DE2147781A1 - Triazenderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Triazenderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVE RK U S E N-Bayerwerk
7 7 SFP 1971
Zentralbereich L L J". lan
Patente, Marken und Lizenzen
Er/S/KK
Typ Ia (Pha)
Triazenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Phenyl-3,3-dialkyl-.triazene,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Cancerostatika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Biphenylen-bistriazene,
wie z.B. das 3,3!-Dimethoxy-4,4'-bis-(dimethyltriazen)-biphenyl,
gegen das Mäuse-Sarkom 180 wirksam sind /vgl. Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90, 484 (1955}7>
ebenso wie das 4,4'-bis-(Dimethyltriazen)-biphenyl /vgl. J. Org. Chem. 22 (1957),
200 bis 2037 und die 1-Aryl-3,3-dialky!triazene, wie z.B. das
4-(Diäthyltriazen)-"benzophenon, 4-(Dimethyltriazen)-azo benzol
und das 4,4'-/Bis-(Dimethyltriazen27-diphenylsulfid
(vgl. Belgische Patentschrift 736 959). Die neuen Triazenderivate zeigen jedoch eine höhere Wirksamkeit, als die aus
dem Stand der Technik bekannten Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die neuen 1-Phenyl-3,3-diaIkyltriazene der Formel
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R1 | R3 | \ | R5 | |
RO-^ | R6 | |||
\ | Ψ | Vj=/ | ||
R2 | R4 | |||
in welcher | ||||
(D
R für Wasserstoff oder für das Kation einer physiologisch verträglichen Base steht,
2 *
R und R gleich oder verschieden sein können und
für Wasserstoff, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe,
die Sulfonsäuregruppe oder für die Salze der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäuregruppe
mit physiologisch verträglichen Basen oder für Halogen stehen,
R-^ und R gleich oder verschieden sein können und
für Wasserstoff, Cyan, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die SuIfonamidgruppe,
die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, für Halogen, Carboxyl oder die -SO2-N ^R„-Gruppe,
in welcher R1 und R" gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, stehen und
X für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-,
eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-,
eine Oxid-, eine SuIfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder
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2H7781
Halogen substituierte Äthylen- oder Methylengruppe oder für eine gegebenenfalls durch
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierte Äthenylengruppe steht und
5 6
R und R gleich oder verschieden sein können und für
R und R gleich oder verschieden sein können und für
eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
eine starke spezifische, schädigende Wirkung auf Tumorzellen aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Phenyl-3,3~dialkyl-triazene
der Formel I erhält, wenn man Aminophenylderivate der Formel
R-
,H KH
(II)
in welcher
R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,
oder die Salze dieser Aminophenylderivate mit starken Säuren in Gegenwart einer starken Säure diazotiert und die entstehenden
Diazoniumsalze der Formel
RO-
(III)
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- 3 -309813/1 190
2H778.1
in weicher
12 3 4
R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für das Anion einer starken Säure steht, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung,
mit Dialkylaminen der Formel
jp
H-N^ (IV) ·
in welcher
5 6
R und R gleich oder verschieden sein können und für
R und R gleich oder verschieden sein können und für
Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxy-· und/oder die
Säuregruppen freisetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen Salze herstellt und gegebenenfalls, wenn
in den erhaltenen Verbindungen X für die Carbony!gruppe
steht, in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung die Carbonylgruppe mit einem komplexen
Metallhydrid in die -CHOH-Gruppe überführt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxyl- und/oder die
Säuregruppe freisetzt'und gegebenenfalls ein Salz herstellt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Phenyl-3,3-dialkyl-triazene
eine erheblich höhere schädigende Wirkung auf Tumorzellen als die aus dem Stand der Technik vorbekannten
Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 2,2'-Dimethyl-5-carboxy-4-hydroxy-4'-aminobenzophenon,
Natriumnitrit und Dimethylamin als Ausgangs-
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s 2U7781
stoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
HO-
HO-
HO-
-CO-/ Vn=N-
CO2Na
Die zu verwendenden Ausgangsstoffe sind durch Formel II allgemein
definiert.
Alkylgruppen R1, R2, R3, R^, R! und R" enthalten 1 bis 4 Kohlenstoff
atome , vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome; beispielsweise
seien genannt:
Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl und n-, i^- und t-Butyl.
12 3 4 Besonders bevorzugt steht als Alkylgruppe R , R , R , R , R1
und R" die Methylgruppe.
Alkylgruppen R und R enthalten 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Alkoxygruppen R^ und R enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome; beispielsweise seien
genannt:
Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy.
Besonders bevorzugt stehen als Alkoxygruppen R und R Methoxygruppen.
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3 0 9 813/1190..
-4· 2Η7781
Ί P 'j ά
Halogenatome R', R~, H" und H' stehen vorzugsweise lür Chlor}
Brom und Jod, insbesondere für Chlor und Brom.
Die Methylen- bzw. Äthylengruppe X kann substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 oder
2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl und n-Propyl,
durch Hydroxyl oder durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
Die Äthenylengruppe (-GH=CH-) kann substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl und durch
Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
Starke Säuren sind anorganische Mineralsäuren. Beispielhaft
seien die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor-,
Brom- und Jodwasserstoffsäure, die Phosphorsäure und die
Schwefelsäure angeführt. Als besonders bevorzugt sei die Chlorwasserstoffsäure genannt. Y steht für das Anion einer
starken Säure, vorzugsweise einer der oben genannten Säuren.
Als Kationen physiologisch verträglicher Basen seien Alkali- und Erdalkalikationen, insbesondere Natrium-, Kalium- und
Calziumkationen, das Ammoniumion sowie Ammoniumionen organischer Amine aufgeführt. Als Beispiele geeigneter Amine seien
Äthanolamin, Diäthanolamin, Methylglucamin, 2-Amino-2-metbylpropanol-(1),
2-Amino-2-methylpropandiol-(1,3), 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,2),
Triethanolamin genannt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aminopheny !derivate (II) sind
zum Teil noch nicht bekannt, können jedoch nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Herstellung kann beispielsweise
wie folgt durchgeführt werden:
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1) Für den Fall, daß X für eine Azogruppe steht, werden Amino-
1 ?
phenolderivate der Formel V, worin R und R" die oben angegebene
Bedeutung besitzen, in Gegenwart starker Säuren, wie Salz-oder Schwefelsäure, z.B. mit Natriumnitrit oder
Nitrosylschwefelsäure bei Temperaturen zwischen -5 und +200C in üblicher Weise im wäßrigen Medium diazotiert (z.B.
nach: Organikum, 3. Auflage, 1964, S. 492). Die Diazoniumsalze werden anschließend z.B. mit Acetanhydrid acyliert
(z.B. nach Houben-Weyl, Band VII, S. 547). Dann wird in
üblicher Weise mit aromatischen Aminen zu den acylierten Aminoazoverbindungeri gekuppelt (siehe Organikum, S. 502),
deren Hydrolyse unter Abspaltung der Acylgruppe die gewünschten
Aminoazoverbindungen der Formel VI liefert:
RO-/ 7 -NH,
(NaNO9/HY)
RO-
Acylierung
(Acyl-0
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(VI)
R, R1," R2, R3, R^ und Y haben die oben angegebene Bedeutung.
Acyl steht für einen Acylrest, z. B. den Acetylrest.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Azoverbindungen der Formel (II) bzw. (Vl) seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-cyano-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfo-2'-methyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-2-methy1-4·-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-äthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2-sulfo-2'-methyl-4♦-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2-sulfo-2·-äthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2-sulf0-3'-methyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4T-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-äthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2-sulfo-5-methyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2-sulfo-3'-methyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-azobenzol
4~Hydroxy-5-sulfO-3,3'-dimethyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-6-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-6-sulfo-2,2'-diäthyl-4f-amino-azobenzol
4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol
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j 2H7781
4 Hydroxy-6'-sulfo-2, 2f-diäthyl-4!-amino-azobenzol
4-Hydroxy-6'-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2'-sulfo-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2f-sulfonamid-4f-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfo~2'-sulfonamid-4'-amino-azobenzol
4~Hydroxy-3-smlfo-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-2!-diäthylsulfonamid-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfo-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-3-sulfo-2♦-cyan-4'-amino-azobenzol 4-Hydroxy-3-sulfo-3'-methoxy-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy- 3-sulfo-3'-äthoxy-4·-amino-azobenzol
4-Hydroxy- 3-sulfo-2'-methyl-5'-methoxy-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-5'-methoxy-4'-aminoazobenzol
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6' -sulf onamido-4-'aminoazobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4'-amino-azobenzol
4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4'-amino-azobenzol
und die entsprechenden 5-» -6- oder 6'-Carboxy-Verbindugen.
2) Für den Fall, daß X eine Vinylengruppe ist, werden z.B. Phos· phonium-Verbindungen der Formel VIII mit Benzaldehydderivaten
der Formel VII in Gegenwart von Alkoholat, beispielsweise Methylat oder Äthylat bei O bis 200C
in einem für diese Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. einem aliphatischen Alkohol, zu den Stilbenderivaten der
Formel IX umgesetzt und in diesen Verbindungen die Mitrogruppe z.B. mit Zn/HCl in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Aceton, zu den Verbindungen der Formel X reduziert.
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(VII)
10
2U7781
'J
J' V
NO,
(VIII)
Cl
(Alkoholat)
(IX)
CH-CH-
(X)
Eine allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung von Aldehyden mit Phosphonium-Verbindungen (Wittig-Reaktion)
findet man im Houben-Weyl Bd. XII/1. (1963), Seite 120,
eine Vorschrift für die Reduktion mit Zn/NH^C'l findet
man im Houben-Weyl Bd. XI/1. (1957), Seite 463.
R, R , R , R und R haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Ausgangsverbindungen mit alkyl- und halogensubstituierter Vinylengruppe können in analoger Weise hergestellt
werden.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Stilbenverbindungen
der Formel (II) bzw. (X) seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulf0-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulf0-3'-cyano-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-methyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-stilben
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2H7781
4-Hydroxy-3-sulfo-2 x -äthyl-4'-amino-stilben
4»Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2-sulf0-2!-methyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2-sulfO-2'-äthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl-4'-amino-stilben
4~Hydroxy-3-sulfo-3'-methyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulfo-3-athyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulf0-3'-äthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2-sulf0-5-methyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2-sulf0-3'-methyl-4!-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl·^'-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-diäthyl-4!-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf0-3,3'-dimethyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf0-3,3!-diäthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6-sulf0-2,2'-diäthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2f-diäthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-6'-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2'-sulfo-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulfO-2f-sulfonamid-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf0-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2·-dimethylsulfonamid-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-stilben
4-Hydroxy~3-sulf0-2'-diäthylsulfonamid-4f-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-cyan-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulf0-3'-methoxy-4'-amino-stilben
4-Hydroxy-3-sulfO-3'-äthoxy-4'-amino-stilben
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4-Hydroxy-3-sulfo-2' -methyl-5' -methoxy-4' -amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-5' -methoxy-4' -amino-stilben
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6 · -sulf onamido-4' -aminostilben
- 4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2 · -dimethyl-6' -cyan-4 · -amino-stilben
- 4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2 · -dimethyl-6' -cyan-4 · -amino-stilben
sowie die entsprechenden 5-, 6- oder 6 ·-Carboxy-Verbindungen.
3) Für den.Fall, daß X eine Sulfidgruppe bedeutet, werden
beispielsweis e
a) p-Mercaptophenole der Formel XI in Gegenwart von Alkali
in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur mit p-Chlornitrobenzolen versetzt, einige Stunden
unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und angesäuert.
1) Alkali
ff l ^v ff ■ ^v Z>
Säure ΗΟ-Γ >-SH + Cl-f VnOo >
H0-<
(χι)
(XII)
(XIII)
(XIII)
Hydrierung
-NH,
(XIV)
'. Die Hydrierung kann nach den üblichen Methoden, z. B. in Gegenwart eines Katalysators erfolgen.
Die entsprechenden 4-Hydroxy-diphenyloxide können in
entsprechender Weise aus Hydrochinonen und p-Chlornitrobenzolen gewonnen werden (Verfahren, siehe z. B.
Deutsche Offenlegungsschrift 1 902 929). Le A 13 691 - 12 -
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2U7781 13
b) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in denen die Phenylkerne durch Sulfogruppen substituiert sind, können
gegebenenfalls durch Sulfonierung der Verbindungen der Formel XIII und anschließende Hydrierung dargestellt
werden.
In den obigen Formeln (XI, XII, XIII, XIV) haben R1 bis
R die oben angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Sulfidverbindungen seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-cyano-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3-sulf0-2·-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3-sulfo-2'äthyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-diphenysulfid
4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-2-sulfo-2'-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-2-sulf0-2'-äthyl-4l-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3-sulfO-3l-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3-sulfO-3'-äthyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-2-sulf0-5-methyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2 l -dimethyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-diäthyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulf O-3»3f -dimethyl-4! -amino-diphenyl'sulf id
4-Hydroxy-5-sulfO-3,3'-diäthyl-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-6-sulfO-2,2·-dimethyl-4r-amino-diphenylsulfid
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2U7781
4-Hydroxy-6-sulfo-2,2' -diäthyl-4' -amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-6' sulf o~2,2f dimethyl-4' -amino-diphenylsuilid
- 4-Hydroxy-6' -sulf o-2,2f -diäthyl-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-6 · -sulf o-3,3 ' -diäthyl-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-3-sulfο-2,2f -diäthyl-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-3-sulf o~2,2' -dimethyl-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy~2'-sulfo-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3 -sulf 0-2' -sulf onamid-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy~3 -sulf o-2! -dimethylsulf onamid-4' -amino-diphenylsulf
id.
4-Hydroxy-2' -dimethylsulf onamid-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-2' -diäthylsulf onamid-4 · -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-p -sulf 0-2' -diäthylsulf onamid~4' -amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-3 -sulf 0-2' -cyan-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-3-sulf 0-3 ' -methoxy-4f -amino-diphenylsulf id
4-Hydroxy-5-sulf O-3' -äthoxy-4' -amino-diphenylsulf id
4-Hydr oxy-3 -sulf o-2' -methyl-5' -methoxy-4' -amino-diphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-5' -methoxy-4' -amino-diphenylsulf
id
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6' -sulf onamido-4' -aminodiphenylsulfid
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-6' -cyan-4f -amino-diphenylsulfid
sowie die entsprechenden 5-, 6-.oder 6'-Carboxy-Verbindungen.
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if) Für den Pail, daß X eine SuIfoxid- oder Sulfongruppe bedeutet,
werden die unter 3a) bzw. 3b) hergestellten 4-Nitrobiphenylsulfide der Formel XIII mit HpOp oxidiert
und dann wie üblich,'z.B. katalytisch, zu den 4-Aminoverbindungen
hydriert. Bei der Überführung in die Sulfoxide der Formel XVI arbeitet man mit 30 %igem H2O2 und
läßt mehrere Tage bei Raumtemperatur rühren. Bei der Darstellung der Sulfone der allgemeinen Formel XVII nimmt
man einen Überschuß 30 %iges H2O2 und erhitzt mehrere
Stunden zum Sieden.
a) HO-
30 %iges H2O2
Eisessig
(XIII)
Reduktion
HO-
-NH,
(XVIII)
R1 R3
b) HO-/
30 %iges H9O
Reduktion
_NH,
R2 R4 (XIX)
(XVI)
-NO,
(XVII)
Le A 13 691
- 15 -
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2U7781
to
12 5 4 R , R , R und R haben die oben angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Sulfoxy- bzw. Sulfon-Verbindungen seien im einzelnen genannt:
4~Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-diphenylsulf oxyd bzw. -di~
phenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulfo-3' -cyano-4' -amino-diphenylsulfoxyd bzw,
-diphenylsulfon
4-Hydroxy-5-sulf 0-2' -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf o-2-methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulfo-2! -äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulf o-2-methy 1-4f-amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy- 2-sulf o-2' -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
,bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy- 2-sulf o-2 * -äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulf o-2-äthyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf o-3-methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy- 3-sulf o-3f -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf o-3-äthyl-4' -amino-ddphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3 -sulf o-3' -äthyl-4! -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-2 -sulf 0-5 -methyl-4' -amino-diphenylsulf oxyd
bzw. -diphenylsulfon
Le A 13 691 - 16 -
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2H7781
4-Hydroxy-2-sulfo-3'-methyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulfo-2,2·-dimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-diathyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-3,3'-dimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-3,3'-diathyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulf0-2,2fdimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6-sulfo-2,2f-diäthyl-4!-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6'-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6f-sulfo-2,2'-diathyl-4·-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-6!-sulfo-3,3'-diathyl-4·-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-diathyl-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulf0-2,2'-dimethyl-4f-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-2'-sulfO-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy-2'sulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw.
-diphenylsulfon 4-Hydroxy-3 -sulfo-2'-sulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-3-sulfo-2f-dimethylsulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-2!-dimethylsulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
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2U7781 _v„
4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-dlphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-2'-cyan-4'-amino-diphenylsulfoxyd bzw.
-diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-3'-methoxy-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-3'-äthoxy-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
4-Hydroxy- -sulfo-2'-methyl-5'-methoxy-4'-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
4- Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-!?'-methoxy-4-aminodiphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-6'-sulfonamido-4'-aminodiphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon 4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4f-amino-diphenylsulfoxyd
bzw. -diphenylsulfon
und die entsprechenden 5-, 6- oder 6'-Carboxy-Verbindungen.
5) Für den Fall, daß X eine Carbonylgruppe bedeutet, geht man
a) z. B. von Verbindungen der Formel XX und p-Nitrobenzoylchloridderivaten
der Formel XXI aus, setzt sie in Gegenwart von AlCl, um und reduziert die Reaktionsprodukte
XXIa z. B. mit Natriumsulfid.
HO
u/1^
+ ClCO
(XX)
AlCl,
-NO,
Äthylenchlorid 0-5°C
(XXI)
Le A 13 691
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2U7781
(XXIa) Na2S · 9H£0
-NH,
(XXII)
b) Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, in denen die
Phenylkerne durch Sulfogruppen substituiert sind, können auch
durch Sulfonierung der Verbindungen der Formel XXIa mit
konzentrierter Schwefelsäure und anschließender Reduktion
dargestellt werden.
Zum Beispiel:
HO-
-NO,
H2SO4^
R4 (XXIII)
1. Base
2. Pd/H2'
HO-
VtU" V
-NO,
HO-
(XVII)
Eine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung mit AlCl^
(Reaktion 5a, 1. Stufe) ist in Organikum S. 290, eine für die Reduktion mit Na2S (Reaktion 5a, 2. Stufe) in Houben-Weyl
Bd. Xl/1 (1957), S. 409 zu finden. Die Sulfonierung
beim Reaktionsschritt 5b) kann nach Houben-V/eyl, Bd. IX
(1955) S. 450, die Reduktion mit Pd als Katalysator nach Houben-Weyl, Bd. Xl/1 (1957), S. 363 erfolgen.
Le A 13 691
- 19 -
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ZO
R1, R2', R^ und R haben in den aufgeführten Formeln
die oben angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für verfahrensgemäß umzusetzende Benzophenone seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4t-amino-benzophenon 4-Hydroxy-3~sulfo-3'-cyano-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-methyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-äthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4'-amino-benzophenon 4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-2-sulf0-2'-methyl-4'-aminorbenzophenon
4-Hydroxy-2-sulf0-2'-äthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-6-sulfo-2-äthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulf o-3-methyl-4' -amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf O-3' -methyl-4' -amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4!-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf0-3'-äthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-2-sulfo-5-methyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-2-sulf0-3!-methyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulf 0-2,2' -dimethyl-4' -amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-diäthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulf 0-3,3' -dimethyl-4 · -amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulfO-3,3'-diäthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-6-sulf O-2,2' -diäthyl-4' -amino-benzophenon
4-Hydroxy-6 · -sulf o-2,2f -dimethyl-4' -amino-benzopnenon
4-Hydroxy-6!-sulfo-2,2'-diäthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-6'-sulfo-3ι3'-diäthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulfO-2,2·-diäthyl-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf O-2,2f -dimethyl-4 · -amino-benzophenon
Le A 13 691 - 20 -
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4-Hydroxy-2' -sulf o-4' -amino-benzophenon 2147781
4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3 -sulfo-2'-sulfonamid-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulfo-2r-dimethylsulfonamid-4'-amino-benzo-■phenon
4-Hydroxy-2'-dimethylsulfonamid-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulfo-2r-diäthylsulfonamid-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf0-2(-cyan-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf0-3f--methoxy-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulf0-3'-äthoxy-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-3-sulfO-2'-methyl-5'-methoxy-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-5'-methoxy-4'-amino-benzophenon
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-6'-sulfonamido-4'-aminobenzophenon
4-Hydroxy-5-sulf0-2,2'-dimethyl-6f-cyan-4'-amino-benzophenon
sowie die entsprechenden 5-, 6- oder 6'-Carboxy-Verbindungen.
6) Für den Fall, daß X eine direkte C-C-Bindung bedeutet, geht man von 4,4'-Diamino-biphenylenen aus, die mit Acetanhydrid
im Molverhältnis 1 : 1 acyliert werden. Anschließendes Diazotieren mit Natriumnitrat in Gegenwart
von Chlorwasserstoffsäure und Verkochen in 40 % Schwefelsäure
führt zu den 4-Hydroxy-4'-amino-biphenylenen der Formel
XXVI. Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, in denen die Phenylkerne durch Sulfogruppen substituiert sind, können
auch durch Sulfonierung der Verbindungen der Formel XXVI, bei denen mindestens ein Rest R , R , R-^ oder R für Wasserstoff
steht, dargestellt werden. Die einzelnen Reaktionsschritte werden in üblicher Weise durchgeführt.
Le A 13 691 - 21 -
309813/1190
Zl 2U7781
r3
?,
-(ChJ)2O
-NH2 2—£_>
H2N-
(XXV)
R2
1) Di
2) Ve
Diazotieren
(XXVI)
12 3 4
In den Formeln haben R , R , R und R die oben angegebene
Bedeutung.
Als Beispiele für verfahrensgemäß einzusetzende Biphenylderivate seien im einzelnen genannt:
4-Hydroxy-3-sulfo-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-cyano-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfO-2'-methyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-2-methyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfO-2·-äthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-2-äthyl-4·-amino-biphenyl
4-Hydroxy-6-sulfo-2-methyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-2-sulfO-2'-methyl-4'-amino-biphenyl
Le A 13 691 - 22 -
309813/1190
4-Hydroxy-6-sulf o-2-äthyl~4 · -amino-biplienyl 2 1 A 7 7 8
4-Hydroxy-5-sulfo-3-methyl~4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-3I-methyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-3-äthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-äthyl-4'-aminobiphenyl
4-Hydroxy- 2-sulfo-5-methyl-4' -amino-biphenyl
4-Hydroxy-2-sulfo-3'-methyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-2,2'-diäthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-3,3'-dimethyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfo-3,3f-diäthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-6-sulfo-2,2'-dimethyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-6-sulfo-2,2·-diäthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-6' -sulf o-2,2' -dimethyl-4! -amino-biphenyl
4-Hydroxy-6T-sulfo-2,2'-diathyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-6'-sulfo-3,3'-diäthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulf0-2,2·-diäthyl-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfO-2,2-dimethy1-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-2!-sulfo-4f-amino-biphenyl
4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfO-2'-sulfonamid-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-2·-dimethylsulfonamid-4!-amino-biphenyl
4-Hydroxy-2!-dimethylsulfonamid-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-2'-diäthylsulfonamid-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-2f-diäthylsulfonamid-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-2'-cyan-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-methoxy-4f-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-3'-äthoxy-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-3-sulfo-2'-methy1-5'-methoxy-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2f-dimethyl-5'-methoxy-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2·-dimethyl-6'-sulfonamido-4!-aminobiphenyl
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4'-amino-biphenyl
4-Hydroxy-5-sulfO-2,2'-dimethyl-6'-cyan-4'-amino-biphenyl
Le A 13 691 - 23 -
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2U7781
7) Für den Fail, daß X die -CHOH-Gruppe bedeutet, geht man z.B.
■ von den entsprechenden Benzophenonderivaten der Formel XXVII aus, die beispielsweise mit Natriumborhydrid im
wäßrigen Medium zu Verbindungen der Formel XXVIII reduziert werden können:
,1
./1WJLZ1V.
(XXVII)
kz r4
(XXVIII)
worin
R, R , R , R-5 und R die oben angegebene Bedeutung
haben.
Die einzelnen Reaktionsschritte werden in üblicher Weise durchgeführt.
8) Für den Fall, daß X die Methylengruppe bedeutet, geht man z.B. von den entsprechenden Benzophenonen der Formel XXVII
aus, die im Autoklaven bei 100 bis 120° C in Gegenwart von Raney-Nickel/Alkali mit Wasserstoff zu Verbindungen der
Formel XXIX reduziert werden können, wobei die einzelnen Reaktionsschritte in üblicher Weise durchgeführt werden.
R1 R3
Reduktion
(XXVII)
R2 R* (XXIX)
worin
12 3 k
R, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
R, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben.
Le A 13 691
- 24 -
309813/1190
2U7781
Als Verdünnungsmittel kommen bei der erfindungsgemäßen Diazotierungsreaktion
alle inerte polare Verdünnungsmittel- in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol,
Äthanol, ferner stark polare Formamide, z. B. Dimethylformamid,
ferner Dimethylsulfoxid und insbesondere Wasser oder Gemische
dieser Lösungsmittel.
Als starke Säuren bei der Diazotierungsreaktion finden Halogenwasserstoff
säuren, vorzugsweise Salzsäure und Bromwasserstoff säure oder auch Schwefelsäure Verwendung.
Als Diazotierungsmittel eignen sich vor allem Natriumnitrit und Nitrosylschwefelsäure.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Diazotierung in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man
bei Temperaturen zwischen etwa - 5 und 25° C, vorzugsweise bei 0 - 10° C.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Kupplungsreaktion alle inerte polare Verdünnungsmittel in Frage. Hierzu gehören
vorzugsweise solche, die bei der Diazotierungsreaktion angegeben wurden.
Als Säureakzeptoren bei der Kupplungsreaktion können alle üblichen Säurebindemittel verwendet werden. Hierzu gehören
vorzugsweise Alkalicarbonate und -alkoholate, beispielsweise · Natrium- und Kaliumcarbonat, -methylat bzw. -äthylat, ferner
aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, beispielsweise
Triäthylamin, Dimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin,
Ν,Ν-Dimethylbenzylamin und Pyridin. Als besonders geeignet
sei Natriumcarbonat genannt.
Le A 13 691 - 25 - '
309813/1190
Die Reaktionstemperaturen können bei der Kupplungsreaktion
in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -5 und etwa 25° C, vorzugsweise
bei 0 bis 10° C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Diazotierung
und Kupplung) werden die aromatischen Amine in üblicher Weise in einem Verdünnungsmittel durch Anwendung von
mindestens zwei Äquivalenten einer starken Säure pro Aminogruppe gelöst und durch Hinzufügen etwa eines Äquivalents ITatrlmnnitrit
bzw. Nitrosylschwefelsäure pro Aminogruppe in bekannter
Weise diazotiert. Enthalten die aromatischen Amine SuIfo- oder
Carboxylgruppen, so kann man auch eine alkalische Lösung dieser Amine vorlegen, die mit Natriumnitrit versetzt wird und zu der
nach ein-.bis mehrstündigem Rühren Säure zugegeben wird. Die jeweilige
Mazoniumsalzlösung läßt man dann zu einer Lösung fließen,
die mindestens ein Äquivalent Dimethylamin bzw. Diethylamin und mindestens zwei Äquivalente eines Säureakzeptors je Diazoniumgruppe
enthält. Die Umsetzungsprodukte werden nach den üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Reduktion von Verbindungen der Formel I, in denen X für die Carbonylgruppe steht, mit komplexen
Metallhydriden alle inerte polare Lösungsmittel infrage«
Hierzu gehören vorzugsweise die bei der Diazotierungsreaktion angegebenen Lösungsmittel. Besonders bevorzugt wird als Verdünnungsmittel
Wasser verwendet.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Reduktionsreaktion in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet
man zwischen etwa 20 und etwa 100° C, vorzugsweise zwischen 40 und 60° C.
Le A 13 691 - 26 -
309813/1190
2H7781
Bei der Durchführung der Reduktionsreaktion setzt man die Reaktionspartner (Carbonylverbindung und komplexes Metallhydrid)
vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen ein.
Als komplexe Metallhydride werden Na(BH^), Na^BH3(O AlkylJ.7»
Na^SH2(O Alkyl)2J7 oder Na^SH (0 Alkyl)3__7 verwendet, wobei
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden in der üblichen Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Wenn die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Salze anfallen, können aus diesen nach üblichen Methoden (Ansäuern
mit schwachen Säuren, z.B. Essigsäure) die Säure- und/oder Hydroxylgruppen freigesetzt werden.
Die freien Säure- und/oder Hydroxylgruppen können in üblicher
Weise in beliebige Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Stoffe fallen meist in fester Form an. Sie werden durch die Elementaranalyse sowie ihre IR-
und NMR-Spektren charakterisiert. Die neuen Wirkstoffe weisen starke, schädigende Wirkungen auf Tumorzellen auf,
wodurch die erfindungsgemäßen Stoffe mit Erfolg in der
Pharmazie verwendet werden können.
Le A 13 691 - 27 ~
309813/1190
2U7781
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
Dinatriumsalz von 2,2·-Dimethyl-^-hydroxy^-carboxy-^'-(dimethyItriazen)-benzophenon
2,2·-Dimethy1-4-hydroxy-5-carboxy-4f-(dimethyItriazen)-benzophenon
Dinatriumsalz von 4-Hydroxy-3-sulfo-4!-(dimethyItriazen)-benzophenon
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenonsulf
onat-(3)
Natrium-5-methyl-4-hydroxy-4·-(dimethyltriazen)-stilbencarboxylat-(3)
3-Carboxy-4-hydroxy-5-methyl-4'-(dimethyltriazen)-stilben
Dinatriumsalz von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyItriazen)-biphenyl
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-biphenyl-sulfonat-(3)
4-Hydroxy-2'-sulfonamid-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
Natrium-4-hydroxy-5'-methoxy-2'-methyl-41-(dimethyltriazen)-azobenzol-sulfonat-(3)
Natrium-4-hydroxy-5'-methoxy-2'-methyl-4'-(dimethyItriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Natrium-4-hydroxy-2',5 f-dimethyl-4'-(dimethyItriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfonsulfonat-(2')
Natrium-4-hydroxy-2,6'-dimethyl-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulf
on-sulf onat- (5)
Natrium-4-hydroxy-2'-methyl-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulf
on-sulf onat- (3 )
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2H7781 48
Natriuffi-4-hydr"oxy-4' - ( dime thy 1 triazen) -dipbeny lsul j?o.xidsulfonat-(3)
Natrium-4-h.ydroxy-4'-(dimethyltriazen)-azobenzol
Natrium-4-hydroxy-4f-(dimethyItriazen)-diphenylsulfonsulfonat-(3)
4-Hydroxy-2 *-cyan-4f-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
Natrium-4-hydroxy-4' - (dimethyltriazen) -diphenylsulf idsulfonat-(3)
Dinatriumsalz von 4-Hyaroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-diphenylmethanol
Natrium-4-hydroxy-4!-(dimethyltriazen)-diphenylmethansulfonat-(3)
4-Hydroxy-3-sulf 0-4' - (dimethyltriazen) -diph'enyloxid
sowie das Mononatriumsalz und das Dinatriumsalz
4-Hydroxy-3-carboxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenyloxid
sowie das Mononatriumsalz
1-[Ά'-(Dimethyltriazen)-phenyl7-2-/T4-hydroxy-3-sulfο)-phenyl7-buten-(1)
1-£ζ$'-Methyl-4'-dimethyltriazen)-phenyl7-2-/{4-hydroxy-3-sulfo)-phenyl7-buten-(1)
1-£{3'-Äthyl-4'-(dimethyltriazen)-phenyl7-2~/T4-hydroxy-3-sulf
ο) -pheny^-buten- (1)
4-Hydroxy-2'-carboxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
und das Mononatriumsalz
4-Hydroxy-2'-Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
und das Mononatriumsalz
4-Hydroxy-2'-N,N-diäthylaminosulfonyl -4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
4-Hydroxy-3-sulf0-2'-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4'-(dimethyltriazen)
-diphenylsulf id
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, 2U7781
SO
Natrium-4-hydroxy-2' - (N, N-dimethylaminosulfonyl) -4' - (dimethyltriazen)-diphenylsulfid-sulfonat-(3)
4-Hydroxy-3 -sulf o-2»- (N, N-dimethylaminosulf onyl) -4 · - (dime
thy ltriaz en) -diphenylsulfoxid
Natrium-4-hydroxy-2f - (N, N-dimethylaminosulf onyl)-4f-(dimethyltriazen)-diphenylsulfoxid-sulfonat-(3)
4-Hydroxy-3 -sulf o-2' - (N, N-dimethylaminosulf onyl) -4' - (dimethyltriazen)-diphenylsulfon
und Ha-SaIz.
Die neuen Wirkstoffe weisen starke cancerostatische Wirkungen auf. Sie können gegen maligne Tumoren, wie z.B. Mammatumor,
Uterustumor, Ovarialtuinor, Prostatatumor und Blasentumor
eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen
Formulierungen übergeführt werden.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit
inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen.
Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten, nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen,
Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays und dergleichen in Betracht.
Der Begriff "Tragerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
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Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise in etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise
aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-·/
Sesamöl), Alkohole (z?B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole
(z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle
(z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure,
Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren
(z.B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, SuIfitablaugen, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriuracitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoff
er und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen
der Formel (i) bestehen oder wenigstens eine der Verbin-
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düngen der Formel (i) enthalten, wobei der Wirkstoff in
Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
Dies bedeutet, daf3 die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder zwei,
drei oder vier Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation
zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit
bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die neuen Formulierungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten !Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe könnnen in üblicher Weise angewendet
werden. Sie können oral und/oder parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Sie können
in geeigneter Zubereitung in Körperhöhlen eingebracht werden. Außerdem ist eine intraperitoneale und auch eine lokale
Applikation möglich.
Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Gabe Mengen von etwa 50 bis etwa 250, vorzugsweise 75 bis
150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es
jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem
Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und
der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in
anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol
oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen
Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im.Bedarfsfalle
in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen
Menge Salz oder Glukose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere
für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen O
Verbindungen mit Säurefunktionen werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen eingesetzt,
z.B. Äthanolamin, Diäthanolamin, Methylglucamin, 2-Amino-2-methylpropanol-(1),
2-Amino-2-methylpropandiol-(1,3), 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,2),
Triäthanolamin.
In allen Fällen der experimentellen Prüfung wurde der Einfluß der Substanzen auf große, schnellwachsende, durch
Benzidin induzierte Mammakrebse untersucht.
Die Mammakarzinome werden durch subkutane Injektionen von in
physiologischer Kochsalz-Lösung suspendiertem Benzidin an weiblichen Ratten induziert. Je nach der Art des Rattenstammes
sind dazu unterschiedlich hohe Gesamtdosen und verschieden lange
Induktionszeiten erforderlich. Bei zwei untersuchten Wistar-Stämmen (Züchter: Spiegel bzw. Winkelmann) erscheinen die Tumo-•ren
nach einer Induktionszeit von 150 bis 330 Tagen und einer
Gesamtdosis von 1000 bis 1225 mg/kg Benzidin subkutan. Bei zwei
verschiedenen Sprague-Dawley-Stämmen (Züchter: Mus-Rattus AG bzw. Winkelmann) genügt schon eine einzige Benzidin-Injektion
von 150 mg/kg s.c, um nach 60 bis 180 Tagen die Mammakarzinome
entstehen zu lassen.
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Die Mamiiiakarzinome entwickeln sich fast immer multipel« Acht
oder mehr Tumoren pro Tier sind keine Seltenheit. Die Tumoren wachsen ziemlich schnell und führen etwa 30 bis 120 Tage nach
dem Tastbarwerden zum Tode der Ratten. Die Tiere sterben an den in der Regel zahlreichen Primärtumoren; makroskopisch
sichtbare Metastasen sind selten.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus den nachfolgenden Abbildungen ersichtlich. Aufgetragen ist
jeweils die Hohe des Tumorgewichts in Gramm (Ordinate) und die Versuchszeit in Tagen(Abszisse). Dabei gilt die Verminderung
des Tumorgewichts bzw. die Hemmung der Größenzunahme der Tumoren als Maß für die Wirksamkeit der Verbindungen.
Parallel zur Ordinate ist anhand von Strichen die jeweilige Dosierung in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben.
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Figur 1: Einfluß sehr hoher Dosen des literaturbekannten
4,4!-Eis-(dimethyltriazen)-biphenyls
V 7-N=N-N(CH3)
/J. Org. Chem. 22, (1957), S. 200-2037 auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakarzinoms
der Ratte.
Figur 2; Einfluß des literaturbekannten 3,3'-Dimethoxy-4,4'-bis-(dimethyltriazen)-biphenyls
OCH,
(CH3)2N-N=N-
(CH3)2N-N=N-
OCH3
/Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90, (1955),
S. 484-4897 auf das Wachstum des durch Benzidin
induzierten Mammakarzinoms der Ratte.
Figur 3: Einfluß des Dinatriumsalzes von 3-Sulfo-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-biphenyl
SO3Na
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom
der Ratte.
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Figur 4:· Einfluß des Natrium-4-hydroxy-2f-methyl-5'-
methoxy-41- (dimethyltriazen) -azobenzol-carboxylat-( 3)
COONa
Vn=N-/ Vn=N-N (CH3 )2 .
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
ι Figur 5; Einfluß hoher Dosen des aus dem Belgischen Patent
Nr. 736 959 bekannten 4,4'-Bis-(dimethyltriazen)-diphenylsulfids
X)ON-N=N-^ %-S-C V-N=N-
auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakarzinoms der Ratte.
Figur 6; Einfluß des· Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)·
diphenylsulfid-sulfonats-(3)
SO^Na
SO^Na
H°-
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom
der Ratte.
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to
2H7781
Figur 7: Einfiuii des 4-Hydroxy-2 '-sulfonamid-41-(dimethyltriazen)-diphenylsulfons
HO-
SO2NH2
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
Figur 8; Einfluß hoher Dosen des aus dem Belgischen Patent
Nr. 736 959 bekannten 4 —(Diäthyltriazen)-benzophenons
-C-
Figur 9:
auf das durch Benzidin induzierte Mainmakarzinom
der Ratte.
Einfluß des 3-Carboxy-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenons
als Triäthanolammoniumsalz
COO
HO
-C-0
.CH,
CH.3
.CH2-CH2OH
HN-CH2-CH2OH ^CH2-CH2OHj
auf das durch Benzidin induzierte Mammakarzinom der Ratte.
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3*
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1 CH3
OfTJ
a) NaO-f X)-C-/ \\-N=N-N
Γ^ ^ CHx
CO2Na CH3 °
77 g (0,27 Mol) 2,2'-Dimethyl^-hydroxy^-carboxy^1 -aminobenzophenon
in 100 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser werden kurz zum Sieden erhitzt und dann 1 1 Wasser zugegeben.
Diese Reaktionslösung wird wiederum zum Sieden erhitzt, rasch filtriert und abgekühlt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Zu
dieser Suspension werden 18,7 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser bei 0 - 5° C zugetropft, und diese Reaktionslösung wird bei
5 - 10° C zu 150 g Natriumcarbonat in 1,5 1 Wasser und 60 g Dimethylaminlösung gegeben. Nach kurzem Nachrühren wird abgesaugt,
der Pilterrückstand in 500 ml 10 %iger Natronlauge 1 Stunde gekocht, abgekühlt und scharf abgesaugt. Es werden
50 g (48 % d.Th.) farbloser Kristalle des Dinatriumsalzes des
2,2' -Dimethyl-4-hydroxy-5-carboxy-4 · - (dimethyltriazen) -benzophenons
vom Schmelzpunkt 330° C erhalten. Analyse: Ber. N 10,9 C 56,1 H 4,4 Gef. 10,5 55,6 4,2
CH3
CH3
0
b) HO-/ \- C -fl Vn=N-N
b) HO-/ \- C -fl Vn=N-N
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10 g des unter 1a) gewonnenen Dinatriumsalzes werden in 200 ml
Wasser gelöst und zu einer Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml Essigsäure gegeben. Man reibt an, saugt ab und löst den
Festkörper zur Reinigung in Essigester/Cyclohexan (3:7), um ihn nach der Filtration mit Petroläther auszufällen. Man
erhält 7,5 g (85 % d.Th.) 2,2l-Dimethyl-4-hydroxy-5-earboxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenon
in Form eines schwach gelben Pulvers vom Zersetzungspunkt 125° C (bei 115° C Beginn
des Sinterns).
Analyse: Ber. C 63,4 H 5,6 N 12,3 Gef. 63,2 5,8 11,9
Analog Beispiel 1 wird das 4-Hydroxy-3-carboxy-4' -(dimethyltriazen
)-benzophenon aus 4-Hydroxy-3-carboxy-4l-amino-benzophenon
erhalten, welches mit 1 Äquivalent Triäthanolamin.das
Triäthanolammoniumsalz der folgenden Formel gibt:
HO
HN
Zersetzungspunkt: 98 C
Analyse: Ber. C 57,1 H 6,5 N 12,1 Gef. 56,9 6,7 11,6
Analyse: Ber. C 57,1 H 6,5 N 12,1 Gef. 56,9 6,7 11,6
NaO-
n=n-n
CH
SO3Na
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ΨΦ
6,3 g (0,02 Mol) des Mononatriumsalzes des 4-Hydroxy-3-sulfO-4'-amino-benzophenons
werden in einem Gemisch aus Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, wobei 7 g
des schwerlöslichen Hydrochlorids ausfallen, die abgesaugt und in 60 ml Wasser und 6 ml konzentrieter Salzsäure suspendiert
werden. Dazu tropft man bei 0° C 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser, läßt 3 Stunden bei 8 bis 10°' C nachrühren,
saugt ab und gibt den feuchten Rückstand in kleinen Portionen
bei 5° C zu einer Mischung aus 12 g Natriumcarbonat, 6 ml
Dimethylaminlösung (40 %ig) und 40 ml Wasser. Bei 20° C wird
2 Stunden nachgerührt, wobei das Umsetzungsprodukt kristallin ausfällt. Die Suspension wird mit 10 ml konzentrierter Natronlauge
und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird, bis alles gelöst ist, erhitzt und
anschließend abgekühlt, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Nach dem Absaugen wird es zur Reinigung in 100 ml
Wasser heiß gelöst, mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und langsam abgekühlt. Man saugt ab, suspendiert
in Methanol und saugt wieder ab. Nach dem Nachwaschen mit Äther erhält man 7 g des Dinatriumsalzes von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-benzophenon
(100 % d.Th.) in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt
> 370° C. Analyse: Ber.'N 11,68 S 8,13
Gef. 11,50. 8,00
Gef. 11,50. 8,00
b) HO-
Aus dem Dinatriumsalz kann leicht das Monosalz hergestellt werden,indem man 3,Qg des unter 2a) hergestellten Dinatriumsalzes
in 20 ml Wasser suspendiert, dann 0,6 ml Essigsäure zusetzt, wobei die Substanz in Lösung geht und mit 50 ml
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Natriumchlorid-Lösung das Reaktionsprodukt ausfällt und absaugt.
Der Schmelzpunkt der 3,67 g (99 % d.Th.) Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-benzophenon-sulfonat-(3
),einer weißen Substanz liegt bei p" 350° C.
Analyse: Ber. N 11,32 S 8,6
Gef. 11,20 6,2
Analyse: Ber. N 11,32 S 8,6
Gef. 11,20 6,2
CO2Na
Beispiel 3 HO-f V~CH=CH-V y-N=N-
N'
Zu einer 60° C heißen Mischung von 50 ml Dimethylformamidlösung und 50 ml Wasser gibt man 7 g (0,025 Mol) 3-Methyl-4~
hydroxy-5-carboxy-4'-aminostilben und 7 ml konzentrierte
Salzsäure, dann kühlt man schnell auf 0° C ab und gibt bei dieser Temperatur 1,9 g Natriumnitrit in 6 nl Wasser zu.
Nach einstündigem Nachrühren gibt man diese Reaktionslösung bei 0 - 5° C zu 14 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser und 6 g
einer 40 %igen Dimethylaminlösung und rührt 1,5 Stunden bei
0 - 10° C nach. Die Lösung wird mit 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung versetzt, wobei das gewünschte Reaktionsprodukt ausfällt und abgesaugt wird. Schmelzpunkt
> 400° C. Ausbeute 10 g Natrium-4-hydroxy~5-methyl-4'-(dimethyltriazen)-stilben-carboxylat-(3),
das entspricht 98 % d.Th. Mit Essigsäure kann wie unter 1b) beschrieben die freie Säure gewonnen
werden:
Schmelzpunkt von 3-Carboxy-4-hydroxy-5-methy3-4'-(dimethyltriazen)-stilben:
185 - 188° C.
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14 g (0,05 Mol) 3-Sulfo~4-hydroxy-4'-aminobiphenyl werden mit
Eis gekühlt und mit 40 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Bei 0 0C gibt nan 15,3 g Nitrosylschwefelsäure (41,3 f°ig) zu und
rührt 2 Stunden nach. Die Reaktionslösung gibt man auf 200 g Eis, wobei es schäumt. Dann gibt man diese Reaktionslösung
zu 200 g Natriumcarbonat und 10 g einer 40 folgen Dimethylaminlösung
in 800 ml Eiswasser und 200 g Eis. Über Nacht scheidet sich ein braunes Produkt ab, das abgesaugt wird. Der
Filterrückstand wird in 100 ml Wasser und 10 ml 40 $iger
Natronlauge gelöst, filtriert und mit 100 ml 40 ^iger Natronlauge
und 100 ml gesättigter Natriumlösung versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, kurz auf einen Tonteller abgepreßt und in 200 ml Methanol gut verrieben. Dann
wird abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Das beige Reaktionsprodukt wird aus Dirnethylformamid/V/asser
(3:1) uinkristallisiert und enthält dann 1 Mol Dimethylformamid. 9 g Dinatriumsalz von 4-Hydroxy-3-sulfonsäure-4'-(dimethyltriazen)-biphenyl
v/erden erhalten. Die Verbindung wird durch ihr IR- und NMR-Spektrum charakterisiert.
Analyse: Ber. S. 8,77 N 11,5
Gef. 8,60 11,2
Schmp. >460 0C
Gef. 8,60 11,2
Schmp. >460 0C
Das Monosalz kann leicht wie in Beispiel 2b) beschrieben aus dem Dinatriumsalz mit Eisessig hergestellt werden.
Analog den Beispielen 1 bis 4 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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HO
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-// VS-N=N-N
CH,
Der Schmelzpunkt von Natrium-4-hydroxy-4'-dimethyltriazen
biphenyl-sulfonat-(3) liegt über 400° C Analyse: Ber. N 12,25 Na 6,71 S 9,33 Gef. 11,80 6,50 9,60
CH
SO2NH2
4-Hydroxy-2'-sulfamid-4f-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon
Analyse: Ber. C 43,8 H 4,2 N 14,6 Gef. 44,6 5,1 13,9 Schmelzpunkt 220° C (Zers.)
-N=N-,
CH
-N=N-N
CH,
SO3Na
OCH
Natrium-4-hydroxy-5'-methoxy-2'-methyl-4'-(dimethyltriazen) ■
azobenzolsulfonat-(3)
^o
Schmelzpunkt > 300 C
SQ5Na SO2-N
4-Hydroxy-3-sulfonsäure-2'-dimethylsulfonamido-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfid
(Na-SaIz) Analyse: Ber. C 39,8 H 4,0 N 11,6 Gef. 38,7 4,5 10,9 Schmelzpunkt 330 0C (Zers.)
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2U7 | 78 | 1 | ,CH3 | |
ΗΟ-<ΓΛ | OCH^ -Ν=Ν-/Λ |
--N=N-N'"' | "CH3 | |
COONa | X= | OCH3 | ||
Natrium-4-hydroxy-2' ,5'- di-methoxy-4'-(diine thyltriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Analyse: Ber. C 51,65 H 4,59 N 17,72
Gef. 50,4 5,4 16,30
Analyse: Ber. C 51,65 H 4,59 N 17,72
Gef. 50,4 5,4 16,30
Schmelzpunkt 235° C (Zers.)
 3
COONa OCH
Natrium-4-hydroxy-5 '-inethoxy-2 ' -methyl-4' - (dimethyltriazen)-azobenzol~cart>
oxylat-(3)
Analyse: Ber. C 53,8 H 4,8 N 18,5
Gef. 53,0 5,7 17,7
Analyse: Ber. C 53,8 H 4,8 N 18,5
Gef. 53,0 5,7 17,7
Schmelzpunkt > 300° C
CH3 N=N-/ ^-N=N-N '
CH, COONa D
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-azobenzol-carboxylat-(3)
Schmelzpunkt 270° C (Zers.)
A | 13 | 691 | COONa | CH3 -N=N-/ |
J-N^ | ^,CH3 | |
X= | ^ CH3 | ||||||
Le | 1Μ | ||||||
< CH3 |
|||||||
- 43 |
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Natrium-4-hydroxy~2' ,5'-dimethyl-4'-dimethyltriazen-azobenzolcarboxylat-(3)
Analyse: Ber. C 56,3 H 5,0 Gef. 55,6 5,4 Schmelzpunkt: >
300° C
HO-// NN-N=N-/ NS-N=N-N
CH, COONa J
Natrium-4-hydroxy-2'-methyl-41-dimethyl-triazen-azobenzolcarboxylat-(3)
O /—s. "
H0 \ /~S"\t λ>-Ν=Ν-Ν
SO3Na
Natrium-4-hydroxy-4t-dimethyltrJ.azen-diphenylsulf on-sulfonat-(2«)
Analyse: Ber. N 10,31 Gef. 10,60
Schmelzpunkt > 330° C
CH3 CH3
HO-/ \\ -SOo-(T v>-N=N-N
"^CHx
SO,
Natrium-4--hydroxy-2,2 ' -dimethyl-4' -dirnethyltriazen-diphenylsulfon-sulfonat-(5)
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309813/1190
2U7781
CH, CH V
SO3Na
32,5 g 4-Araino-2,2'-dinethyl-4'-hydroxy-5'-sulfonsäure-diphenylsulfon
(0,1 Mol) werden mit 4 g Natriumhydroxyd (0,1 Mol) und 7 g Natriumnitrit (0,1 Mol) in 150 ml Wasser gelöst.
Diese Lösung läßt man dann bei 0° C in eine Lösung von 100 ml Wasser und 40 ml 12 η HCl eintropfen. Nach 2-stündigem Nach·-
rühren bei 0 - 10° C läßt man die so erhaltene Diazoniumsalzlösung in eine Lösung von 25 g Na2C0^ und 12 ml einer 40 %igen
Dimethylaroinlösung rasch eintropfen. Zur Vervollständigung der Umsetzung läßt man 2 Stunden nachrühren und setzt dann
200 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zu. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus halbgesättigter
Natriumchloridlösung umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Natrium-4-hydroxy-2,2'-dimethyl-4'-dimethyltriazendiphenyl-sulfon~sulfonat-(5)
hat einen Schmelzpunkt von >300° C. Analog Beispiel 5 können die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
CE
Natrium-4-hydroxy-2' -methyl-41 -dimethyltriazen-dijjlicnylsulfon-sulfonat-(3)
Schmelzpunkt: > 330° C
Schmelzpunkt: > 330° C
Le k 13 691 - 45 -
309813/1190
2U7781
HO-
CH
-N=N-N
CH-.
Natrium-4-hydroxy-4'-dimethyltriazen-diphenylsulfoxid-sulfo·
nat-(3)
Schmelzpunkt y 300° C.
HO-
CH
SO3Na
Natrium-4-hydroxy-4'-(dimethyltriazen)-diphenylsulfon-sulf0-nat-(3)
Schmelzpunkt: > 340° C
HO
-/ W-S
-N=N-N
.CH,
CH,
CN
4-Hydroxy-2!-cyano-4'-dimethyltriazen-diphenylsulfon
Analyse: Ber. C 56,8 H 4,44 N 17,6 Gef. 56,8 4,80 16,5
Schmelzpunkt: 210° C (Zers.)
HO
CH,
-S-/ W-N=N-N
SO, Na
Natrium-4-hydroxy-4'-dimethyltriazen-diphenylsulfid-sulf0-nat-(3)
Le A 13 691
- 46 -309813/1190
2H7781
Analyse: Ber. C 44,8 H 3,76 N 11,2 Gef. 45,0 3,90 10,4
Schmelzpunkt: > 330° C
QOH
-έΗ-/~Λ-Ν=Ν-Ν^ J \=^ CH,
-έΗ-/~Λ-Ν=Ν-Ν^ J \=^ CH,
SO^Na D
Dinatrium-Salz von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-diphenylmethanol
Variante a)
19,7 g (0,05 MoI) des Dinatriumsalzes von 1-(4'-Hydroxy-3'-sulfobenzophenon)-3,3-dimethyltriazen
werden in 100 ml Wasser warm gelöst und mit 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt. Bei Raumtemperatur gibt man dann 5,5g (ca.
0,15 Mol) Natriumborhydrid zu und rührt 4 Stunden bei 50° C nach. Danach gibt man ca. die fünffache Menge Acetonitril
zu und verrührt gut. Das Öl setzt sich ab und das Acetonitril wird abdekantiert. Der Vorgang wird wiederholt.
Anschließend gibt man Aceton dazu, reibt kristallin, saugt ab und trocknet. Es werden 10 g (50 % d.Th.) des Dinatriumsalzes
von 4-Hydroxy-3-sulfo-4'-(dimethyltriazen)-diphenylmethanol
mit einem Schmelzpunkt > 420° C erhalten, die durch Lösen in Methanol, Absaugen vom Umgelösten und Ausfällen mit
Äther gereinigt werden.
Variante b)
3,17 g (0,01 Mol) 4-Amino-4'-hydroxy-3'-natrium-sulfodiphenylcarbinol
in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 2 ml 37 %iger Salzsäure werden bei 0° C mit einer Lösung von
0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt und 15 Minuten
Le A 13 691 _ 47 -
309813/1190
2U7781
bei O - 5° C nachgerührt. Diese Reaktionslösung gibt man zu
einer Lösung aus 2 g Natriumcarbonat in 1,5 ml Dimethylaminlösung und in 20 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei 0 - 10° C
nach. Man gibt 0,4 g Natriumhydroxid zu der Reaktionslösung und versetzt mit der 5-fachen Menge Acetonitril, verreibt
und trennt das ausfallende Öl von der Acetonitrilphase. Der Vorgang wird wiederholt. Nach Verreiben des Öles mit Aceton
kristallisiert das Produkt,das abgesaugt und getrocknet wird. Zur Reinigung löst man die Kristalle in Methanol, saugt ab
und fällt das Produkt mit Äther aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 1,5 g (37 % d.Th.) des gewünschten Produktes
mit einem Schmelzpunkt über 420° C. Ber. für C15H15N3Na2O5S (Mol 395) N 10,3 S 7,9 Na 11,4
Gef. 8,4 7,9 11,1
Beispiel 7 HO-
,CH3
6,1 g des Mononatriumsalzes von 4-Amino-4·-hydroxy-3'-sulfodiphenylmethan
in 20 ml Wasser werden mit Salzsäure versetzt, bis das gesamte Produkt als Hydrochlorid ausgefallen ist. Nach
dem Kühlen wird abgesaugt und getrocknet. Die 6,2 g Hydrochlorid werden in 60 ml Wasser und 6 ml 37 %iger Salzsäure
gelöst und bei 0° C mit 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser
versetzt und 3 Stunden bei ca. 5 - 8° C nachgerührt. Nachdem die Reaktionslösung Raumtemperatur angenommen hat, wird abgesaugt
und das feuchte Produkt in kleinen Protionen zu einer
Lösung von 4 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser und 3 ml Dimethylaminlösung
bei 10° C gegeben. Nach einstündigem Nachrühren bei 10 - 15° C werden 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung
zugegeben und auf 0° C abgekühlt. Nach dem Ab-
Le A 13 691 - 48 -
309813/1190
2H7781
saugen und Trocknen wird das Produkt zur Reinigung aus V/asser
umkristallisiert. Es werden 3 g (43 % d.Th.) des gewünschten
Natrium-4-hydroxy-4I-dimethyltriazen-diphenylmethan-sulfonatS'
(3) mit einem Schmelzpunkt über 450° C erhalten.
Bei·, für C15H16N3NaO4S (Mol 357) N 11,4 Na 6,4 S 9,0
Gef. ■ 10,7 6,0 8,7
Le A I3 691 - 49 -
30981 3/1190
2H7781
SI
SI
Die Darstellung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen "benötigten Ausgangsstoffe sei anhand der folgenden
Beispiele erläutert:
9 g (0,05 Mol) 3-Methyl-4-hydroxy-5-carboxy-benzaldehyd in
100 ml Äthanol werden bei 0° C mit 0,15 Mol Natriummethylat
versetzt und anschließend werden bei 0° C langsam 21,7 g p-Nitrobenzyl-triphenylphosphoniumchlorid in 100 ml Methanol
zugetropft und bis zur Entfärbung der Reaktionslösung bei O0C
nachgerührt (ca. 24 Stunden). Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 1 1 Wasser und 300 ml
Benzol versetzt und die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach kräftigem Durchschütteln wird die Benzolphase
abgetrennt. Zur wäßrigen Phase wird konzentrierte Natriumchloridlösung zugesetzt, wobei das Bis-Salz ausfällt und abgesaugt
wird. Das Abgesaugte wird in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure die freie Säure ausgefällt, die aus
Acetonitril umkristallisiert wird und 6 g 3-Methyl-4-hydroxy~ 5-carboxy-4'-nitro-stilben (43 % d.Th.) in Form gelber
Kristalle mit dem Schmelzpunkt 245° C liefert.
15 g (0,05 Mol) der unter 1Aa) beschriebenen Nitroverbindung
werden in 200 ml Aceton und 50 g Zinkstaub mit 4 g Ammoniumchlorid in 15 ml Wasser bei 30° C versetzt, wobei mit Eiswasser
gekühlt wird. Vom Zink und Zinkoxid wird abgesaugt, dreimal mit 200 ml heißem Aceton nachgewaschen, das Aceton
Le A 13 691 - 50 -
309813/ 1 1 90
2U7781
Si*
wird abdestilliert und der .Rückstand in 200 ml Wasser auf geschlämmt.
Mit wenig Natronlauge wird alkalisch gestellt und aufgekocht, heiß abgesaugt und der Filterrückstand verworfen. Das Filtrat
wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung versetzt, wobei während des Kühlens das Natriumsalz ausgeschieden wird,
das beim Anreiben kristallisiert. Es wird abgesaugt und in 300 ml Wasser heiß gelöst, mit Eisessig angesäuert, einige
Minuten gekocht, abgekühlt und abgesaugt. Es werden 8 g (57,3 % d.Th.) 3-Methyl-4-hydroxy-5-carboxy-4'-amino-stiLben
vom Schmelzpunkt 205 - 220° C erhalten.
a)
120 g (0,5 Mol) 4-Hydroxy-4'-nitro-benzophenon werden in
600 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 2 Stunden bei
80° C gerührt. Danach kippt man die Reaktionslösung auf 2 kg
Eis, erhitzt auf 70° C und saugt heiß ab. Das Filtrat wird mit 2 1 gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, gekühlt
und die ausfallende Verbindung wird abgesaugt und mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch
Umfallen aus Wasser/Natriumchloridlösung gesättigt 3:1.
Es werden 75 g (46,4 % d.Th.) 4-Hydroxy-3-sulfo-4t-nitrobenzophenon
mit dem Schmelzpunkt 310° C erhalten.
b) HO-
S03Na
48,5 g (0,15 Mol) der unter 2Aa) dargestellten Nitroverbindung
in 500 ml Methanol und 8,1 g Natriummethylat in 50 ml Methanol
Le A 13 691 - 51 -
309813/1190
BAD
2U7781 53
werden mit 5 g Palladium auf Tierkohle versetzt und bei Raumtemperatur
Wasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet (ca. 4 Hp). Vom Katalysator wird abgesaugt, mit Äther das gewünschte
Produkt ausgefällt und unter Kühlen wird das Reaktionsprodukt kristallin gerieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält
man 25 g (53 % d.Th.) des Mononatriumsalzes von 4-Hydroxy-3-sulfo-4l-amino-benzophenonals
weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 295° C.
Beispiel 3A HO-
3j49 g (0,01 Mol) des Monohydrochlorides von 4-Amino-4'-hydroxyl-3'-sulfo-benzophenon
in 40 ml Wasser werden mit 1,2 g Ätznatron versetzt und so lange gerührt, bis alles in
Lösung gegangen ist. Die Reaktionslösung wird mit 1,1 g Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei 50° C gerührt.
Anschließend wird mit Eisessig schwach angesäuert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dimethylformamid erhitzt,
heiß abgesaugt und das Filtrat gekühlt. Danach gibt man Äther und Methanol zu, verreibt und saugt ab. Das Produkt
wird in wenig halbgesättigter Natriumchloridlösung gelöst, erhitzt und abgesaugt. Es wird in viel Aceton aufgeschlämmt,
wobei das ölig werdende Produkt kristallin gerieben , abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Nach dem
Trocknen wird aus wenig halbgesättigter Natriumchloridlösung umkristallisiert. 1,5 g (46 % d.Th..) Natrium-4-hydroxy-4'-amino-diphenylmethanol~sulfonat-(3)
werden erhalten. Schmelzpunkt > 320° C.
Ber. für C13H12NNaO5S (Mol 317) N 13,3 Na 7,3 S 10,1
Gef. 12,7 7,0 10,0
Le A 13 691 - 52 -
309813/ 1 190
ZH7781
Sf
Sf
SO3Na
7 g (0,02 Mol) des Mononatriumsalzes von 4-Amino-4!-hydroxy»
3'-sulfo-benzophenon in 100 ml Wasser gelöst, v/erden mit
1,6 g Ätznatron versetzt. Diese Lösung wird "bei 100 - 120° C
unter 80 - 100 atü im Autoklaven mit Raney-Nickel und Wasserstoff
ca. 2 Stunden reduziert. Es werden 5 1 Acetonitril zugegeben, wobei das Produkt ausfällt. Nach dem Absaugen und
Trocknen ist das Rohprodukt von ausreichender Reinheit zur Weiterverarbeitung. Ausbeute: 5 g (83 % d.Th.) Natrium-4-·
hydroxy-4! -amino-diphenylinethan-sulfonat- (3) vorn Schmelzpunkt
> 450° C.
Ber. für C13H12NNaO4S (Mol 301) N 4,7 Na 7,6 S 10,6
Gef. 3,6 7,0 9,8
a) HO-/ Y\ y~
13 g (0,05 Mol) des 4-Amino-4!-acetylamino-biphenyls als
Hydrochlorid in 200 ml Wasser werden bei 85° C mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 10° C abgekühlt und
mit 3,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser bei 5 - 10° C versetzt.
Nach 2-stündigem Nachrünren wird die Reaktionslösung in 200
ml 40 %ige Schwefelsäure gegeben und 3 Stunden bei 90° C nachgerührt.
Das Produkt fällt als Sulfat an und die heiße Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert.
Das ausfallende Produkt wird abgesaugt, getrocknet und direkt weiterverarbeitet. Das 4-Amino-4'-hydroxy-biphenyl sclimilzt
bei 270° C.
Le A 13 691 - 53 -
3098 1 3/1190
BAD OfUOfNAL
2H7781
22,7 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-4'-aminobiphenyl werden unter
guter Kühlung mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur auf 25° C gehalten wird. Nach 8-stündigem
Nachrühren bei Raumtemperatur gießt man in 200 ml Wasser, kühlt und saugt ab. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser suspendiert
und mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Es wird vom Umgelösten abgesaugt, das Filtrat mit Eisessig angesäuert,
wobei das Produkt ausfällt. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das graue Produkt verkohlt über 360° C.
-GO0C0H,- - CH-
,U2O2Xa5 0
■^
Zu 120 g (0,9 Mol) Aluminiumtrichlorid in 300 ml Äthylenchlorid
gibt man bei 0-5° C 2-Methyl-4-nitro-benzoylchlorid und anschließend 54 g (0,3 Mol) 5-Methyl-salicylsäureäthylester.
Bei Raumtemperatur wird über Nacht gerührt, dann 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel anschließend
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird auf Eis gegeben und nach der Zugabe von 1 1 Petroläther wird gut durchgerührt und
abgesaugt. Es werden 103 g eines schwach gelben Pulvers erhalten (5-Carbäthoxy-4-hydroxy-2-methyl-4'-nitro-2'-methylbenzophenon),
das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 119° C schmilzt.
Le A 13 691 - 54 -
309813/1190
4-Hydroxy-5-carboxy~2,2 f
—dimethyl~4-amino-benzophenon
103 g (0,3 Mol) des unter* 6Aa) gewonnenen Produktes in 500 ml
Äthanol werden bei Siedetemperatur mit 105 g Natriumsulfid
χ 9 HpO in 200 ml Wasser reduziert. Man rührt eine Stunde bei 60° C nach, saugt heiß ab, engt das Filtrat ein und löst
den Rückstand in Wasser. Man säuert mit Salzsäure an und saugt den Niederschlag ab. Gereinigt wird die Substanz durch
Umkristallisieren aus wenig Äthanol oder durch Lösen in Äthanol in der Hitze, Filtration und Ausfällen mit Wasser. Es
werden 80 g (9»35 % d.Th.) eines fast farblosen Pulvers mit
dem' Schmelzpunkt 170 - 180° C (ab 150° C Sintern) gewonnen.
Analog 6Aa) bzw. 6Ab) werden die folgenden Verbindungen gewonnen
4-Hydroxy-3 -carbäthoxy-4'-nitro-benzophenon; Schmelzpunkt
111 - 115° C (aus Äthanol), Ausbeute: 63 % d.Th.
4-Hydroxy~3-carboxy-4'-amino-benzophenon; Schmelzpunkt 185° C
(aus wenig Eisessig), Ausbeute: 62 % d.Th.
Le A 13 691
~ 55 -
309813/1190
2H7781
Verbindungen des Typs der - HO-^ \)-N=N
Formel
werden wie folgt hergestellt:
1 Mol eines aromatischen Amins mit Hydroxygruppe in 4-Stellung,
750 ml HpO und 300 ml konz. HCl werden miteinander verrührt
und auf 0° C abgekühlt. In diese Mischung tropft man eine wäßrige Lösung von 1 Mol NaNOp und rührt 1 Stunde bei 0° C
nach. Anschließend wird mit wäßriger NaOH ein pH von 2-3 eingestellt und bei Raumtemperatur 280 ml Acetanhydrid zugetropft.
Nach 1-stündigem Rühren gibt man 1 Mol eines zweiten aromatischen Amins (Kupplungskomponente) in 300 ml HpO und
100 ml konz. HCl hinzu. Nach Abstumpfen der Säure mit wäßriger
Natronlauge auf pH 3 wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet
und in der angefallenen Form weiterverarbeitet.
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung substituierter Diphenyl-
sulfide:
a) 0,6 Mol Thiohydrochinon und 0,7 Mol Natriumcarbonat werden . in 400 ml Wasser gelöst. In diese Lösung tropft man bei
Raumtemperatur rasch eine Lösung von 0,6 Mol der p-Nitrochlorbenzolverbindung
in 350 ml Äthanol. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure schwach sauer gestellt und der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Auf diesem Wege werden dargestellt:
Le A 15 691 - 56 -
3 0 9 8 1 3 / I 1 Π 0
2U778-1
-NO,
SO2-N
CH.
Fp. > 300° C
Natrium-4-hydroxy-2'-N,N-dimethyl-aminosulfonyl-4'-nitro-diphenylsulfid-sulfonat-(5)
-S
-NO,
SO2NH2
Fp. 250° C
4-Hydroxy-2f-sulfamido-4'-nitro-diphenylsulfid
HO
S-
-NO
CN
4-Hydroxy-2'-cyano-4'-nitrodiphenylsulfid
/Λ-ä
-NO,
SO3Na
Fp. > 350" C
Das Natriumsalz von 4-Hydroxy-4'-nitro-di
phenylsulfid-sulfonat (2·)
b) Diese Verbindungen können nach den üblichen Methoden zu
den Aminoverbindungen reduziert werden.
Allgemeine Vorschrift zur Sulfonierung substituierter Diphenylsulfide
a) 0,5 Mol des 4-Hydroxydiphenylsulfids werden in 300 ml
konz. HpSO^ eingetragen und 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung mit insgesamt etwa 1 1 Äther extrahiert.
Die Äther Lösung wird unter Rühren mit 120 g Na2SO. ver-
Le A 13 691
- ,57 -
813/1190
,Na
setzt. Sie erstarrt nach einiger Zeit zu einem zähen Brei. Dieser wird abgesaugt und mit 2 1 Wasser ausgerührt.
Der Rückstand wird abgesaugt und getrocknet.
Fp. 330° C
Natrium-4~hydroxy-
4f-nitrodiphenylsulfid-
sulfonat-(3)
Fp. 300° C
Natrium-4-hydroxy-2'-methyl-4-nitro-di-
phenylsulfid-sulfonat
Fp. 280 unter Zers.
Natrium-4-hydroxy-2, methyl-4 '-nitro-diphenylsulfid-
sulfonat-(5)
CH,
■ CH
SO3Na
6) Die Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe erfolgt wie üblich.
Oxydation substituierter Diphenylsulfide zu den zugehörigen SuIfoxyden
Allgemeine Vorschrift:
a) 0,15 Mol des Diphenylsulfids werden in 320 ml Eisessig und 15 ml 30 #iger H2O2 8 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wird abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet« Es werden auf diese Weise erhalten:
Fp. > 300°C
Na-Salz von 4-Hydroxy-3-sulfO-4·-nitro-diphenylsulfoxid
SO3Na
Le A 13 691
- 58 -3098 13/1190
-NO,
Fp. 240 - 241° C
4-Hydroxy-2·-cyano-4'
-nitro-diphenylsulfoxid
b) 0,1 Mol der Nitroverbindung werden in 0,5 - 1 1 wäßrigem
Methanol gelöst und 2 Stunden mit 1 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, mit frischem
Katalysator versetzt und bis zur theor. Hp-Auf nähme bei
Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, die Lösung mit HCl angesäuert und
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Auf diesem Wege wird folgendes neue Amin dargestellt:
Fp. 260 - 262° C
4-Hydroxy-3 -sulfo-4·- amino-diphenylsulfoxid
Oxydation substituierter Diphenylsulfide zu den zugehörigen Sulfonen
Allgemeine Vorschrift:
a) 0,25 Mol des Diphenylsulfids in 300 ml Eisessig und 270 ml
30 tigern H2O2 werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel zieht man am Rotationsverdampfer ab, den Rückstand reibt man mit Methanol oder Wasser an, saugt ab und
trocknet.
HO-,
SO^Na
Fp. 328° C
Natrium-4-hydroxy-4'-nitro-diphenylsulfonsulfonat-(3)
Le A 13 691
- 59 -
309813/1190
ο
/—\ "
BO-V Vs
\ / »
\ / »
-NO,
CH,
SO^Na
HO
-NO,
SO2NH2
HO-
/ W-S-
-NO,
CN Fp. > 300° C
Natriun)-4~hydroxy-2'-methyl-4'-nitro-diphenylsulfon-sulfonat-
b)
Fp. > 300° C
Natr.£um-4-hydr oxy-2,2' dimethyl-il-·-
nitro-diphenylsulfonsulfonat-(5)
Fp. 2.24 - 226° C
4-Hydroxy-2f-sulfamido-4'-nitro-diphenylsulfon
Fp. 217 - 219 C
4-Hydroxy-2'-cyano-4'-nitro-diphenylsulfon
b) Die Reduktion der Nitroverbindungen erfolgt wie unter 10Ab) beschrieben
HO-
-S-/ VnH
SO3H
HO-/
If
Il
-NH. Fp. > 315° C
4-Hydroxy- 3-sulf o-4J aminodiphenylsulfon
Fp. > 300° C
4-Hydroxy-2'-sulfo-4«■
aminodiphenylsulfon
-NFL Fp. 308° C
4-Hydroxy^ -sulfo-2'·
methyl-4'-amino-diphenylsulfon
Le A 13 691
- 60 -309813/1190
2H7781
H,C
SO^H CH,
Il
W-
NH.
0 SO2NH2
Fp. 300° C
2-Methyl-4-hydroxy-5-sulfO-2!-methyl-4'-amino-diphenylsulfon
Fp. 198 - 200υ C
4-Hydroxy-2'-sulfamido-4f-amino-diphenylsulfon
HO-
W-I
-S-</ X)-NH9
Il \ / c-
0 r
CN
CN
Fp. 228 - 230° C
4-Hydroxy-2'-cyano-4'-amino-diphenylsulfon
Die übrigen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsstoffe werden in analoger. Weise erhalten.
Le A 13 691
- 61 -
309813/119
Claims (3)
1)Ji-Fhenyl-3,3-dialkyltriazene der Formel
in welcher
R für Wasserstoff oder für das Kation einer physiologisch verträglichen Base steht,
"I 2
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die Carboxylgruppe, die Sulfonsäuregruppe oder für die Salze der Carboxylgruppe oder der
Sulfonsäuregruppe mit physiologisch verträglichen Basen oder für Halogen stehen,
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff,
Cyan, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die SuIfonamidgruppe,
die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, für Halogen,
-— R1
Carboxyl oder die -SOp-N^ R„ -Gruppe, in welcher R1
Carboxyl oder die -SOp-N^ R„ -Gruppe, in welcher R1
und R" gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
stehen und
X für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-, eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-, eine Oxid-, eine SuIfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch
X für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-, eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-, eine Oxid-, eine SuIfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch
Le A 13 691 - 62 -
3 09813/1190
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy
oder Halogen substituierte Äthylen- oder Methylen- - gruppe oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierte
Äthenylengruppen steht und R und R. gleich oder verschieden sein können und für eine
Alky!gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen.
2) Verfahren zur Herstellung von 1-Ehenyl-3,3-dialkyltriazenen
der Formel
in welcher
R für Wasserstoff oder für das Kation einer physiologisch
verträglichen Base steht,
2
R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff,
die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, die Sulfonsäuregruppe
oder für die Salze der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäuregruppe mit physiologisch verträglichen
Basen oder für Halogen stehen,
R und R . gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff,
Cyan, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstcffatomen, die SuIfonamidgruppe,
die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, für Halogen,
Carboxyl oder die -SO2-N^j*,'t «Gruppe, in welcher
Le A 13 691 - 63 -
309813/1190
-X
IT und
2H7781
R' und R" gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
, stehen und
für eine direkte C-C-Bindung, eine Azo-, eine SuIfon-, eine Carbonyl-, eine Sulfid-, eine Oxid-,
eine Sulfoxidgruppe, für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder
Halogen substituierte Äthylen- oder Methylengruppe oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituierte Äthenylengruppe steht und
gleich oder verschieden sein können und für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aminophenylderivate der Formel
-/1W-X-
RO-
in welcher R, R , R , R ,
deutung haben,
deutung haben,
und X die oben angegebene Be-
oder die Salze dieser Aminophenylderivate mit starken Säuren in Gegenwart einer starken Säure diazotiert und
die entstehenden Diazoniumsalze der Formel
Le A 13 691
- 64 -309813/ 1 190
12 3 4
in welcher R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
in welcher R, R , R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für das Anion einer starken Säure steht, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung,
mit Dialkylaminen der Formel
H-H
in welcher
Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,
5 6
R und R gleich oder verschieden sein können und für
R und R gleich oder verschieden sein können und für
in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Hydroxy- und/oder die
Säuregruppen freisetzt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen Salze herstellt und gegebenenfalls, wenn
in den erhaltenen Verbindungen X für die Carbonylgruppe steht, in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach
ihrer Isolierung die Carbonylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid in die -CHOH-Gruppe überführt und gegebenenfalls
aus den erhaltenen Salzen die Hydroxyl- und/oder die Säuregruppe freisetzt und gegebenenfalls ein Salz herstellt.
3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3,3-Dimethyltriazen gemäß -Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von cancerostatischen Mitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man 3,3-Dimethyltriazene gemäß
Le A Γ5 691 - 65 -
3 0 9 8 13/1190
Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch
geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Le A 15 691 - 66 -
• 309813/1190
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