DE2147781A1 - Triazenderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Triazenderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2147781A1
DE2147781A1 DE2147781A DE2147781A DE2147781A1 DE 2147781 A1 DE2147781 A1 DE 2147781A1 DE 2147781 A DE2147781 A DE 2147781A DE 2147781 A DE2147781 A DE 2147781A DE 2147781 A1 DE2147781 A1 DE 2147781A1
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVE RK U S E N-Bayerwerk
7 7 SFP 1971
Zentralbereich L L J". lan
Patente, Marken und Lizenzen
Er/S/KK
Typ Ia (Pha)
Triazenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Phenyl-3,3-dialkyl-.triazene, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Cancerostatika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Biphenylen-bistriazene, wie z.B. das 3,3!-Dimethoxy-4,4'-bis-(dimethyltriazen)-biphenyl, gegen das Mäuse-Sarkom 180 wirksam sind /vgl. Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90, 484 (1955}7> ebenso wie das 4,4'-bis-(Dimethyltriazen)-biphenyl /vgl. J. Org. Chem. 22 (1957), 200 bis 2037 und die 1-Aryl-3,3-dialky!triazene, wie z.B. das 4-(Diäthyltriazen)-"benzophenon, 4-(Dimethyltriazen)-azo benzol und das 4,4'-/Bis-(Dimethyltriazen27-diphenylsulfid (vgl. Belgische Patentschrift 736 959). Die neuen Triazenderivate zeigen jedoch eine höhere Wirksamkeit, als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die neuen 1-Phenyl-3,3-diaIkyltriazene der Formel
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R1 R3 \ R5
RO-^ R6
\ Ψ Vj=/
R2 R4
in welcher
(D
R für Wasserstoff oder für das Kation einer physiologisch verträglichen Base steht,
2 *
R und R gleich oder verschieden sein können und
für Wasserstoff, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder für die Salze der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäuregruppe mit physiologisch verträglichen Basen oder für Halogen stehen,
R-^ und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Cyan, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die SuIfonamidgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, für Halogen, Carboxyl oder die -SO2-N ^R„-Gruppe, in welcher R1 und R" gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, stehen und
X für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-,
eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-, eine Oxid-, eine SuIfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder
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2H7781
Halogen substituierte Äthylen- oder Methylengruppe oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierte Äthenylengruppe steht und
5 6
R und R gleich oder verschieden sein können und für
eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
eine starke spezifische, schädigende Wirkung auf Tumorzellen aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Phenyl-3,3~dialkyl-triazene der Formel I erhält, wenn man Aminophenylderivate der Formel
R-
,H KH
(II)
in welcher
R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,
oder die Salze dieser Aminophenylderivate mit starken Säuren in Gegenwart einer starken Säure diazotiert und die entstehenden Diazoniumsalze der Formel
RO-
(III)
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- 3 -309813/1 190
2H778.1
in weicher
12 3 4
R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für das Anion einer starken Säure steht, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung,
mit Dialkylaminen der Formel
jp
H-N^ (IV) ·
in welcher
5 6
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxy-· und/oder die Säuregruppen freisetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen Salze herstellt und gegebenenfalls, wenn in den erhaltenen Verbindungen X für die Carbony!gruppe steht, in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung die Carbonylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid in die -CHOH-Gruppe überführt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxyl- und/oder die Säuregruppe freisetzt'und gegebenenfalls ein Salz herstellt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Phenyl-3,3-dialkyl-triazene eine erheblich höhere schädigende Wirkung auf Tumorzellen als die aus dem Stand der Technik vorbekannten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 2,2'-Dimethyl-5-carboxy-4-hydroxy-4'-aminobenzophenon, Natriumnitrit und Dimethylamin als Ausgangs-
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s 2U7781
stoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
HO-
HO-
HO-
-CO-/ Vn=N-
CO2Na
Die zu verwendenden Ausgangsstoffe sind durch Formel II allgemein definiert.
Alkylgruppen R1, R2, R3, R^, R! und R" enthalten 1 bis 4 Kohlenstoff atome , vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome; beispielsweise seien genannt:
Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl und n-, i^- und t-Butyl.
12 3 4 Besonders bevorzugt steht als Alkylgruppe R , R , R , R , R1 und R" die Methylgruppe.
Alkylgruppen R und R enthalten 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Alkoxygruppen R^ und R enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome; beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy. Besonders bevorzugt stehen als Alkoxygruppen R und R Methoxygruppen.
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-4· 2Η7781
Ί P 'j ά
Halogenatome R', R~, H" und H' stehen vorzugsweise lür Chlor} Brom und Jod, insbesondere für Chlor und Brom.
Die Methylen- bzw. Äthylengruppe X kann substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl und n-Propyl, durch Hydroxyl oder durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
Die Äthenylengruppe (-GH=CH-) kann substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl und durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
Starke Säuren sind anorganische Mineralsäuren. Beispielhaft seien die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, die Phosphorsäure und die Schwefelsäure angeführt. Als besonders bevorzugt sei die Chlorwasserstoffsäure genannt. Y steht für das Anion einer starken Säure, vorzugsweise einer der oben genannten Säuren.
Als Kationen physiologisch verträglicher Basen seien Alkali- und Erdalkalikationen, insbesondere Natrium-, Kalium- und Calziumkationen, das Ammoniumion sowie Ammoniumionen organischer Amine aufgeführt. Als Beispiele geeigneter Amine seien Äthanolamin, Diäthanolamin, Methylglucamin, 2-Amino-2-metbylpropanol-(1), 2-Amino-2-methylpropandiol-(1,3), 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,2), Triethanolamin genannt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aminopheny !derivate (II) sind zum Teil noch nicht bekannt, können jedoch nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Herstellung kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
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1) Für den Fall, daß X für eine Azogruppe steht, werden Amino-
1 ?
phenolderivate der Formel V, worin R und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart starker Säuren, wie Salz-oder Schwefelsäure, z.B. mit Natriumnitrit oder Nitrosylschwefelsäure bei Temperaturen zwischen -5 und +200C in üblicher Weise im wäßrigen Medium diazotiert (z.B. nach: Organikum, 3. Auflage, 1964, S. 492). Die Diazoniumsalze werden anschließend z.B. mit Acetanhydrid acyliert (z.B. nach Houben-Weyl, Band VII, S. 547). Dann wird in üblicher Weise mit aromatischen Aminen zu den acylierten Aminoazoverbindungeri gekuppelt (siehe Organikum, S. 502), deren Hydrolyse unter Abspaltung der Acylgruppe die gewünschten Aminoazoverbindungen der Formel VI liefert:
RO-/ 7 -NH,
(NaNO9/HY)
RO-
Acylierung
(Acyl-0
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(VI)
R, R1," R2, R3, R^ und Y haben die oben angegebene Bedeutung. Acyl steht für einen Acylrest, z. B. den Acetylrest.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Azoverbindungen der Formel (II) bzw. (Vl) seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-cyano-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-2'-methyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfo-2-methy1-4·-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulf0-2'-äthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2-sulfo-2'-methyl-4♦-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2-sulfo-2·-äthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2-sulf0-3'-methyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4T-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-äthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2-sulfo-5-methyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2-sulfo-3'-methyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-azobenzol 4~Hydroxy-5-sulfO-3,3'-dimethyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-6-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-6-sulfo-2,2'-diäthyl-4f-amino-azobenzol 4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol
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j 2H7781
4 Hydroxy-6'-sulfo-2, 2f-diäthyl-4!-amino-azobenzol 4-Hydroxy-6'-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2'-sulfo-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2f-sulfonamid-4f-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo~2'-sulfonamid-4'-amino-azobenzol 4~Hydroxy-3-smlfo-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-2!-diäthylsulfonamid-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-2♦-cyan-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-methoxy-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy- 3-sulfo-3'-äthoxy-4·-amino-azobenzol 4-Hydroxy- 3-sulfo-2'-methyl-5'-methoxy-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-5'-methoxy-4'-aminoazobenzol
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6' -sulf onamido-4-'aminoazobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4'-amino-azobenzol
und die entsprechenden 5-» -6- oder 6'-Carboxy-Verbindugen.
2) Für den Fall, daß X eine Vinylengruppe ist, werden z.B. Phos· phonium-Verbindungen der Formel VIII mit Benzaldehydderivaten der Formel VII in Gegenwart von Alkoholat, beispielsweise Methylat oder Äthylat bei O bis 200C in einem für diese Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. einem aliphatischen Alkohol, zu den Stilbenderivaten der Formel IX umgesetzt und in diesen Verbindungen die Mitrogruppe z.B. mit Zn/HCl in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, zu den Verbindungen der Formel X reduziert.
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(VII)
10
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'J
J' V
NO,
(VIII)
Cl
(Alkoholat)
(IX)
CH-CH-
(X)
Eine allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung von Aldehyden mit Phosphonium-Verbindungen (Wittig-Reaktion) findet man im Houben-Weyl Bd. XII/1. (1963), Seite 120, eine Vorschrift für die Reduktion mit Zn/NH^C'l findet man im Houben-Weyl Bd. XI/1. (1957), Seite 463.
R, R , R , R und R haben die oben angegebene Bedeutung. Die Ausgangsverbindungen mit alkyl- und halogensubstituierter Vinylengruppe können in analoger Weise hergestellt werden.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Stilbenverbindungen der Formel (II) bzw. (X) seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulf0-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulf0-3'-cyano-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulf0-2'-methyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-stilben
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2H7781
4-Hydroxy-3-sulfo-2 x -äthyl-4'-amino-stilben 4»Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2-sulf0-2!-methyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2-sulfO-2'-äthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl-4'-amino-stilben 4~Hydroxy-3-sulfo-3'-methyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulfo-3-athyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulf0-3'-äthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2-sulf0-5-methyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2-sulf0-3'-methyl-4!-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl·^'-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-diäthyl-4!-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf0-3,3'-dimethyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf0-3,3!-diäthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6-sulf0-2,2'-diäthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2f-diäthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-6'-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2'-sulfo-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulfO-2f-sulfonamid-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf0-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2·-dimethylsulfonamid-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-stilben 4-Hydroxy~3-sulf0-2'-diäthylsulfonamid-4f-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulf0-2'-cyan-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulf0-3'-methoxy-4'-amino-stilben 4-Hydroxy-3-sulfO-3'-äthoxy-4'-amino-stilben
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2U7781
4-Hydroxy-3-sulfo-2' -methyl-5' -methoxy-4' -amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-5' -methoxy-4' -amino-stilben 4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6 · -sulf onamido-4' -aminostilben
- 4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2 · -dimethyl-6' -cyan-4 · -amino-stilben
sowie die entsprechenden 5-, 6- oder 6 ·-Carboxy-Verbindungen.
3) Für den.Fall, daß X eine Sulfidgruppe bedeutet, werden
beispielsweis e
a) p-Mercaptophenole der Formel XI in Gegenwart von Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur mit p-Chlornitrobenzolen versetzt, einige Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und angesäuert.
1) Alkali
ff l ^v ff ■ ^v Z> Säure ΗΟ-Γ >-SH + Cl-f VnOo > H0-<
(χι)
(XII)
(XIII)
(XIII)
Hydrierung
-NH,
(XIV)
'. Die Hydrierung kann nach den üblichen Methoden, z. B. in Gegenwart eines Katalysators erfolgen.
Die entsprechenden 4-Hydroxy-diphenyloxide können in entsprechender Weise aus Hydrochinonen und p-Chlornitrobenzolen gewonnen werden (Verfahren, siehe z. B. Deutsche Offenlegungsschrift 1 902 929). Le A 13 691 - 12 -
309813/1190
2U7781 13
b) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in denen die Phenylkerne durch Sulfogruppen substituiert sind, können gegebenenfalls durch Sulfonierung der Verbindungen der Formel XIII und anschließende Hydrierung dargestellt werden.
In den obigen Formeln (XI, XII, XIII, XIV) haben R1 bis R die oben angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Sulfidverbindungen seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-cyano-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-3-sulf0-2·-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-3-sulfo-2'äthyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-diphenysulfid 4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-2-sulfo-2'-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-2-sulf0-2'-äthyl-4l-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-3-sulfO-3l-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-3-sulfO-3'-äthyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-2-sulf0-5-methyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2 l -dimethyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-5-sulf O-3»3f -dimethyl-4! -amino-diphenyl'sulf id 4-Hydroxy-5-sulfO-3,3'-diäthyl-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-6-sulfO-2,2·-dimethyl-4r-amino-diphenylsulfid
Le A 13 691 - 13 -
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2U7781
4-Hydroxy-6-sulfo-2,2' -diäthyl-4' -amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-6' sulf o~2,2f dimethyl-4' -amino-diphenylsuilid - 4-Hydroxy-6' -sulf o-2,2f -diäthyl-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-6 · -sulf o-3,3 ' -diäthyl-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-3-sulfο-2,2f -diäthyl-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-3-sulf o~2,2' -dimethyl-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy~2'-sulfo-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-diphenylsulfid 4-Hydroxy-3 -sulf 0-2' -sulf onamid-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy~3 -sulf o-2! -dimethylsulf onamid-4' -amino-diphenylsulf id.
4-Hydroxy-2' -dimethylsulf onamid-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-2' -diäthylsulf onamid-4 · -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-p -sulf 0-2' -diäthylsulf onamid~4' -amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3 -sulf 0-2' -cyan-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-3-sulf 0-3 ' -methoxy-4f -amino-diphenylsulf id 4-Hydroxy-5-sulf O-3' -äthoxy-4' -amino-diphenylsulf id 4-Hydr oxy-3 -sulf o-2' -methyl-5' -methoxy-4' -amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-5' -methoxy-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6' -sulf onamido-4' -aminodiphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6' -cyan-4f -amino-diphenylsulfid
sowie die entsprechenden 5-, 6-.oder 6'-Carboxy-Verbindungen.
Le A 13 691 - 14 -
309813/1190
21A7781
if) Für den Pail, daß X eine SuIfoxid- oder Sulfongruppe bedeutet, werden die unter 3a) bzw. 3b) hergestellten 4-Nitrobiphenylsulfide der Formel XIII mit HpOp oxidiert und dann wie üblich,'z.B. katalytisch, zu den 4-Aminoverbindungen hydriert. Bei der Überführung in die Sulfoxide der Formel XVI arbeitet man mit 30 %igem H2O2 und läßt mehrere Tage bei Raumtemperatur rühren. Bei der Darstellung der Sulfone der allgemeinen Formel XVII nimmt man einen Überschuß 30 %iges H2O2 und erhitzt mehrere Stunden zum Sieden.
a) HO-
30 %iges H2O2
Eisessig
(XIII)
Reduktion
HO-
-NH,
(XVIII)
R1 R3
b) HO-/
30 %iges H9O
Reduktion
_NH,
R2 R4 (XIX)
(XVI)
-NO,
(XVII)
Le A 13 691
- 15 -
309813/1190
2U7781
to
12 5 4 R , R , R und R haben die oben angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Sulfoxy- bzw. Sulfon-Verbindungen seien im einzelnen genannt:
4~Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-diphenylsulf oxyd bzw. -di~ phenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulfo-3' -cyano-4' -amino-diphenylsulfoxyd bzw, -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf 0-2' -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf o-2-methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulfo-2! -äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulf o-2-methy 1-4f-amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy- 2-sulf o-2' -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd ,bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy- 2-sulf o-2 * -äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulf o-2-äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf o-3-methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy- 3-sulf o-3f -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf o-3-äthyl-4' -amino-ddphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3 -sulf o-3' -äthyl-4! -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-2 -sulf 0-5 -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd bzw. -diphenylsulfon
Le A 13 691 - 16 -
309813/1190
2H7781
4-Hydroxy-2-sulfo-3'-methyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulfo-2,2·-dimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-diathyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-3,3'-dimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-3,3'-diathyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulf0-2,2fdimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulfo-2,2f-diäthyl-4!-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6f-sulfo-2,2'-diathyl-4·-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6!-sulfo-3,3'-diathyl-4·-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-diathyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-dimethyl-4f-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-2'-sulfO-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy-2'sulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3 -sulfo-2'-sulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulfo-2f-dimethylsulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-2!-dimethylsulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
Le A 13 691 - 17 -
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2U7781 _v„
4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-dlphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-2'-cyan-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-3'-methoxy-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-3'-äthoxy-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-2'-methyl-5'-methoxy-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4- Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-!?'-methoxy-4-aminodiphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-6'-sulfonamido-4'-aminodiphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4f-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
und die entsprechenden 5-, 6- oder 6'-Carboxy-Verbindungen.
5) Für den Fall, daß X eine Carbonylgruppe bedeutet, geht man a) z. B. von Verbindungen der Formel XX und p-Nitrobenzoylchloridderivaten der Formel XXI aus, setzt sie in Gegenwart von AlCl, um und reduziert die Reaktionsprodukte XXIa z. B. mit Natriumsulfid.
HO
u/1^
+ ClCO
(XX)
AlCl,
-NO,
Äthylenchlorid 0-5°C
(XXI)
Le A 13 691
- 18 -
309813/1 190
2U7781
(XXIa) Na2S · 9H£0
-NH,
(XXII)
b) Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, in denen die Phenylkerne durch Sulfogruppen substituiert sind, können auch durch Sulfonierung der Verbindungen der Formel XXIa mit konzentrierter Schwefelsäure und anschließender Reduktion dargestellt werden.
Zum Beispiel:
HO-
-NO,
H2SO4^
R4 (XXIII)
1. Base
2. Pd/H2'
HO-
VtU" V
-NO,
HO-
(XVII)
Eine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung mit AlCl^ (Reaktion 5a, 1. Stufe) ist in Organikum S. 290, eine für die Reduktion mit Na2S (Reaktion 5a, 2. Stufe) in Houben-Weyl Bd. Xl/1 (1957), S. 409 zu finden. Die Sulfonierung beim Reaktionsschritt 5b) kann nach Houben-V/eyl, Bd. IX (1955) S. 450, die Reduktion mit Pd als Katalysator nach Houben-Weyl, Bd. Xl/1 (1957), S. 363 erfolgen.
Le A 13 691
- 19 -
309813/1190
ZO
R1, R2', R^ und R haben in den aufgeführten Formeln die oben angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Benzophenone seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4t-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3~sulfo-3'-cyano-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf0-2'-methyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf0-2'-äthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-2-sulf0-2'-methyl-4'-aminorbenzophenon 4-Hydroxy-2-sulf0-2'-äthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulf o-3-methyl-4' -amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf O-3' -methyl-4' -amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4!-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf0-3'-äthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-2-sulfo-5-methyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-2-sulf0-3!-methyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-4' -amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-diäthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulf 0-3,3' -dimethyl-4 · -amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulfO-3,3'-diäthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-6-sulf O-2,2' -diäthyl-4' -amino-benzophenon 4-Hydroxy-6 · -sulf o-2,2f -dimethyl-4' -amino-benzopnenon 4-Hydroxy-6!-sulfo-2,2'-diäthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-6'-sulfo-3ι3'-diäthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulfO-2,2·-diäthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf O-2,2f -dimethyl-4 · -amino-benzophenon
Le A 13 691 - 20 -
309813/1190
4-Hydroxy-2' -sulf o-4' -amino-benzophenon 2147781 4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3 -sulfo-2'-sulfonamid-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulfo-2r-dimethylsulfonamid-4'-amino-benzo-■phenon 4-Hydroxy-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulfo-2r-diäthylsulfonamid-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf0-2(-cyan-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf0-3f--methoxy-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulf0-3'-äthoxy-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3-sulfO-2'-methyl-5'-methoxy-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-5'-methoxy-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-6'-sulfonamido-4'-aminobenzophenon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-6f-cyan-4'-amino-benzophenon
sowie die entsprechenden 5-, 6- oder 6'-Carboxy-Verbindungen.
6) Für den Fall, daß X eine direkte C-C-Bindung bedeutet, geht man von 4,4'-Diamino-biphenylenen aus, die mit Acetanhydrid im Molverhältnis 1 : 1 acyliert werden. Anschließendes Diazotieren mit Natriumnitrat in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure und Verkochen in 40 % Schwefelsäure führt zu den 4-Hydroxy-4'-amino-biphenylenen der Formel XXVI. Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, in denen die Phenylkerne durch Sulfogruppen substituiert sind, können auch durch Sulfonierung der Verbindungen der Formel XXVI, bei denen mindestens ein Rest R , R , R-^ oder R für Wasserstoff steht, dargestellt werden. Die einzelnen Reaktionsschritte werden in üblicher Weise durchgeführt.
Le A 13 691 - 21 -
309813/1190
Zl 2U7781
r3 ?,
-(ChJ)2O
-NH2 2—£_> H2N-
(XXV)
R2
1) Di
2) Ve
Diazotieren
(XXVI)
12 3 4
In den Formeln haben R , R , R und R die oben angegebene
Bedeutung.
Als Beispiele für verfahrensgemäß einzusetzende Biphenylderivate seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-cyano-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfO-2'-methyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfO-2·-äthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4·-amino-biphenyl 4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-2-sulfO-2'-methyl-4'-amino-biphenyl
Le A 13 691 - 22 -
309813/1190
4-Hydroxy-6-sulf o-2-äthyl~4 · -amino-biplienyl 2 1 A 7 7 8 4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl~4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-3I-methyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-äthyl-4'-aminobiphenyl 4-Hydroxy- 2-sulfo-5-methyl-4' -amino-biphenyl 4-Hydroxy-2-sulfo-3'-methyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-diäthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-3,3'-dimethyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfo-3,3f-diäthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-6-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-6-sulfo-2,2·-diäthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-6' -sulf o-2,2' -dimethyl-4! -amino-biphenyl 4-Hydroxy-6T-sulfo-2,2'-diathyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-6'-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2·-diäthyl-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfO-2,2-dimethy1-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-2!-sulfo-4f-amino-biphenyl 4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfO-2'-sulfonamid-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-2·-dimethylsulfonamid-4!-amino-biphenyl 4-Hydroxy-2!-dimethylsulfonamid-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-2f-diäthylsulfonamid-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-2'-cyan-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-methoxy-4f-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-äthoxy-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-3-sulfo-2'-methy1-5'-methoxy-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2f-dimethyl-5'-methoxy-4'-amino-biphenyl 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2·-dimethyl-6'-sulfonamido-4!-aminobiphenyl
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4'-amino-biphenyl
Le A 13 691 - 23 -
309813/1190
2U7781
7) Für den Fail, daß X die -CHOH-Gruppe bedeutet, geht man z.B. ■ von den entsprechenden Benzophenonderivaten der Formel XXVII aus, die beispielsweise mit Natriumborhydrid im wäßrigen Medium zu Verbindungen der Formel XXVIII reduziert werden können:
,1
./1WJLZ1V.
(XXVII)
kz r4
(XXVIII)
worin
R, R , R , R-5 und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die einzelnen Reaktionsschritte werden in üblicher Weise durchgeführt.
8) Für den Fall, daß X die Methylengruppe bedeutet, geht man z.B. von den entsprechenden Benzophenonen der Formel XXVII aus, die im Autoklaven bei 100 bis 120° C in Gegenwart von Raney-Nickel/Alkali mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel XXIX reduziert werden können, wobei die einzelnen Reaktionsschritte in üblicher Weise durchgeführt werden.
R1 R3
Reduktion
(XXVII)
R2 R* (XXIX)
worin
12 3 k
R, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben.
Le A 13 691
- 24 -
309813/1190
2U7781
Als Verdünnungsmittel kommen bei der erfindungsgemäßen Diazotierungsreaktion alle inerte polare Verdünnungsmittel- in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol,
Äthanol, ferner stark polare Formamide, z. B. Dimethylformamid, ferner Dimethylsulfoxid und insbesondere Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als starke Säuren bei der Diazotierungsreaktion finden Halogenwasserstoff säuren, vorzugsweise Salzsäure und Bromwasserstoff säure oder auch Schwefelsäure Verwendung.
Als Diazotierungsmittel eignen sich vor allem Natriumnitrit und Nitrosylschwefelsäure.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Diazotierung in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa - 5 und 25° C, vorzugsweise bei 0 - 10° C.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Kupplungsreaktion alle inerte polare Verdünnungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise solche, die bei der Diazotierungsreaktion angegeben wurden.
Als Säureakzeptoren bei der Kupplungsreaktion können alle üblichen Säurebindemittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate und -alkoholate, beispielsweise · Natrium- und Kaliumcarbonat, -methylat bzw. -äthylat, ferner aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, beispielsweise Triäthylamin, Dimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Dimethylbenzylamin und Pyridin. Als besonders geeignet sei Natriumcarbonat genannt.
Le A 13 691 - 25 - '
309813/1190
Die Reaktionstemperaturen können bei der Kupplungsreaktion in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -5 und etwa 25° C, vorzugsweise bei 0 bis 10° C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Diazotierung und Kupplung) werden die aromatischen Amine in üblicher Weise in einem Verdünnungsmittel durch Anwendung von mindestens zwei Äquivalenten einer starken Säure pro Aminogruppe gelöst und durch Hinzufügen etwa eines Äquivalents ITatrlmnnitrit bzw. Nitrosylschwefelsäure pro Aminogruppe in bekannter Weise diazotiert. Enthalten die aromatischen Amine SuIfo- oder Carboxylgruppen, so kann man auch eine alkalische Lösung dieser Amine vorlegen, die mit Natriumnitrit versetzt wird und zu der nach ein-.bis mehrstündigem Rühren Säure zugegeben wird. Die jeweilige Mazoniumsalzlösung läßt man dann zu einer Lösung fließen, die mindestens ein Äquivalent Dimethylamin bzw. Diethylamin und mindestens zwei Äquivalente eines Säureakzeptors je Diazoniumgruppe enthält. Die Umsetzungsprodukte werden nach den üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Reduktion von Verbindungen der Formel I, in denen X für die Carbonylgruppe steht, mit komplexen Metallhydriden alle inerte polare Lösungsmittel infrage« Hierzu gehören vorzugsweise die bei der Diazotierungsreaktion angegebenen Lösungsmittel. Besonders bevorzugt wird als Verdünnungsmittel Wasser verwendet.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Reduktionsreaktion in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 100° C, vorzugsweise zwischen 40 und 60° C.
Le A 13 691 - 26 -
309813/1190
2H7781
Bei der Durchführung der Reduktionsreaktion setzt man die Reaktionspartner (Carbonylverbindung und komplexes Metallhydrid) vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen ein.
Als komplexe Metallhydride werden Na(BH^), Na^BH3(O AlkylJ.7» Na^SH2(O Alkyl)2J7 oder Na^SH (0 Alkyl)3__7 verwendet, wobei Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden in der üblichen Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Wenn die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Salze anfallen, können aus diesen nach üblichen Methoden (Ansäuern mit schwachen Säuren, z.B. Essigsäure) die Säure- und/oder Hydroxylgruppen freigesetzt werden.
Die freien Säure- und/oder Hydroxylgruppen können in üblicher Weise in beliebige Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Stoffe fallen meist in fester Form an. Sie werden durch die Elementaranalyse sowie ihre IR- und NMR-Spektren charakterisiert. Die neuen Wirkstoffe weisen starke, schädigende Wirkungen auf Tumorzellen auf, wodurch die erfindungsgemäßen Stoffe mit Erfolg in der Pharmazie verwendet werden können.
Le A 13 691 - 27 ~
309813/1190
2U7781
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
Dinatriumsalz von 2,2·-Dimethyl-^-hydroxy^-carboxy-^'-(dimethyItriazen)-benzophenon
2,2·-Dimethy1-4-hydroxy-5-carboxy-4f-(dimethyItriazen)-benzophenon
Dinatriumsalz von 4-Hydroxy-3-sulfo-4!-(dimethyItriazen)-benzophenon
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenonsulf onat-(3)
Natrium-5-methyl-4-hydroxy-4·-(dimethyltriazen)-stilbencarboxylat-(3)
3-Carboxy-4-hydroxy-5-methyl-4'-(dimethyltriazen)-stilben
Dinatriumsalz von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyItriazen)-biphenyl
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-biphenyl-sulfonat-(3) 4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
Natrium-4-hydroxy-5'-methoxy-2'-methyl-41-(dimethyltriazen)-azobenzol-sulfonat-(3)
Natrium-4-hydroxy-5'-methoxy-2'-methyl-4'-(dimethyItriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Natrium-4-hydroxy-2',5 f-dimethyl-4'-(dimethyItriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfonsulfonat-(2')
Natrium-4-hydroxy-2,6'-dimethyl-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulf on-sulf onat- (5)
Natrium-4-hydroxy-2'-methyl-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulf on-sulf onat- (3 )
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2H7781 48
Natriuffi-4-hydr"oxy-4' - ( dime thy 1 triazen) -dipbeny lsul j?o.xidsulfonat-(3)
Natrium-4-h.ydroxy-4'-(dimethyltriazen)-azobenzol
Natrium-4-hydroxy-4f-(dimethyItriazen)-diphenylsulfonsulfonat-(3)
4-Hydroxy-2 *-cyan-4f-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
Natrium-4-hydroxy-4' - (dimethyltriazen) -diphenylsulf idsulfonat-(3)
Dinatriumsalz von 4-Hyaroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-diphenylmethanol
Natrium-4-hydroxy-4!-(dimethyltriazen)-diphenylmethansulfonat-(3)
4-Hydroxy-3-sulf 0-4' - (dimethyltriazen) -diph'enyloxid sowie das Mononatriumsalz und das Dinatriumsalz
4-Hydroxy-3-carboxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenyloxid sowie das Mononatriumsalz
1-[Ά'-(Dimethyltriazen)-phenyl7-2-/T4-hydroxy-3-sulfο)-phenyl7-buten-(1)
1-£ζ$'-Methyl-4'-dimethyltriazen)-phenyl7-2-/{4-hydroxy-3-sulfo)-phenyl7-buten-(1)
1-£{3'-Äthyl-4'-(dimethyltriazen)-phenyl7-2~/T4-hydroxy-3-sulf ο) -pheny^-buten- (1)
4-Hydroxy-2'-carboxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon und das Mononatriumsalz
4-Hydroxy-2'-Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon und das Mononatriumsalz
4-Hydroxy-2'-N,N-diäthylaminosulfonyl -4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4'-(dimethyltriazen) -diphenylsulf id
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, 2U7781
SO
Natrium-4-hydroxy-2' - (N, N-dimethylaminosulfonyl) -4' - (dimethyltriazen)-diphenylsulfid-sulfonat-(3)
4-Hydroxy-3 -sulf o-2»- (N, N-dimethylaminosulf onyl) -4 · - (dime thy ltriaz en) -diphenylsulfoxid
Natrium-4-hydroxy-2f - (N, N-dimethylaminosulf onyl)-4f-(dimethyltriazen)-diphenylsulfoxid-sulfonat-(3)
4-Hydroxy-3 -sulf o-2' - (N, N-dimethylaminosulf onyl) -4' - (dimethyltriazen)-diphenylsulfon und Ha-SaIz.
Die neuen Wirkstoffe weisen starke cancerostatische Wirkungen auf. Sie können gegen maligne Tumoren, wie z.B. Mammatumor, Uterustumor, Ovarialtuinor, Prostatatumor und Blasentumor eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten, nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Tragerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
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Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise in etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-·/ Sesamöl), Alkohole (z?B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, SuIfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriuracitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoff er und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (i) bestehen oder wenigstens eine der Verbin-
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düngen der Formel (i) enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
Dies bedeutet, daf3 die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder zwei, drei oder vier Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die neuen Formulierungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten !Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe könnnen in üblicher Weise angewendet werden. Sie können oral und/oder parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Sie können in geeigneter Zubereitung in Körperhöhlen eingebracht werden. Außerdem ist eine intraperitoneale und auch eine lokale Applikation möglich.
Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Gabe Mengen von etwa 50 bis etwa 250, vorzugsweise 75 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im.Bedarfsfalle in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glukose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen O
Verbindungen mit Säurefunktionen werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen eingesetzt, z.B. Äthanolamin, Diäthanolamin, Methylglucamin, 2-Amino-2-methylpropanol-(1), 2-Amino-2-methylpropandiol-(1,3), 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,2), Triäthanolamin.
In allen Fällen der experimentellen Prüfung wurde der Einfluß der Substanzen auf große, schnellwachsende, durch Benzidin induzierte Mammakrebse untersucht.
Die Mammakarzinome werden durch subkutane Injektionen von in physiologischer Kochsalz-Lösung suspendiertem Benzidin an weiblichen Ratten induziert. Je nach der Art des Rattenstammes sind dazu unterschiedlich hohe Gesamtdosen und verschieden lange Induktionszeiten erforderlich. Bei zwei untersuchten Wistar-Stämmen (Züchter: Spiegel bzw. Winkelmann) erscheinen die Tumo-•ren nach einer Induktionszeit von 150 bis 330 Tagen und einer Gesamtdosis von 1000 bis 1225 mg/kg Benzidin subkutan. Bei zwei verschiedenen Sprague-Dawley-Stämmen (Züchter: Mus-Rattus AG bzw. Winkelmann) genügt schon eine einzige Benzidin-Injektion von 150 mg/kg s.c, um nach 60 bis 180 Tagen die Mammakarzinome entstehen zu lassen.
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Die Mamiiiakarzinome entwickeln sich fast immer multipel« Acht oder mehr Tumoren pro Tier sind keine Seltenheit. Die Tumoren wachsen ziemlich schnell und führen etwa 30 bis 120 Tage nach dem Tastbarwerden zum Tode der Ratten. Die Tiere sterben an den in der Regel zahlreichen Primärtumoren; makroskopisch sichtbare Metastasen sind selten.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus den nachfolgenden Abbildungen ersichtlich. Aufgetragen ist jeweils die Hohe des Tumorgewichts in Gramm (Ordinate) und die Versuchszeit in Tagen(Abszisse). Dabei gilt die Verminderung des Tumorgewichts bzw. die Hemmung der Größenzunahme der Tumoren als Maß für die Wirksamkeit der Verbindungen.
Parallel zur Ordinate ist anhand von Strichen die jeweilige Dosierung in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben.
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Figur 1: Einfluß sehr hoher Dosen des literaturbekannten 4,4!-Eis-(dimethyltriazen)-biphenyls
V 7-N=N-N(CH3)
/J. Org. Chem. 22, (1957), S. 200-2037 auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakarzinoms der Ratte.
Figur 2; Einfluß des literaturbekannten 3,3'-Dimethoxy-4,4'-bis-(dimethyltriazen)-biphenyls
OCH,
(CH3)2N-N=N-
OCH3
/Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90, (1955),
S. 484-4897 auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakarzinoms der Ratte.
Figur 3: Einfluß des Dinatriumsalzes von 3-Sulfo-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-biphenyl SO3Na
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
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Figur 4:· Einfluß des Natrium-4-hydroxy-2f-methyl-5'-
methoxy-41- (dimethyltriazen) -azobenzol-carboxylat-( 3)
COONa
Vn=N-/ Vn=N-N (CH3 )2 .
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
ι Figur 5; Einfluß hoher Dosen des aus dem Belgischen Patent
Nr. 736 959 bekannten 4,4'-Bis-(dimethyltriazen)-diphenylsulfids
X)ON-N=N-^ %-S-C V-N=N-
auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakarzinoms der Ratte.
Figur 6; Einfluß des· Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)· diphenylsulfid-sulfonats-(3)
SO^Na
H°-
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
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to
2H7781
Figur 7: Einfiuii des 4-Hydroxy-2 '-sulfonamid-41-(dimethyltriazen)-diphenylsulfons
HO-
SO2NH2
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
Figur 8; Einfluß hoher Dosen des aus dem Belgischen Patent Nr. 736 959 bekannten 4 —(Diäthyltriazen)-benzophenons
-C-
Figur 9:
auf das durch Benzidin induzierte Mainmakarzinom der Ratte.
Einfluß des 3-Carboxy-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenons als Triäthanolammoniumsalz
COO
HO
-C-0
.CH,
CH.3
.CH2-CH2OH HN-CH2-CH2OH ^CH2-CH2OHj
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
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3*
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1 CH3
OfTJ
a) NaO-f X)-C-/ \\-N=N-N
Γ^ ^ CHx
CO2Na CH3 °
77 g (0,27 Mol) 2,2'-Dimethyl^-hydroxy^-carboxy^1 -aminobenzophenon in 100 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser werden kurz zum Sieden erhitzt und dann 1 1 Wasser zugegeben. Diese Reaktionslösung wird wiederum zum Sieden erhitzt, rasch filtriert und abgekühlt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Zu dieser Suspension werden 18,7 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser bei 0 - 5° C zugetropft, und diese Reaktionslösung wird bei 5 - 10° C zu 150 g Natriumcarbonat in 1,5 1 Wasser und 60 g Dimethylaminlösung gegeben. Nach kurzem Nachrühren wird abgesaugt, der Pilterrückstand in 500 ml 10 %iger Natronlauge 1 Stunde gekocht, abgekühlt und scharf abgesaugt. Es werden 50 g (48 % d.Th.) farbloser Kristalle des Dinatriumsalzes des 2,2' -Dimethyl-4-hydroxy-5-carboxy-4 · - (dimethyltriazen) -benzophenons vom Schmelzpunkt 330° C erhalten. Analyse: Ber. N 10,9 C 56,1 H 4,4 Gef. 10,5 55,6 4,2
CH3
0
b) HO-/ \- C -fl Vn=N-N
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10 g des unter 1a) gewonnenen Dinatriumsalzes werden in 200 ml Wasser gelöst und zu einer Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml Essigsäure gegeben. Man reibt an, saugt ab und löst den Festkörper zur Reinigung in Essigester/Cyclohexan (3:7), um ihn nach der Filtration mit Petroläther auszufällen. Man erhält 7,5 g (85 % d.Th.) 2,2l-Dimethyl-4-hydroxy-5-earboxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenon in Form eines schwach gelben Pulvers vom Zersetzungspunkt 125° C (bei 115° C Beginn des Sinterns).
Analyse: Ber. C 63,4 H 5,6 N 12,3 Gef. 63,2 5,8 11,9
Analog Beispiel 1 wird das 4-Hydroxy-3-carboxy-4' -(dimethyltriazen )-benzophenon aus 4-Hydroxy-3-carboxy-4l-amino-benzophenon erhalten, welches mit 1 Äquivalent Triäthanolamin.das Triäthanolammoniumsalz der folgenden Formel gibt:
HO
HN
Zersetzungspunkt: 98 C
Analyse: Ber. C 57,1 H 6,5 N 12,1 Gef. 56,9 6,7 11,6
Beispiel 2
NaO-
n=n-n
CH
SO3Na
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ΨΦ
6,3 g (0,02 Mol) des Mononatriumsalzes des 4-Hydroxy-3-sulfO-4'-amino-benzophenons werden in einem Gemisch aus Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, wobei 7 g des schwerlöslichen Hydrochlorids ausfallen, die abgesaugt und in 60 ml Wasser und 6 ml konzentrieter Salzsäure suspendiert werden. Dazu tropft man bei 0° C 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser, läßt 3 Stunden bei 8 bis 10°' C nachrühren, saugt ab und gibt den feuchten Rückstand in kleinen Portionen bei 5° C zu einer Mischung aus 12 g Natriumcarbonat, 6 ml Dimethylaminlösung (40 %ig) und 40 ml Wasser. Bei 20° C wird 2 Stunden nachgerührt, wobei das Umsetzungsprodukt kristallin ausfällt. Die Suspension wird mit 10 ml konzentrierter Natronlauge und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird, bis alles gelöst ist, erhitzt und anschließend abgekühlt, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Nach dem Absaugen wird es zur Reinigung in 100 ml Wasser heiß gelöst, mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und langsam abgekühlt. Man saugt ab, suspendiert in Methanol und saugt wieder ab. Nach dem Nachwaschen mit Äther erhält man 7 g des Dinatriumsalzes von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-benzophenon (100 % d.Th.) in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt > 370° C. Analyse: Ber.'N 11,68 S 8,13
Gef. 11,50. 8,00
b) HO-
Aus dem Dinatriumsalz kann leicht das Monosalz hergestellt werden,indem man 3,Qg des unter 2a) hergestellten Dinatriumsalzes in 20 ml Wasser suspendiert, dann 0,6 ml Essigsäure zusetzt, wobei die Substanz in Lösung geht und mit 50 ml
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Natriumchlorid-Lösung das Reaktionsprodukt ausfällt und absaugt. Der Schmelzpunkt der 3,67 g (99 % d.Th.) Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenon-sulfonat-(3 ),einer weißen Substanz liegt bei p" 350° C.
Analyse: Ber. N 11,32 S 8,6
Gef. 11,20 6,2
CO2Na
Beispiel 3 HO-f V~CH=CH-V y-N=N-
N'
Zu einer 60° C heißen Mischung von 50 ml Dimethylformamidlösung und 50 ml Wasser gibt man 7 g (0,025 Mol) 3-Methyl-4~ hydroxy-5-carboxy-4'-aminostilben und 7 ml konzentrierte Salzsäure, dann kühlt man schnell auf 0° C ab und gibt bei dieser Temperatur 1,9 g Natriumnitrit in 6 nl Wasser zu. Nach einstündigem Nachrühren gibt man diese Reaktionslösung bei 0 - 5° C zu 14 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser und 6 g einer 40 %igen Dimethylaminlösung und rührt 1,5 Stunden bei 0 - 10° C nach. Die Lösung wird mit 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung versetzt, wobei das gewünschte Reaktionsprodukt ausfällt und abgesaugt wird. Schmelzpunkt > 400° C. Ausbeute 10 g Natrium-4-hydroxy~5-methyl-4'-(dimethyltriazen)-stilben-carboxylat-(3), das entspricht 98 % d.Th. Mit Essigsäure kann wie unter 1b) beschrieben die freie Säure gewonnen werden:
Schmelzpunkt von 3-Carboxy-4-hydroxy-5-methy3-4'-(dimethyltriazen)-stilben: 185 - 188° C.
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Beispiel 4
14 g (0,05 Mol) 3-Sulfo~4-hydroxy-4'-aminobiphenyl werden mit Eis gekühlt und mit 40 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Bei 0 0C gibt nan 15,3 g Nitrosylschwefelsäure (41,3 f°ig) zu und rührt 2 Stunden nach. Die Reaktionslösung gibt man auf 200 g Eis, wobei es schäumt. Dann gibt man diese Reaktionslösung zu 200 g Natriumcarbonat und 10 g einer 40 folgen Dimethylaminlösung in 800 ml Eiswasser und 200 g Eis. Über Nacht scheidet sich ein braunes Produkt ab, das abgesaugt wird. Der Filterrückstand wird in 100 ml Wasser und 10 ml 40 $iger Natronlauge gelöst, filtriert und mit 100 ml 40 ^iger Natronlauge und 100 ml gesättigter Natriumlösung versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, kurz auf einen Tonteller abgepreßt und in 200 ml Methanol gut verrieben. Dann wird abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Das beige Reaktionsprodukt wird aus Dirnethylformamid/V/asser (3:1) uinkristallisiert und enthält dann 1 Mol Dimethylformamid. 9 g Dinatriumsalz von 4-Hydroxy-3-sulfonsäure-4'-(dimethyltriazen)-biphenyl v/erden erhalten. Die Verbindung wird durch ihr IR- und NMR-Spektrum charakterisiert.
Analyse: Ber. S. 8,77 N 11,5
Gef. 8,60 11,2
Schmp. >460 0C
Das Monosalz kann leicht wie in Beispiel 2b) beschrieben aus dem Dinatriumsalz mit Eisessig hergestellt werden.
Analog den Beispielen 1 bis 4 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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HO
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-// VS-N=N-N
CH,
Der Schmelzpunkt von Natrium-4-hydroxy-4'-dimethyltriazen biphenyl-sulfonat-(3) liegt über 400° C Analyse: Ber. N 12,25 Na 6,71 S 9,33 Gef. 11,80 6,50 9,60
CH
SO2NH2
4-Hydroxy-2'-sulfamid-4f-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon Analyse: Ber. C 43,8 H 4,2 N 14,6 Gef. 44,6 5,1 13,9 Schmelzpunkt 220° C (Zers.)
-N=N-,
CH
-N=N-N
CH,
SO3Na
OCH
Natrium-4-hydroxy-5'-methoxy-2'-methyl-4'-(dimethyltriazen) ■ azobenzolsulfonat-(3)
^o
Schmelzpunkt > 300 C
SQ5Na SO2-N
4-Hydroxy-3-sulfonsäure-2'-dimethylsulfonamido-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfid (Na-SaIz) Analyse: Ber. C 39,8 H 4,0 N 11,6 Gef. 38,7 4,5 10,9 Schmelzpunkt 330 0C (Zers.)
Le A 13 691
-42-
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2U7 78 1 ,CH3
ΗΟ-<ΓΛ OCH^
-Ν=Ν-/Λ		 --N=N-N'"' "CH3
COONa X= OCH3
Natrium-4-hydroxy-2' ,5'- di-methoxy-4'-(diine thyltriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Analyse: Ber. C 51,65 H 4,59 N 17,72
Gef. 50,4 5,4 16,30
Schmelzpunkt 235° C (Zers.)
 3
COONa OCH
Natrium-4-hydroxy-5 '-inethoxy-2 ' -methyl-4' - (dimethyltriazen)-azobenzol~cart> oxylat-(3)
Analyse: Ber. C 53,8 H 4,8 N 18,5
Gef. 53,0 5,7 17,7
Schmelzpunkt > 300° C
CH3 N=N-/ ^-N=N-N '
CH, COONa D
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-azobenzol-carboxylat-(3) Schmelzpunkt 270° C (Zers.)
A 13 691 COONa CH3
-N=N-/		 J-N^ ^,CH3
X= ^ CH3
Le 1Μ
<
CH3
- 43
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Natrium-4-hydroxy~2' ,5'-dimethyl-4'-dimethyltriazen-azobenzolcarboxylat-(3)
Analyse: Ber. C 56,3 H 5,0 Gef. 55,6 5,4 Schmelzpunkt: > 300° C
HO-// NN-N=N-/ NS-N=N-N
CH, COONa J
Natrium-4-hydroxy-2'-methyl-41-dimethyl-triazen-azobenzolcarboxylat-(3)
O /—s. "
H0 \ /~S"\t λ>-Ν=Ν-Ν SO3Na
Natrium-4-hydroxy-4t-dimethyltrJ.azen-diphenylsulf on-sulfonat-(2«)
Analyse: Ber. N 10,31 Gef. 10,60
Schmelzpunkt > 330° C
CH3 CH3
HO-/ \\ -SOo-(T v>-N=N-N
"^CHx
SO,
Natrium-4--hydroxy-2,2 ' -dimethyl-4' -dirnethyltriazen-diphenylsulfon-sulfonat-(5)
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2U7781
CH, CH V
Beispiel 5
SO3Na
32,5 g 4-Araino-2,2'-dinethyl-4'-hydroxy-5'-sulfonsäure-diphenylsulfon (0,1 Mol) werden mit 4 g Natriumhydroxyd (0,1 Mol) und 7 g Natriumnitrit (0,1 Mol) in 150 ml Wasser gelöst. Diese Lösung läßt man dann bei 0° C in eine Lösung von 100 ml Wasser und 40 ml 12 η HCl eintropfen. Nach 2-stündigem Nach·- rühren bei 0 - 10° C läßt man die so erhaltene Diazoniumsalzlösung in eine Lösung von 25 g Na2C0^ und 12 ml einer 40 %igen Dimethylaroinlösung rasch eintropfen. Zur Vervollständigung der Umsetzung läßt man 2 Stunden nachrühren und setzt dann 200 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zu. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus halbgesättigter Natriumchloridlösung umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Natrium-4-hydroxy-2,2'-dimethyl-4'-dimethyltriazendiphenyl-sulfon~sulfonat-(5) hat einen Schmelzpunkt von >300° C. Analog Beispiel 5 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
CE
Natrium-4-hydroxy-2' -methyl-41 -dimethyltriazen-dijjlicnylsulfon-sulfonat-(3)
Schmelzpunkt: > 330° C
Le k 13 691 - 45 -
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2U7781
HO-
CH
-N=N-N
CH-.
Natrium-4-hydroxy-4'-dimethyltriazen-diphenylsulfoxid-sulfo· nat-(3)
Schmelzpunkt y 300° C.
HO-
CH
SO3Na
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon-sulf0-nat-(3)
Schmelzpunkt: > 340° C
HO
-/ W-S
-N=N-N
.CH,
CH,
CN
4-Hydroxy-2!-cyano-4'-dimethyltriazen-diphenylsulfon Analyse: Ber. C 56,8 H 4,44 N 17,6 Gef. 56,8 4,80 16,5 Schmelzpunkt: 210° C (Zers.)
HO
CH,
-S-/ W-N=N-N
SO, Na
Natrium-4-hydroxy-4'-dimethyltriazen-diphenylsulfid-sulf0-nat-(3)
Le A 13 691
- 46 -309813/1190
2H7781
Analyse: Ber. C 44,8 H 3,76 N 11,2 Gef. 45,0 3,90 10,4
Schmelzpunkt: > 330° C
QOH
-έΗ-/~Λ-Ν=Ν-Ν^ J \=^ CH,
SO^Na D
Dinatrium-Salz von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-diphenylmethanol
Variante a)
19,7 g (0,05 MoI) des Dinatriumsalzes von 1-(4'-Hydroxy-3'-sulfobenzophenon)-3,3-dimethyltriazen werden in 100 ml Wasser warm gelöst und mit 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt. Bei Raumtemperatur gibt man dann 5,5g (ca. 0,15 Mol) Natriumborhydrid zu und rührt 4 Stunden bei 50° C nach. Danach gibt man ca. die fünffache Menge Acetonitril zu und verrührt gut. Das Öl setzt sich ab und das Acetonitril wird abdekantiert. Der Vorgang wird wiederholt. Anschließend gibt man Aceton dazu, reibt kristallin, saugt ab und trocknet. Es werden 10 g (50 % d.Th.) des Dinatriumsalzes von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-diphenylmethanol mit einem Schmelzpunkt > 420° C erhalten, die durch Lösen in Methanol, Absaugen vom Umgelösten und Ausfällen mit Äther gereinigt werden.
Variante b)
3,17 g (0,01 Mol) 4-Amino-4'-hydroxy-3'-natrium-sulfodiphenylcarbinol in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 2 ml 37 %iger Salzsäure werden bei 0° C mit einer Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt und 15 Minuten
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2U7781
bei O - 5° C nachgerührt. Diese Reaktionslösung gibt man zu einer Lösung aus 2 g Natriumcarbonat in 1,5 ml Dimethylaminlösung und in 20 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei 0 - 10° C nach. Man gibt 0,4 g Natriumhydroxid zu der Reaktionslösung und versetzt mit der 5-fachen Menge Acetonitril, verreibt und trennt das ausfallende Öl von der Acetonitrilphase. Der Vorgang wird wiederholt. Nach Verreiben des Öles mit Aceton kristallisiert das Produkt,das abgesaugt und getrocknet wird. Zur Reinigung löst man die Kristalle in Methanol, saugt ab und fällt das Produkt mit Äther aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 1,5 g (37 % d.Th.) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt über 420° C. Ber. für C15H15N3Na2O5S (Mol 395) N 10,3 S 7,9 Na 11,4 Gef. 8,4 7,9 11,1
Beispiel 7 HO-
,CH3
6,1 g des Mononatriumsalzes von 4-Amino-4·-hydroxy-3'-sulfodiphenylmethan in 20 ml Wasser werden mit Salzsäure versetzt, bis das gesamte Produkt als Hydrochlorid ausgefallen ist. Nach dem Kühlen wird abgesaugt und getrocknet. Die 6,2 g Hydrochlorid werden in 60 ml Wasser und 6 ml 37 %iger Salzsäure gelöst und bei 0° C mit 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt und 3 Stunden bei ca. 5 - 8° C nachgerührt. Nachdem die Reaktionslösung Raumtemperatur angenommen hat, wird abgesaugt und das feuchte Produkt in kleinen Protionen zu einer Lösung von 4 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser und 3 ml Dimethylaminlösung bei 10° C gegeben. Nach einstündigem Nachrühren bei 10 - 15° C werden 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zugegeben und auf 0° C abgekühlt. Nach dem Ab-
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2H7781
saugen und Trocknen wird das Produkt zur Reinigung aus V/asser umkristallisiert. Es werden 3 g (43 % d.Th.) des gewünschten Natrium-4-hydroxy-4I-dimethyltriazen-diphenylmethan-sulfonatS'
(3) mit einem Schmelzpunkt über 450° C erhalten.
Bei·, für C15H16N3NaO4S (Mol 357) N 11,4 Na 6,4 S 9,0
Gef. ■ 10,7 6,0 8,7
Le A I3 691 - 49 -
30981 3/1190
2H7781
SI
Die Darstellung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen "benötigten Ausgangsstoffe sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1A
9 g (0,05 Mol) 3-Methyl-4-hydroxy-5-carboxy-benzaldehyd in 100 ml Äthanol werden bei 0° C mit 0,15 Mol Natriummethylat versetzt und anschließend werden bei 0° C langsam 21,7 g p-Nitrobenzyl-triphenylphosphoniumchlorid in 100 ml Methanol zugetropft und bis zur Entfärbung der Reaktionslösung bei O0C nachgerührt (ca. 24 Stunden). Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 1 1 Wasser und 300 ml Benzol versetzt und die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach kräftigem Durchschütteln wird die Benzolphase abgetrennt. Zur wäßrigen Phase wird konzentrierte Natriumchloridlösung zugesetzt, wobei das Bis-Salz ausfällt und abgesaugt wird. Das Abgesaugte wird in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure die freie Säure ausgefällt, die aus Acetonitril umkristallisiert wird und 6 g 3-Methyl-4-hydroxy~ 5-carboxy-4'-nitro-stilben (43 % d.Th.) in Form gelber Kristalle mit dem Schmelzpunkt 245° C liefert.
15 g (0,05 Mol) der unter 1Aa) beschriebenen Nitroverbindung werden in 200 ml Aceton und 50 g Zinkstaub mit 4 g Ammoniumchlorid in 15 ml Wasser bei 30° C versetzt, wobei mit Eiswasser gekühlt wird. Vom Zink und Zinkoxid wird abgesaugt, dreimal mit 200 ml heißem Aceton nachgewaschen, das Aceton
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309813/ 1 1 90
2U7781
Si*
wird abdestilliert und der .Rückstand in 200 ml Wasser auf geschlämmt. Mit wenig Natronlauge wird alkalisch gestellt und aufgekocht, heiß abgesaugt und der Filterrückstand verworfen. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung versetzt, wobei während des Kühlens das Natriumsalz ausgeschieden wird, das beim Anreiben kristallisiert. Es wird abgesaugt und in 300 ml Wasser heiß gelöst, mit Eisessig angesäuert, einige Minuten gekocht, abgekühlt und abgesaugt. Es werden 8 g (57,3 % d.Th.) 3-Methyl-4-hydroxy-5-carboxy-4'-amino-stiLben vom Schmelzpunkt 205 - 220° C erhalten.
Beispiel 2A
a)
120 g (0,5 Mol) 4-Hydroxy-4'-nitro-benzophenon werden in 600 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 2 Stunden bei 80° C gerührt. Danach kippt man die Reaktionslösung auf 2 kg Eis, erhitzt auf 70° C und saugt heiß ab. Das Filtrat wird mit 2 1 gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, gekühlt und die ausfallende Verbindung wird abgesaugt und mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Umfallen aus Wasser/Natriumchloridlösung gesättigt 3:1. Es werden 75 g (46,4 % d.Th.) 4-Hydroxy-3-sulfo-4t-nitrobenzophenon mit dem Schmelzpunkt 310° C erhalten.
b) HO-
S03Na
48,5 g (0,15 Mol) der unter 2Aa) dargestellten Nitroverbindung in 500 ml Methanol und 8,1 g Natriummethylat in 50 ml Methanol
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309813/1190 BAD
2U7781 53
werden mit 5 g Palladium auf Tierkohle versetzt und bei Raumtemperatur Wasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet (ca. 4 Hp). Vom Katalysator wird abgesaugt, mit Äther das gewünschte Produkt ausgefällt und unter Kühlen wird das Reaktionsprodukt kristallin gerieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 25 g (53 % d.Th.) des Mononatriumsalzes von 4-Hydroxy-3-sulfo-4l-amino-benzophenonals weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 295° C.
Beispiel 3A HO-
3j49 g (0,01 Mol) des Monohydrochlorides von 4-Amino-4'-hydroxyl-3'-sulfo-benzophenon in 40 ml Wasser werden mit 1,2 g Ätznatron versetzt und so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Reaktionslösung wird mit 1,1 g Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei 50° C gerührt. Anschließend wird mit Eisessig schwach angesäuert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dimethylformamid erhitzt, heiß abgesaugt und das Filtrat gekühlt. Danach gibt man Äther und Methanol zu, verreibt und saugt ab. Das Produkt wird in wenig halbgesättigter Natriumchloridlösung gelöst, erhitzt und abgesaugt. Es wird in viel Aceton aufgeschlämmt, wobei das ölig werdende Produkt kristallin gerieben , abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird aus wenig halbgesättigter Natriumchloridlösung umkristallisiert. 1,5 g (46 % d.Th..) Natrium-4-hydroxy-4'-amino-diphenylmethanol~sulfonat-(3) werden erhalten. Schmelzpunkt > 320° C.
Ber. für C13H12NNaO5S (Mol 317) N 13,3 Na 7,3 S 10,1 Gef. 12,7 7,0 10,0
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309813/ 1 190
ZH7781
Sf
Beispiel 4A
SO3Na
7 g (0,02 Mol) des Mononatriumsalzes von 4-Amino-4!-hydroxy» 3'-sulfo-benzophenon in 100 ml Wasser gelöst, v/erden mit 1,6 g Ätznatron versetzt. Diese Lösung wird "bei 100 - 120° C unter 80 - 100 atü im Autoklaven mit Raney-Nickel und Wasserstoff ca. 2 Stunden reduziert. Es werden 5 1 Acetonitril zugegeben, wobei das Produkt ausfällt. Nach dem Absaugen und Trocknen ist das Rohprodukt von ausreichender Reinheit zur Weiterverarbeitung. Ausbeute: 5 g (83 % d.Th.) Natrium-4-· hydroxy-4! -amino-diphenylinethan-sulfonat- (3) vorn Schmelzpunkt > 450° C.
Ber. für C13H12NNaO4S (Mol 301) N 4,7 Na 7,6 S 10,6 Gef. 3,6 7,0 9,8
Beispiel 5A
a) HO-/ Y\ y~
13 g (0,05 Mol) des 4-Amino-4!-acetylamino-biphenyls als Hydrochlorid in 200 ml Wasser werden bei 85° C mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 10° C abgekühlt und mit 3,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser bei 5 - 10° C versetzt. Nach 2-stündigem Nachrünren wird die Reaktionslösung in 200 ml 40 %ige Schwefelsäure gegeben und 3 Stunden bei 90° C nachgerührt. Das Produkt fällt als Sulfat an und die heiße Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt, getrocknet und direkt weiterverarbeitet. Das 4-Amino-4'-hydroxy-biphenyl sclimilzt bei 270° C.
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3098 1 3/1190
BAD OfUOfNAL
2H7781
22,7 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-4'-aminobiphenyl werden unter guter Kühlung mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur auf 25° C gehalten wird. Nach 8-stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur gießt man in 200 ml Wasser, kühlt und saugt ab. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Es wird vom Umgelösten abgesaugt, das Filtrat mit Eisessig angesäuert, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das graue Produkt verkohlt über 360° C.
-GO0C0H,- - CH-
,U2O2Xa5 0
Beispiel 6A
■^
Zu 120 g (0,9 Mol) Aluminiumtrichlorid in 300 ml Äthylenchlorid gibt man bei 0-5° C 2-Methyl-4-nitro-benzoylchlorid und anschließend 54 g (0,3 Mol) 5-Methyl-salicylsäureäthylester. Bei Raumtemperatur wird über Nacht gerührt, dann 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird auf Eis gegeben und nach der Zugabe von 1 1 Petroläther wird gut durchgerührt und abgesaugt. Es werden 103 g eines schwach gelben Pulvers erhalten (5-Carbäthoxy-4-hydroxy-2-methyl-4'-nitro-2'-methylbenzophenon), das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 119° C schmilzt.
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309813/1190
4-Hydroxy-5-carboxy~2,2 f —dimethyl~4-amino-benzophenon
103 g (0,3 Mol) des unter* 6Aa) gewonnenen Produktes in 500 ml Äthanol werden bei Siedetemperatur mit 105 g Natriumsulfid χ 9 HpO in 200 ml Wasser reduziert. Man rührt eine Stunde bei 60° C nach, saugt heiß ab, engt das Filtrat ein und löst den Rückstand in Wasser. Man säuert mit Salzsäure an und saugt den Niederschlag ab. Gereinigt wird die Substanz durch Umkristallisieren aus wenig Äthanol oder durch Lösen in Äthanol in der Hitze, Filtration und Ausfällen mit Wasser. Es werden 80 g (9»35 % d.Th.) eines fast farblosen Pulvers mit dem' Schmelzpunkt 170 - 180° C (ab 150° C Sintern) gewonnen.
Analog 6Aa) bzw. 6Ab) werden die folgenden Verbindungen gewonnen
4-Hydroxy-3 -carbäthoxy-4'-nitro-benzophenon; Schmelzpunkt 111 - 115° C (aus Äthanol), Ausbeute: 63 % d.Th.
4-Hydroxy~3-carboxy-4'-amino-benzophenon; Schmelzpunkt 185° C (aus wenig Eisessig), Ausbeute: 62 % d.Th.
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~ 55 -
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2H7781
Beispiel 7A
Verbindungen des Typs der - HO-^ \)-N=N
Formel
werden wie folgt hergestellt:
1 Mol eines aromatischen Amins mit Hydroxygruppe in 4-Stellung, 750 ml HpO und 300 ml konz. HCl werden miteinander verrührt und auf 0° C abgekühlt. In diese Mischung tropft man eine wäßrige Lösung von 1 Mol NaNOp und rührt 1 Stunde bei 0° C nach. Anschließend wird mit wäßriger NaOH ein pH von 2-3 eingestellt und bei Raumtemperatur 280 ml Acetanhydrid zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren gibt man 1 Mol eines zweiten aromatischen Amins (Kupplungskomponente) in 300 ml HpO und 100 ml konz. HCl hinzu. Nach Abstumpfen der Säure mit wäßriger Natronlauge auf pH 3 wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und in der angefallenen Form weiterverarbeitet.
Beispiel 8A
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung substituierter Diphenyl-
sulfide:
a) 0,6 Mol Thiohydrochinon und 0,7 Mol Natriumcarbonat werden . in 400 ml Wasser gelöst. In diese Lösung tropft man bei Raumtemperatur rasch eine Lösung von 0,6 Mol der p-Nitrochlorbenzolverbindung in 350 ml Äthanol. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure schwach sauer gestellt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Auf diesem Wege werden dargestellt:
Le A 15 691 - 56 -
3 0 9 8 1 3 / I 1 Π 0
2U778-1
-NO,
SO2-N
CH.
Fp. > 300° C
Natrium-4-hydroxy-2'-N,N-dimethyl-aminosulfonyl-4'-nitro-diphenylsulfid-sulfonat-(5)
-S
-NO,
SO2NH2
Fp. 250° C
4-Hydroxy-2f-sulfamido-4'-nitro-diphenylsulfid
HO
S-
-NO
CN
4-Hydroxy-2'-cyano-4'-nitrodiphenylsulfid
/Λ-ä
-NO,
SO3Na
Fp. > 350" C
Das Natriumsalz von 4-Hydroxy-4'-nitro-di phenylsulfid-sulfonat (2·)
b) Diese Verbindungen können nach den üblichen Methoden zu den Aminoverbindungen reduziert werden.
Beispiel 9A
Allgemeine Vorschrift zur Sulfonierung substituierter Diphenylsulfide
a) 0,5 Mol des 4-Hydroxydiphenylsulfids werden in 300 ml konz. HpSO^ eingetragen und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung mit insgesamt etwa 1 1 Äther extrahiert. Die Äther Lösung wird unter Rühren mit 120 g Na2SO. ver-
Le A 13 691
- ,57 -
813/1190
,Na
setzt. Sie erstarrt nach einiger Zeit zu einem zähen Brei. Dieser wird abgesaugt und mit 2 1 Wasser ausgerührt. Der Rückstand wird abgesaugt und getrocknet.
Fp. 330° C
Natrium-4~hydroxy-
4f-nitrodiphenylsulfid-
sulfonat-(3)
Fp. 300° C
Natrium-4-hydroxy-2'-methyl-4-nitro-di- phenylsulfid-sulfonat
Fp. 280 unter Zers.
Natrium-4-hydroxy-2, methyl-4 '-nitro-diphenylsulfid-
sulfonat-(5)
CH,
■ CH
SO3Na
6) Die Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe erfolgt wie üblich.
Beispiel 10A
Oxydation substituierter Diphenylsulfide zu den zugehörigen SuIfoxyden
Allgemeine Vorschrift:
a) 0,15 Mol des Diphenylsulfids werden in 320 ml Eisessig und 15 ml 30 #iger H2O2 8 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet« Es werden auf diese Weise erhalten:
Fp. > 300°C
Na-Salz von 4-Hydroxy-3-sulfO-4·-nitro-diphenylsulfoxid
SO3Na
Le A 13 691
- 58 -3098 13/1190
-NO,
Fp. 240 - 241° C
4-Hydroxy-2·-cyano-4' -nitro-diphenylsulfoxid
b) 0,1 Mol der Nitroverbindung werden in 0,5 - 1 1 wäßrigem Methanol gelöst und 2 Stunden mit 1 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, mit frischem Katalysator versetzt und bis zur theor. Hp-Auf nähme bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, die Lösung mit HCl angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Auf diesem Wege wird folgendes neue Amin dargestellt:
Fp. 260 - 262° C
4-Hydroxy-3 -sulfo-4·- amino-diphenylsulfoxid
Beispiel 11A
Oxydation substituierter Diphenylsulfide zu den zugehörigen Sulfonen
Allgemeine Vorschrift:
a) 0,25 Mol des Diphenylsulfids in 300 ml Eisessig und 270 ml 30 tigern H2O2 werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel zieht man am Rotationsverdampfer ab, den Rückstand reibt man mit Methanol oder Wasser an, saugt ab und trocknet.
HO-,
SO^Na
Fp. 328° C
Natrium-4-hydroxy-4'-nitro-diphenylsulfonsulfonat-(3)
Le A 13 691
- 59 -
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ο /—\ "
BO-V Vs
\ / »
-NO,
CH,
SO^Na
HO
-NO,
SO2NH2
HO-
/ W-S-
-NO,
CN Fp. > 300° C
Natriun)-4~hydroxy-2'-methyl-4'-nitro-diphenylsulfon-sulfonat-
b)
Fp. > 300° C
Natr.£um-4-hydr oxy-2,2' dimethyl-il-·- nitro-diphenylsulfonsulfonat-(5)
Fp. 2.24 - 226° C
4-Hydroxy-2f-sulfamido-4'-nitro-diphenylsulfon
Fp. 217 - 219 C
4-Hydroxy-2'-cyano-4'-nitro-diphenylsulfon
b) Die Reduktion der Nitroverbindungen erfolgt wie unter 10Ab) beschrieben
HO-
-S-/ VnH
SO3H
HO-/
If
Il
-NH. Fp. > 315° C
4-Hydroxy- 3-sulf o-4J aminodiphenylsulfon
Fp. > 300° C
4-Hydroxy-2'-sulfo-4«■ aminodiphenylsulfon
-NFL Fp. 308° C
4-Hydroxy^ -sulfo-2'· methyl-4'-amino-diphenylsulfon
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2H7781
H,C
SO^H CH,
Il
W-
NH.
0 SO2NH2
Fp. 300° C
2-Methyl-4-hydroxy-5-sulfO-2!-methyl-4'-amino-diphenylsulfon
Fp. 198 - 200υ C
4-Hydroxy-2'-sulfamido-4f-amino-diphenylsulfon
HO-
W-I
-S-</ X)-NH9
Il \ / c-
0 r
CN
Fp. 228 - 230° C
4-Hydroxy-2'-cyano-4'-amino-diphenylsulfon
Die übrigen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsstoffe werden in analoger. Weise erhalten.
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- 61 -
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Claims (3)

Patentansprüche:
1)Ji-Fhenyl-3,3-dialkyltriazene der Formel
in welcher
R für Wasserstoff oder für das Kation einer physiologisch verträglichen Base steht,
"I 2
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder für die Salze der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäuregruppe mit physiologisch verträglichen Basen oder für Halogen stehen,
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Cyan, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die SuIfonamidgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, für Halogen,
-— R1
Carboxyl oder die -SOp-N^ R„ -Gruppe, in welcher R1
und R" gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, stehen und
X für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-, eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-, eine Oxid-, eine SuIfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch
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3 09813/1190
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituierte Äthylen- oder Methylen- - gruppe oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierte Äthenylengruppen steht und R und R. gleich oder verschieden sein können und für eine Alky!gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen.
2) Verfahren zur Herstellung von 1-Ehenyl-3,3-dialkyltriazenen der Formel
in welcher
R für Wasserstoff oder für das Kation einer physiologisch verträglichen Base steht,
2
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder für die Salze der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäuregruppe mit physiologisch verträglichen Basen oder für Halogen stehen,
R und R . gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Cyan, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstcffatomen, die SuIfonamidgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, für Halogen, Carboxyl oder die -SO2-N^j*,'t «Gruppe, in welcher
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-X
IT und
2H7781
R' und R" gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten , stehen und
für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-, eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-, eine Oxid-, eine Sulfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Halogen substituierte Äthylen- oder Methylengruppe oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituierte Äthenylengruppe steht und gleich oder verschieden sein können und für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aminophenylderivate der Formel
-/1W-X-
RO-
in welcher R, R , R , R ,
deutung haben,
und X die oben angegebene Be-
oder die Salze dieser Aminophenylderivate mit starken Säuren in Gegenwart einer starken Säure diazotiert und die entstehenden Diazoniumsalze der Formel
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12 3 4
in welcher R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für das Anion einer starken Säure steht, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung,
mit Dialkylaminen der Formel
H-H
in welcher
Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
5 6
R und R gleich oder verschieden sein können und für
in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxy- und/oder die Säuregruppen freisetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen Salze herstellt und gegebenenfalls, wenn in den erhaltenen Verbindungen X für die Carbonylgruppe steht, in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung die Carbonylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid in die -CHOH-Gruppe überführt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxyl- und/oder die Säuregruppe freisetzt und gegebenenfalls ein Salz herstellt.
3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3,3-Dimethyltriazen gemäß -Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von cancerostatischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,3-Dimethyltriazene gemäß
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Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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