DE2403182A1 - Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-1-oxobutyrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents

Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-1-oxobutyrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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DE2403182A1
DE2403182A1 DE19742403182 DE2403182A DE2403182A1 DE 2403182 A1 DE2403182 A1 DE 2403182A1 DE 19742403182 DE19742403182 DE 19742403182 DE 2403182 A DE2403182 A DE 2403182A DE 2403182 A1 DE2403182 A1 DE 2403182A1
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DE
Germany
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methoxynaphthyl
arginine
oxobutyrate
compound
organic solvent
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Application number
DE19742403182
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Inventor
Andre Buzas
Christian Egnell
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RECH BREVETS ET MARQUES SOC D
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEX 529979 8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91139-809, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 700 306 OO
tM/N
Case OBE 1011
SOCIETE DE RECHERCHES BREVETS ET MARQUES, Bourg-la-Reine/Frankreich
Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft ein Salz der l-(4-Methoxynaphthyl)-loxobuttersäure, nämlich das Argininsalz dieser Verbindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanz sowie diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel für die Human- und Veterinär-Therapie.
Die l-(4-Methoxynaphthyl)-l-oxobuttersäure und deren Herstellung sind bekannt [Ruzika und Waldmann, "Hel.Chim.Acta", 15, 907, 1932, Fieser und Hershberg, "J.Am.Chem.Soc.", 5J3, 2314, 1936 und Burtner, (US-PS 2 623 065).
Weiterhin ist Magnesium-l-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat bekannt und als choleretisches Arzneimittel im Handel erhältlich,
Es wurde jedoch von keinem der bekannten Produkte beschrieben, daß sie hypoammoniämisierende Wirkungen zeigen würden.
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Gegenstand der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Salzes der l-(4-Methoxynaphthyl)-l-oxoi>uttersäure, das insbesondere als choleretisches Arzneimittel geeignet ist und den weiteren Vorzug besitzt, daß es zusätzlich eine hypoammoniämisierende Wirkung entfaltet.
Gegenstand der Erfindung ist daher Arginin-l-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat der folgenden Formel
O = C- (CH^)0 - COO OHN -C-NH- (CH.,),. - CH - COOH
2 2 3 H 23I
NH
OCH3
In der obigen Formel sind links das Anion der 1—(4-Methoxy— naphthyl-1-oxobuttersaure und auf der rechten Seite das Kation der Argininbase dargestellt.
Das erfindungsgemäße Salz liegt in Form von weißen Kristallen vor, die in Wasser sehr gut löslich sind.
Der pH-Wert einer 10—gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von Arginin-l-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat liegt bei etwa 7.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum einer wäßrigen Lösung " dieses Salzes, die IO^ug dieses Salzes pro ml enthält, weist bei 220 und 270 mu Ab sorptionsminima und bei 234 und 322 mu Absorptionsmaxima auf.
Das Infrarotspektrum des erfindungsgemäßen Salzes in Form einer Mischung mit Kaliumbromid zeigt charakteristische Banden bei 3380, 1655, 1635, 1575, 151O, 1440 und 1400 cm"1.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des angegebenen Salzes, das gemäß einer ersten Ausführungs—
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form dadurch gekennzeichnet ist, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen der l-(4-Methoxynaphthyl)-1-oxobuttersäure und Arginin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit geringem Molekulargewicht umsetzt und anschließend das organische' Lösungsmittel verdampft. Man erhält hierbei Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat in Form von weißen Kristallen.
Als organisches Lösungsmittel mit geringem Molekulargewicht verwendet man vorzugsweise Äthylalkohol oder Aceton. Diese Lösungsmittel können leicht unter vermindertem Druck verdampft werden.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer das erfindungsgemäße Salz enthaltenden Lösung setzt man im wesentlichen äquimolare Mengen der 1—(4—Methoxynaphthyl)—1-oxobuttersäure und Arginin in Gegenwart von Wasser um.
Man erhält in dieser Weise nach Ablauf der Reaktion eine klare und durchsichtige, das erfindungsgemäße Salz enthaltende Lösung.
Die folgenden, die Erfindung nicht einschränkenden Beispiele sollen die zwei Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter verdeutlichen.
Beispiel 1
Man bringt 17,42 g (0,1 Mol) Argininbase in 200 ml Äthylalkohol in Suspension und setzt unter Rühren 25,83 g (O,l Mol) l-(4-Methoxynaphthyl)-1-oxobuttersäure zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung, bis man eine klare und durchsichtige Lösung erhält. Nach dem Abkühlen verdampft man den Alkohol unter vermindertem Druck, wobei man eine weiße kristalline Masse erhält.
Man kann diese Masse aus Äthylalkohol (95°) Umkristallisieren, so daß man ein gut kristallisiertes Produkt erhält.
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Beispiel 2
Man.bringt 17,42 g (0,1 Mol) Argininbase in 200 ml destilliertem Wasser in Suspension. Dann setzt man unter Rühren 25,83 g (0,1 Mol) l-(4-Methoxynaphthyl)-l-oxobuttersäure zu. Man rührt während etwa 30 Minuten und filtriert die erhaltene Lösung, wenn sie nicht vollständig klar und durchsichtig ist. Zu Konservierungszwecken setzt man zu dem erhaltenen Filtrat 2 ml einer Lösung zu, die eine Mischung der Methyl- und Propylester der p-Hydroxybenzoesäure enthält, die im Handel unter den Bezeichnungen NIPAGINE und NIPASOL erhältlich sind.
Die Erfindung betrifft ferner für die Humantherapie und die Veterinärtherapie geeignete Arzneimittel, die als Wirkstoff das erfindungsgemäße Salz enthalten.
Das erfindungsgemäße Salz entfaltet besonders interessante choleretische und hypoammoniämisierende Wirkungen.
Im folgenden sind daher die durch Tierversuche ermittelten pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Salzes angegeben:
Akute und chronische Toxizität
Bei oraler Verabreichung des erfindungsgemäßen'Salzes an Mäuse ergibt sich die letale Dosis DL^0 zu 3600 + 70 mg/kg. Bei subkutaner Verabreichung läßt sich bei der Maus eine DLc0 von 1000 ί 26 mg/kg ermitteln. Die durch intravenöse Perfusion an der Maus bestimmte minimale tödliche Dosis beträgt 920 ± 76 mg/kg.
Diese Toxizitätsuntersuchungen zeigen, daß die Toxizität des erfindungsgemäßen Salzes besonders gering ist.
Choleretische und hypoammoniämisierende Eigenschaften
Diese Eigenschaften wurden an Kälbern untersucht, die an den Symptomen einer Leberblockierung litten, d.h. an Inappetenz,
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Atemlosigkeit, Blähungen, Verstopfung und Niedergeschlagenheit, was eine Wachstumsunterbrechung und eine Empfindlichkeit gegen entero-toxämisehe Angriffe zur Folge hat. Die Tiere zeigen ferner einen besonders erhöhten Harnstoffblutspiegel.
Die Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes an 10 an den genannten Symptomen leidende Tiere führte zu den folgenden Ergebnissen:
3 Tiere begannen nach Ablauf des 2. Tages wieder zu fressen, 6 weitere Tiere begannen mit dem 3. Tag wieder zu fressen,
während
1 einziges Tier während 5 Tagen behandelt werden mußte.
Vorbeugende Wirkung"
Es ist bekannt, daß Tiere, wie Kälber, zu einem Prozentsatz von mehr als 5 % zu Leberblockierung neigen. Die vorbeugende Verabreichung des erfindungsgemäßen Produktes an 190 Tiere während 13 Wochen hat gezeigt, daß nur 1 Tier während 2 Tagen an den Symptomen der Leberblockierung litt.
Wenn man das erfindungsgemäße Salz auf oralem oder parenteralem Wege an Menschen oder Tiere verabreicht, führt dies zu einer schnellen Entleerung der Gallenwege und gleichzeitig zu einer starken und dauerhaften Gallensekretion.
Für den Menschen ist das choleretischeund hypoammoniämisierende Arzneimittel, das als Wirkstoff Arginin-1—(4-methoxynaphthyl)-1-oxobutyrat enthält, besonders indiziert für die Behandlung von Krankheitszuständen, die eine Folge von Leberinsuffizienz sind, zur Behandlung der Anorexie, der symptomatischen Obstipation, von Ernährungsallergien, von gewissen ekzematischen Diarrhöen und zur Behandlung von Alkoholvergiftungen und Zirrhosen.
Zur Behandlung dieser Krankheitszustände verwendet man das erfindungsgemäße Arzneimittel vorzugsweise in Form von Tabletten,
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Pillen oder Ampullen mit trinkbarem Inhalt, die den Wirkstoff in Dosierungen zwischen 0,25 und.2 g enthalten.
Bevorzugt erstreckt sich die Dosierung beim Erwachsenen zwischen 1 und.1,5 g täglich, während man Kinder mit Wirkstoffmengen
zwischen O,5 und 0,75 g täglich behandelt.
Im folgenden sind zwei Beispiele für Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels angegeben: "
Beispiel I Pillen
Arginin-l-{4—methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat 0,250 g
Magnesiumstearat . 0,010 g
Beispiel II Ampulle mit trinkbarem Inhalt
Arginin-l-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat 1 g
weißer Arzneimittelzucker . 2 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester O,0O333 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,00167 g
lösliche Orangenessenz . 0,0425 g
gereinigtes Wasser ad 10 ml
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Claims (6)

Patentansprüche
1.) Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-l-oxobutyrat.
2.. ) Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(4-Methoxynaphthyl )-l-oxobuttersäure und Arginin in im wesentlichen äquimolaren Mengen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit niedrigem Molekulargewicht umsetzt und anschließend das organische Lösungsmittel verdampft.
3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Äthylalkohol oder Aceton verwendet.
4.) Verfahren zur Herstellung einer die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthaltenden Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen von 1-(4-Methoxy— naphthyl)-l-oxobuttersäure und Arginin in Wasser umsetzt.
5.) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien enthalten.
6.) Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegen und den Wirkstoff in einer Menge zwischen 0,25 g und 2 g enthalten.
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DE19742403182 1973-03-06 1974-01-23 Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-1-oxobutyrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel Pending DE2403182A1 (de)

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FR7307908A FR2220254A1 (en) 1973-03-06 1973-03-06 Arginine 1-(4-methoxynaphthyl)-1-oxobutyrate - choleretic agent with hypoa-mmoniaemic activity

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DE2403182A1 true DE2403182A1 (de) 1974-09-12

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DE19742403182 Pending DE2403182A1 (de) 1973-03-06 1974-01-23 Arginin-1-(4-methoxynaphthyl)-1-oxobutyrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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ES (1) ES423933A1 (de)
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19520792A1 (de) * 1995-06-07 1996-12-12 Bloch Wilhelm Dr Verwendung der Stickstoffmonoxidsynthese hemmenden Substanzen der Gruppe der L-Argininanaloge zur Herstellung eines Mittels zur Abschwellung entzündlich bzw. allergisch angeschwollener Nasenschleimhaut und der Hemmung entzündlich und allergisch bedingter Nasensekretion

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19520792A1 (de) * 1995-06-07 1996-12-12 Bloch Wilhelm Dr Verwendung der Stickstoffmonoxidsynthese hemmenden Substanzen der Gruppe der L-Argininanaloge zur Herstellung eines Mittels zur Abschwellung entzündlich bzw. allergisch angeschwollener Nasenschleimhaut und der Hemmung entzündlich und allergisch bedingter Nasensekretion

Also Published As

Publication number Publication date
FR2220254B1 (de) 1976-08-13
FR2220254A1 (en) 1974-10-04
ES423933A1 (es) 1976-05-16

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