DE2402577B2 - Verfahren zur herstellung von benzylaminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzylaminen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

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Description

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R3 einen Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeutet, dadurch gekennreich η et, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-X
(H)
in der Hai und R1 wie eingangs definiert sind und X einen Trialkylammonium- oder Pyridiniumrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
45
Η—Ν
(III)
CH, — N
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 140 und 16O0C, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.
In den britischen Patentschriften 968 254, 1098 140 und 11 78 034 werden unter anderem Benzylamine
Hal N
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R3 einen Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Isopropylaminocarbonylmethyl- oder
Morpholinocarbonylmethylrest bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Ausbeuten bei den dort beschriebenen Verfahren sind noch nicht zufriedenstellend. Es besteht daher ein Bedürfnis dafür, die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I in praktisch quantitativer Ausbeute herzustellen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine hustenstillende, sekretolytische und/oder atemanregende Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der obigen allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
40
CH7-X
NH,
(II)
in der Hai und R1 wie eingangs definiert sind und X einen Trialkylammonium- oder Pyridiniumrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
50
55 H-N
(HI)
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, bei Temperaturen zwischen 100 und 200" C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 140 und 160cC, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylamins mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, oder durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogeriids mit Pyridin herstellen.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeicen Formel II enthält somit eine freie Aminogruppe und gleichzeitig eine quartäre Ammoniumgruppe. Aus der Literatur ist jedoch bekannt, daß quartäre Ammoniumverbindungen mäßig starke Alkylierungsmittel darstellen (siehe Organic Reactions Band VII, 1953, Seite 138, bzw. Houben-Weyi! Methoden der organischen Chemie, BandXI/2 4. Auflage, 1958, Seite 633 und 634). Eine Verbindung der allgemeinen Formel II müßte daher bei erhöhten Temperaturen mit sich selbst reagieren und somit für die gewünschte Umsetzung verlorengehen, überraschenderweise ist dies jedoch nicht der Fall, vielmehr läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel II praktisch in quantitativer Ausbeute mit einem Amin der allgemeinen Formel III in das gewünschte Endprodukt überführen. Dies ist um so überraschender, da der Fachmann aus der Lehre der britischen Patentschriften 9 68 254 10 98 140 und 11 78 034 entnehmen mußte, daß sich die Benzylamine der allgemeinen Formel I mittels Alkylierung durch ein Benzylkation nur durch Umsetzung eines entsprechenden Diacylamino-benzylhalogenids mit einem entsprechenden Amin und anschließender Hydrolyse herstellen lassen, also durch Umsetzung eines Amino-benzylhalogenids dessen Aminogruppe während der Umsetzung durch eine oder mehrere Schutzgruppen geschützt ist.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
4,5 g (0,01 Mol) N-(2-Amino-.\5-dibrom-benzyI)-trimethylammoniumjodid werden mit 10 g trans-4-Amino-cyclohexanol I Stunde auf 150:C erhitzt. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch etwas ab, versetzt mit Chloroform und 2 n-Natronlauge und schüttelt intensiv. Die organische Phase wird abgetrennt und die alkalische Phase nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Man trocknet die Chloroformphasen mit Natriumsulfat und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Charakterisierung löst man den Rückstand in absolutem Äthanol und etwas Äther und säuert mit äthanolischer Salzsäure an, wonach das 2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyD-benzylair.in-hydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute: 3,9 g (94,0% der Theorie).
Schmelzpunkt: 233—234,5°C (Zers.).
Beispiel 2
2-Amino-N-cyclohexyl~3,5-dibrom-N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233—234,51C (Zers.). Hergestellt aus N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trimethylammoniumjodid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 92,7% der Theorie.
Beispiel 3
2-Amino-N-cycIohexyl-3.5-dibrom-N-methyl-benzylamin
7,5 g N - (2 - Amino - 3,5 - dibrom - benzyl) - pyridiniumbromid werden mit 20 ml N-Methyl-cyclohexylamin 3 Stunden auf 140C erhitzt. Nach dem Abkühle;.' wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Man erhält 5,94 g (81.3% der Theorie) 2-Amino-N - cyclohexyl - 3,5 - dibrom - N - methyl - benzylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233— 234,5 C (Zers.).
Beispiel 4
2-Amino-3,5-dibrom-N-(!runs-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233—234,5 C (Zers.). Hergestellt aus N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-pyridiniumbromid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 3.
Ausbeute: 87,5% der Theorie.

Claims (1)

Patentansprüche: der allgemeinen Formel I
1. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I
R-,
CH3-N
\
H R,
(D
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