Absaugen, Waschen und anschließender Auflösung in einer Natriumcarbonatlauge wird die alkalische Lösung in Äthylacetat gewaschen und dann mit Salzsäure angesäuert. Man wäscht den gebildeten Niederschlag und erhält mit einer Ausbeute von 31,6 g = 70,5 % (theoretische Ausbeute = 44,8 g) eine gelbe Substanz von F. = 132 bis 133°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schir.elzpunkt unverändert.

Gewichtsanalyse

	C	_%	H	_%	N	_%
berechnet	53	,56	5,	40	12	,50
gefunden	53	,39	5,	36	12	,47

Beispiel 20

(2'-Aminoanilino)-2-methyl-propionsäure (Formel XXIII)

C₁₀H₁₄^₂O₂ Mol-Gew. = 194,23

In einem Autoklaven von 500 ml Passungsvermögen hydriert man 30 g (-^- ) (2'-Nitroanilino)-2-methy!propionsäure,

7,45
gelöst in 320 ml Methanol in Gegenwart von 3 g 10 %-igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck in der Kälte von 105 kg/cm . Die Temperatur beträgt 25 bis 35°C (Exotherm) . Die Dauer beträgt 5 Minuten. Druckabfall:

berechnet 53 kg
gefunden 43 kg.

403838/1034 -27-

Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats zur Trockene isoliert man 22 g rosa Substanz von F. = 130 bis 132°C. Ausbeute 84,6 % (theoretische Ausbeute = 26 g). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser zu gleichen Teilen ist F.= 134 bis 135 C.

Gewichtsanalyse

	C %	H %	N %
berechnet	61,83	7,26	14,43
gefunden	61,78	7,26	14,39
Beispiel 21

3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/]. H/-1,5-benzodiazepin-2-on Formel XXIV)

C₁₀H₁₂H₂O Mol-Gew. = 176,21

Man erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß 38,9 g (0,2 Mol = 38,84 g) (2'-Aminoanilino)-2-methy!propionsäure des Beispiels 20 mit 560 ml Benzol, 40 ml 85 %-iger Orthophosphorsäure und 62 g Phosphoranhydrid. Die gewöhnliche Behandlung liefert 29,8 g beigefarbene Substanz von F.= 196 bis 197 C mit einer Ausbeute von 84,6 % (theoretische Ausbeute 35,2 g). Nach umkristallisation aus Äthanol ist F.= 201 bis 2O2°C, weiße Substanz.

Gewichtsanalyse

	C	%
berechnet	68	,16
gefunden	68	,28

H % N %

6,86 15,90

6,73 15,89

409838/1034 -28-

Beispiel 22

3-Methy 1-2-3^4 ,5-tetrahydro-/! h7-1 ,5-benzodiazepin-2-thion (Formel XXV)

C₁₀H₁₂S₂S Mol.-Gew. = 192,28

Man löst bei 9O°C 23 g (^) 3-Methyl-2,3,4_r5-tetrahydro- /1 H/-l,5-benzodiazepin-2-on in 150 ml Pyridin und versetzt mit 1O,6 g (f^g) Phosphorpentasulf id. Die Mischung erhitzt man 40 Minuten lang unter Rückfluß. Die übliche Behandlung liefert 18,2 g gelbe Substanz von F.= 193 bis 195°C mit einer Ausbeute von 72,7 % (theoretische Ausbeute 24,9 g). Nach ümkristalllsation aus Äthanol ist F.= 194 bis 195°C.

Gewichtsanalyse

	C %	H %	N %	S %
berechnet	62,49	6,29	14,57	16,68
gefunden	62,50	6,19	14,59	16,65

M.Ni,R. (Lösungsmittel: DMSO dg)

6.6 - 7,4 ppm (massiv) = 4 H a°

4.7 - 6,3 ppm (breites Signal) = 1 H e°

(unterdrückt durch D₃O)

3,2 - 3,8 ppm (Multiplet) = 2 H b°

2.8 - 3,1 ppm (Multiplet) " 1 H c°
1,1 - 1,3 ppm (d) =3 Hf°

11,7- . ppm (s) =1 Hd°

(unterdrückt durch D₂ ⁰^

- 29 -

409838/103 Λ

Beispiel 23

5,6-Dihydro-/? H7-4-methyl-l-phenyl-(s)-triazolo-/!,3-a/-1,5-benzodiazepin (Formel XXVI)

C₁₇H₁₆N₄ Mol.-Gew. = 276,33

Man erhitzt unter Rückfluß bei gleichzeitiger Abdestillierung von Lösungsmittel und gebildetem Reaktionswasser 6,4 g (0,033 Mol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T H7-l,5-benzodiazepin-2-thion, 5,5 g (~^~ο) Benzoylhydrazid und 100 ml Trimethylbenzol. Der Rückstand wird mit Äther, mit einer Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Mit einer Ausbeute von 6,8 g = 73,9 % (theoretische Ausbeute 9,2 g) erhält man eine beigefarbene Substanz von F.= 229 bis 231°C (Erweichung bei 226°C). Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol und Wasser mit Entfärbungskohle ist F.= 239 bis 24O°C, weiße Substanz.

Gewichtsanalyse

	C %	H %
berechnet	73,89	5,83
gefunden	73,75	5,72

N %

20,28 20,40

^DL5O (Maus p.o.) * 2400mg/kg

Analgesietest mit Essigsäure: DA^₀ = 6 mg/kg Antiinflammationstest Carragenint DA₃₀ =62 mg/kg antiinflairanatoriseher Test mit aktiver Mindestdosis UV: 9 mg/kg.

- 30 -

409838/1034

2^09308

Beispiel 24

5,6-Dihydro-/ 4 H/-4-methyl-l-(o-methoxyphenyl)-(s) · triazolo^4^-^/-!,S-benzodiazepin (Formel XXVII)

C₁₈H₁₈N₄O Mol.-Gew.= 306,35

Nach den Bedingungen des Beispiels 23 erhält man aus 6,4 g (0,033 Mol) 3-Methy1-2,3,4,5-tetrahydro-/! H7~l,5-benzodiazepin-2-thion ein Produkt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol 4,4 g praktisch weiße Kristalle von F.= 223 bis 225°C liefert. Ausbeute 4,4 g = 43,4 % (theoretische Ausbeute 10,15 gj. Nach neuer Umkristallisation aus Äthanol erhält man eine weiße Substanz von F.= 228 bis 23O°C.

Gewichtsanalyse

C % H % N %

berechnet 70,57 5,92 18,29

gefunden 70,53 5,76 18,38

M.N.R. (Lösungsmittel: CDCl- = deuteriertes Chloroform)

6.8 - 7,8 ppm (m) = 8 H a

3.9 - 3,95 ppm(breit) = 1 H 3, unterdrückt durch D₃O

3.3 - 3,9 ppm (m) = 3 H g + f 3,2 ppm (s) = 3 H b

1.4 - 1,7 ppm (d) = 3 H c

Pharmakologie

^DL50 (Maus p.o.) ⁼ > 3^200 mg/kg Analgesietest (Essigsäure) DA₅₀ = 14 mg/kg (Aktivdosis 50) Äntiinf laminations te st CarraqeninrKoeff izient =

UV - Koeffizient =

409833/1034

Es ist festzustellen, daß diese Substanz aktiver sein kann als vorstehend beschriebenes, in 9-Stellung chloriertes Analogon.

Beispiel 25

5,6-Dihydro-/? H7-l-phenyl- (s) -triazol-/?, 3-JaT-1,5-benzodiazepin (Formel XXVIII)

^C16^H14^N4 Mol.-Gew. = 262,30

Nach Beispiel 24 geht man aus von 5,9 g (0,033 Mol) 2,3,4-Tetrahydro-/1 H/-l,5-benzodiazepin-2-thion. Der erhaltene unter Wasser dispergierte und dann mit Hexan gespülte Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Äthylacetat 4 g weiße Substanz von F.= 175 bis 177°C. Ausbeute 4 g = 46 % (theoretische Ausbeute = 8,74 g). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat ist F.= 183 bis 185°C, weiße Substanz.

Gewichtsanalyse

N % 21,36 21,39

Infrarotspektrum: NH dedubliert 3260 bis 3290 cm~ Pharmakologie

^DL5O (Maus p.o.) - 1200mg/kg
Analgesietest (Essigsäure): DA₅₀ = 4 mg/kg

	C %	H %
berechnet	73,26	5,38
gefunden	73,36	5,20

Antiinf laminat ions te st; Carragenin DA__n = 62,5 mg/kg

TTV-

aktive Mindestdosis: 37,5 mg/kg

- 32 -

1* 0 9 I '?> 3 / 1 0 3 L

Diese Substanz ist aktiver als sein vorstehend beschriebenes, in 4-Stellung methyliertes Analogon. Es ist jedoch zweimal giftiger.

Beispiel 26

5,6-Dihydro-/4 H/-9-methoxy-4-methyl-l-phenyl-(s)-triazolo-/4,3-a/-l,5-benzodiazepin (Formel XXIX)

C₁₈H₁₈N₄O Mol.-Gew.= 306,35

Gemäß Beispiel 25 behandelt man 7,4 g (0,033 Mol) 8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T H7-benzodiazepin-2-thion und 5,5 g (^§—₈) Benzoylhydrazid in 100 ml Trimethylbenzol. Die übliche Behandlung liefert 8,3 g beigefarbene Substanz von F.= 213 bis 216 C, die man aus 80 cm Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,9 g = 48 % (theoretische Ausbeute= 10,2 g). F.= 224 bis 226 C. Nach ümkristallisation aus Isopropanol erhält man ein praktisch weißes Produkt von F.= 23O bis 231°C.

Gewichtsanalyse

	C %	H %	N	%
berechnet	70,57 nt	5,92	18	,29
gefunden	70,66	5,72	18	,26

Pharmakologie

DL_C„ _/w > = 1000 mg/kg
50 (Maus ρ.ο.) ^{y/ y}

Analgesietest (Essigsäure) DA₅₀ = 8,3 mg/kg Antiinflammationstest: Carragenin: D^A _3O ⁼ 79 mg/kg

aktive Mindestdosis an UV:= 62,5 mg/kg

Diese Substanz ist mit ihrem in Beispiel 24 beschriebenen Analogon zu vergleichen. Ihr biologischer Effekt ist stärker,

£09 8 3 8/1034 -33-

aber sie ist auch giftiger.

Beispiel 27

8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/I e/-1,5-benzodiazepin-2-thion (Formel XXX)

^C11^H14^N2^OS Mol.-Gew.= 222,30

Man erhitzt 40 Minuten lang 10,3 g (0,05 Mol) 8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T h7~1, 5-benzodiazepin-2-on, gelöst in 50 ml Pyridin, mit 4,1 g (-r— _D) ^pyi^sin·

XUU,o 4 XU

Die erhaltene auf Eis gegossene Mischung liefert 8,9 g gelbe Substanz von F.= 133 bis 136 C.(unter Erweichung bei 125 C). Nach drei Umkristallisationen aus Isopropanol und Äthanol in Gegenwart von Entfärbungskohle ist F.=144 bis 145°C.

M.N.R. (DMSO_d6 Dimethylsulfoxyd) 6,6-7 ppm (qd) = 3 H a 5,3 - 5,7 ppm (breit)=1 H b , unterdrückt durch D₃O 3,7 ppm (s) = 3 H c 3,3 - 3,6 ppm (q) = 1 H d 3 - 3,3 ppm (d) = 2 H e 1 - 1,2 ppm (d) = 3 H f 11,7 ppm (breit)=1 H g , unterdrückt durch D„0

- 34 -

A09838/103A

Beispiel 28

3-Methyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-/T H7-l,5-benzodiazopin-2-on (Formel XXXI).

^C11^H14^N2°2 Mol.-Gew. = 206,24

Man erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß (2'-Amino-4'-methoxyanilino)-2-methylpropionsäure (roh), erhalten nach Beispiel 29, 296 ml Benzol, 21 ml H₃PO₄ und 33 g P₃O₅. Die übliche Behandlung liefert 20,6 g beigefarbene Substanz von F.= 141 bis 143 C. Ausbeute = 50 % (theoretische Ausbeute = 41,24 g, berechnet aus der Säure). Nach Umkristallisation aus Äthanol in Gegenwart von Entfärbungskohle ist die Substanz klar beigefarben, F.= 142 bis 143°C.

Gewichtsanalyse

	C	%	H	%	N	%
berechnet	64	,06	6	,84	13	,59
gefunden	64	,22	6	,73	13	,51
Beispiel 29

(2'-Amino-4'-methoxyanilino)-2-methyl-propionsäure
(Formel XXXII).

C₁₁H. ,N₀O- Mol.-Gew.?= 224,26

In einem Autoklaven von 500 ml Fassungsvermögen hydriert man 32,6 g {ψ^κ) (2'-Nitro-4'-methoxyanilino)-2-methylpropionsäure, gelöst in 330 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 20 g Raneynickel. Der Wasserstoffdruck beträgt in

- 35

409833/103 U

der Kälte 150 kg/cm².

Temperatur = 70 bis 9O°C; Dauer 3 Stunden; Druckabfall: berechnet = 68 kg
gefunden = 30 kg.

Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine amorphe braune Substanz, die man so wie sie ist verwendet, siehe Beispiel 28.

Beispiel 30

(2'-Nitro-4'-methoxyanilino)-2-methy!propionsäure (Formel XXXIII)

^C11^H14^N2°5 Mol.-Gew.= 254,24

Man erhitzt 25 Minuten unter Rückfluß 4Og (0,2 Mol) 2-Nitro-4-methoxy-(2'-methyl-2'-cyanoäthyl)-anilin, 36 ml Wasser, 36 ml Essigsäure und 36 ml Schwefelsäure. Das Reaktionsgeraisch wird in Eiswasser gegossen. Man macht mit einer Na₂CO₃~Lauge alkalisch.Durch Filtration entfernt man 4,5 g Substanz. Die Lösung wird zunächst mit Äthylacetat gewaschen und dann angesäuert. Die übrigen Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute 23,8 g = 47,7 % (theoretische Ausbeute 50,8 g) tiefrote Substanz mit F.= 119 bis 121°C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat mit Entfärbungskohle hat die tiefrote Substanz F.= 124 bis 126°C.

- 36 -

40 98 38·/ 1 03 A

2409308	- 36 -	N %
Gewichtsanalyse		11,02
C %	H %	10,86
berechnet 51,96	5,55
gefunden 51,85	5,43
Beispiel 31.

2-Nitro-4-methoxy-(2'-methy1-2'-cyanoäthy1}-anilin. (Formel XXXIV)

C₁₁H₁₃H₃O₃ Mol.-Gew.= 235,23

Unter schwachem Erwärmen löst man 84 g (0,5 Mol) 2-Nitrop-anisidin (gleichfalls bezeichnet 3-p-Nitroanisidin) in 37O ml Tetrahydrofuran und versetzt mit 67 g (1 Mol) Methacrylnitril und 16 cm einer 40 %-igen Methanollösung von Trimethylbenzylhydroxyammonium, bekannt unter der Handelsbezeichnung "Triton B". Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab, worauf das Produkt kristallisiert. Die Mischung läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen. Ausbeute 62,9 g = 53,4 % (theoretische Ausbeute = 117,6 g) rote Substanz mit F.= 114 bis 115°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol mit Entfärbungskohle ist F.= 116 bis 117°C, Farbe orange.
M.N.R. (CDCl₃)

1.3 - 1,5 ppm (d) = 3 H (a)

2.8 - 3,4 ppm (m) = 1 H (c) 3,7 - 3,9 ppm (s) = 3 H (b)

3.4 - 3,7 ppm (m) = 2 H (d) 6,7 - 7,7 ppm = 3 H (f)

7.9 - 8,4 ppm (m) = 1 H (e) unterdrückt durch D₂O

409 8 38/103 A -37-

Beispiel 32

8-Chlor-5 ,6-dihydro-/4~ H/-1- (p-methoxyphenyl) -4-methyl-(s)-triazolö/4,3-a7-l/5-benzodiazepin (Formel XXXV)

C₁₈H₁₇Cl N₄O Mol.-Gew.= 340,80

Man erhitzt unter Rückfluß und gleichzeitiger Abdestillierung des gebildeten Reaktionswassers 11,3 g (0,05 Mol) 7_Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T η7~1/5-benzodiazepiri-2-thion mit IO g (v§->) 4-Methoxybenzoylhydrazid. Die Behandlungsdauer beträgt 90 Minuten, während der sich eine starke Schwefelwasserstoffentwicklung einstellt. Den Rückstand löst man unter einer Ätherdecke und saugt ab, wäscht mit verdünnter Lauge und dann mehrmals mit warmem Wasser und spült mit Hexan. Man erhält 10 g Substanz mit F.= 199 bis 201⁰C (Erweichung bei 160°C). d.h. eine Ausbeute von 58,8 % (theoretische Ausbeute 17 g). Nach Umkristallisation aus Isopropanol ist der Schmelzpunkt 230 bis 2O4°C.

Gewichts an alyse

C %	H %	Cl %	.)	N %
berechnet 63,43	5,03	10,41	16,44
gefunden 63,26	5,09	10,43	16,38
Pharmakologie
^DL50 (Maus) ^{= 232}° ^a	ag/kg (p.o

analgetische Aktivität (Essigsäuretest) DA =5,8 mg/kg Antiinflammationsaktivität (Carragenin) DA₃ = 90 mg/kg

UV: aktive Mindestdosis=7 5 mg/kg.

- 38 U 0 9 S 33 J 1 0 3/.

Beispiel 33

5,6-Dihydro-/4 H/-(p-methoxyphenyl)-4-methyl-(s)-triazolo/4",3-a7-l,5-benzodiazepin (Formel XXXVI)

C_1nH₁ONyI⁰ Mol.-Gew.= 306,35

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 36 geht man von 6,4 g (0,033 Mol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T h7-1,5-benzodiazepin-2-thion und 6,7 g 4-Methoxybenzoylhydrazid aus. Der mit siedendem Wasser behandelte Rückstand liefert 6 g beigefarbene Substanz von F.= 209 bis 211°C (Erweichung bei 190 C). Nach ümkristallisation aus Isopropanol erhält man 3,8 g beigefarbene Substanz von F.= 231 bis 233 C, Ausbeute an reinem Produkt 37 % (theoretische Ausbeute 10,2 g). Nach nochmaliger Ümkristallisation aus Isopropanol ist F.= 232 bis 234°C.

Gewichtsanalalyse

C %	57	H	%	N %	29
berechnet 70,	66	5,	92	18,	31
gefunden 70,		5,	84	18,
Pharmakologie

^DL50 (Maus p.o.) = 650mg/kg

Analgesie DA₅ - 2,8 mg/kg

antiinflammatorLsche Wirkung: Carragenin = DA _Q ~ 90 mg/kg

UV, aktive Mindestdosis=75 mg/kg,

- 39 -

409838/103 4

Beispiel 34

8-Chlor-l-(ρ-chlorphenyl)-5,6-dihydro-/4 H7-4-methyl-(s)-triazolo-/4,3-a7-l/5-ben2odiazepin (Formel XXXVII)

C₁₇H₁₄Cl₂PI₄ Mol.-Gew.= 345,22

Entsprechend Beispiel 32 erhält man aus 7,6 g (0,033 Mol) 7-Chlor-3-methyl-2,3_/4 ,5-rtetryhydro-/T H7-l,5-benzodiazepin-2-thion und 6,8 g (0,04 Mol) p-Chlorbenzoehydrazid, 8 g Substanz von F.= 236 bis 238 C mit einer Ausbeute von 69,5 % (theoretische Ausbeute 11,Tg). Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol in Gegenwart von Entfärbungskohle erhält man eine weiße Substanz von F.= 240 bis 242°C.

Gewichtsanalyse

	H	tiP	Cl %	N	_%
berechnet 59,14	4	,09	20,54	16	/23
gefunden 59,10	4	,12	20,58	16	,24
Pharmakologie
DL₅₀ = 3200 mg/kg

Analgesie DA₅ = 49 mg/kg
antiinf laminator isch: inaktiv.

Beispiel 35

8-Chlor-5,6-dihydro-/I H7-4-methyl-l-(p-tolyl)-(s)-triazolo-/4",3-a7-l/5-benzodiazepin (Formel XXXVIII)

C₁₈H₁₇Cl N₄ Mol.-Gew.= 324,79

Entsprechend Beispiel 32 erhält man aus 7,6 g (0,03 Mol)

-40 U 0 9 B 3 8 / 1 0 3 /,

7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-/T h7-1,5-benzodiazepin-2-thion und 6 g (0,04 MoI) p-Tolylhydrazin 8,3 g Substanz von F.= 239 bis 241°C in einer Ausbeute von 76,5 % (theoretische Ausbeute = 10,8 g). Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol in Gegenwart von Entfärbungskohle ist F.= 244 bis 246°C.

Gewichtsanalyse

	H %	Cl	_%	N	_%
berechnet 66,56	5,28	10,	92	17	,25
gefunden 66,80	5,06	10,	86	17	,26
Pharmakologie
^DL50 (Maus ρ.ο.)	= > 3200 mg/kg
Analgesie DA_g =	66 mg/kg

antiinflammatorisch: inaktiv.

- 41 -

U 0 9 8 3 8 / 1 0 3 L

Claims

Patentansprüche

) 5,6-Dihydro-/4 H/-(s)-triazole-/^,3-a/-l,5-benzodiazepin, gekennzeichnet durch die Formel

worin X Wasserstoff, ein Halogen in 8- oder 9-Stellung
oder einen niederen Alkoxyrest R, den Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen in p-Stellung einem niederen
Alkylrest in p-Stellung oder einen: niederen Alkoxyrest in p- oder o-Steilung substituiert ist, Naphthyl, 2-furyl
oder 2-Thienyl; R- Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
2.) Verfahren zur Herstellung von Triazolebenzodiazepxnen

nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Reaktionsfolge :

a) Herstellung eines substituierten 2-Nitro-N-(cyanoäthyl) anillns der Formel

- Ά2 -

403838/ 103 4

worin X Wasserstoff oder ein Halogen und R, einen niederen Alkylrest bedeutet, durch umsetzung eines 2-Nitroanilins der Formel

mit einem substituierten Acrylnitril der Formel

h.

CH₂ = C - CN

worin X und R„ die vorstehenden Bedeutungen haben, in einem cyclischen Äther und in Gegenwart einer Base

b) Herstellung einer substituierten (2'-Hitroanilino)-propionsäure der Formel

- 43 -

98 38/

CH-C-OH

worin X und R„ dieselbe! Bedeutungen wie vorstehend haben, durch Säurehydrolyse des substituierten 2-Ni troll-(2-cyanoäthyl)-ani lins gemäß a) ,

c) Herstellung einer substituierten (2'-Aminoanilino)-propionsäure der Formel

KH -CH-CH-C-QH

² l tt

worin X und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, durch Hydrierung der nach b) erhaltenen substituierten (2·-Nitroanilino)-propionsäure,

d) Herstellung eines substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-/X H7~l/5-benzodiazepin-2-ons der Formel

409838/1-0

- 44 -

worin X und R₂ die oben genannten Bedeutungen haben, durch Dehydratisierung der nach c) erhaltenen substituierten (2'-Aminoanilin)-propionsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure,

e) Herstellung eines substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-/T H7-l,5-benzodiazepin-2-thions der Formel

worin X und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung des gemäß d) erhaltenen 2,3,4,5-Tetrahydro-/l H/-l,5-benzodiazepin-2-ons mit Phosphorpentasulfin in Gegenwart von Pyridin,

f) Herstellung der Triazolebenzodiazepxne nach Anspruch 1 durch Umsetzung des nach e) erhaltenen substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-/T H/-1/5-benzodiazepin-2-thions mit einem substituierten Arylhydrazid der Formel

. R₁ - C - NH -

Il

worin R, aus Phenyl, mit mindestens einem Halogen oder einem niederen Alkoxyrest, substituierten Phenyl, Naphthyl, 2-Thienyl öder 2-Furyl besteht.

- 45 -

40983 S/1034
3.) 2,3,4,5-Tetrahydro-/! H/-l/5-benzodiazepin-2-on, insbesondere als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

worin X aus Wasserstoff oder mindestens einem Halogen in p-Stellung, einem niederen Alkoxyrest in p-Stellung oder o-Stellung und R₂ einen niederen Alkylrest in p-Stellung bedeuten.
4.) 2,3,4,5-Tetrahydro-/X H/-l,5-benzodiazepin-2-on, insbesondere als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

worin X aus Wasserstoff oder mindestens einem Halogen in p-Stellung, einem niederen Alkoxyrest in p- oder o-Stellung und R„ aus einem niederen Alkylrest in p-Stellung bestehen.
5.) Arzneimittel mit analgetischer und/oder antiinflammatorischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein 5_r6,--©ihydro-^f g?*(s) -trIazölo-^4* 3*^-1*5~benzodlazapin der Foriael

- 4-6 -

Λ Ό 9 8 3 8 / 1 0 3 L,

enthält, worin X aus Wasserstoff, einem Halogen in 8- oder 9-Stellung oder einem niederen Alkoxyrest; R- aus einem Phenylrest, einem durch Halogen in p-Stellung, durch einen Alkyrest in p-Stellung oder niederem Alkoxyrest in p- oder o-Stellung substituierten Phenylrest oder Naphthyl-, 2-Furyl oder 2-Thienyl; R₂ aus Wasserstoff oder einem niederen Alkoylrest bestehen.

$-09838/1034

Leerseite

NH-CH2- CH-CN NO₂

NH-CH₂-CH-CO₂H NOo

CL

JQM

NH-CH₂- CH-CO₂H CL

NH, CH=

409838/103^

YSBKa

XEa

^CH3

NH- CH₂- CH - CN

w₂ 3(XI

MH-CH₂- CH -CO₂H HH. ^

XXY

XlX

NH-CH₂-CH- CO₂H

XM

NO₂

409838/1034

-SO

CH:

XXK

xxx:

CH₅O

NH

IiH

^Νο XXXE CH;

NH-CH₂-CH-CO₂H

xxxn

NH

-CH₂-CH-CO₂H

no, XXXM of c <z NH-CH₂ -CH-CN

NO₂CH₅

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OCH₅ b

CL

ν—7 xxxa

CL-

^Ν XXXSIT

CH;

CH₅

CL

χχχνπτ

Ri

¹^ \

R₂

NH

NH

R₂

NH - CH₂ - CH - CN

Cl

NH - CH₂ - CH - C - OH

CL

CH₂

NH - CH₂ - CH - CO₂H

NH,

^CH5 S

H f

409838/ 1034

T⁷ .'■