DE2365436A1 - 2-methyl-n-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4(1-pyrrolidinyl)-2h-1,2-benzothiazin-3carboxamid-1,1-dioxid und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
2-methyl-n-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4(1-pyrrolidinyl)-2h-1,2-benzothiazin-3carboxamid-1,1-dioxid und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1.2-benzothiazin-3-carboxamid-1t1-dioxid und Vorfahren zu
seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft die Verbindung 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin~3-carboxamid-1,1-dioxid
der Formel:
COHH-
und ein neuartiges Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in
an sich bekannter V/eise eine Verbindung der Formel:
-Z-
Dr.F/jo
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durch Umsetzen mit Phosgen und Triäthylarain in das Enaminsäurechlorid
der Formel:
und das erhaltene Enamins äur e Chlorid der Formel II mit 3-Amino-5-methylisoxazol
in das Enaminamid der Formel:
vCiI
III
überführt.
Die hierbei erhaltene Verbindung stellt ein Zwischenprodukt
dar und kann durch Hydrolyse mit einer wäßrigen Säurelösung
-3-
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in 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
der Formel:
CONH
"Cu
IV
d.h. eine Verbindung mit entzündungshemmender Aktivität, die ein geeignetes Therapeutilcuin zur Behandlung bestimmter entzündlicher
Zustände darstellt, überführt v/erden.
Darüber hinaus ist die Verbindung 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(i-pyrrolidinyJ.)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
bereits als solche entzündungshemmend. Bei dem bekannten Carrageenintest mit Ratten hat es sich in
einer Dosis von etwa 100 mg/kg als wirksam erwiesen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch folgendes
Reaktionsschema darstellen:
COCl;
XK3 Triäthylamin
-5-methyl isoxazol
CH
-4-
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ORiGLMAL INSPECTED
Die Unisetzung der Verbindung der Formel I mit Phosgen und
Triäthylainin zu dem Enaminsäurechlorid der Formel II erfolgt
zweckmäßigerweise "bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von -40° bis -55°C, in einem inerten Lösungsmittel.
Bei der Umsetzung des Enaminsäurechlorids der Formel II mit 3-Amino-5-methylisoxazol bildet sich dann das
Enaminamid der Formel III.
Die Ausgangsverbindung der Formel I wird nach einem von Zinnes und Mitarbeitern in "Journal of Organic Chemistry",
Band 31, Seite 162 (1966) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Das folgende Beispiel soll das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Eine Lösung von 2,5 g (0,025 Mol) Phosgen in 23 ml Benzol wurde mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt, hierauf
auf eine Temperatur von -40°C gekühlt und schließlich innerhalb von 30 min bei einer Temperatur von -40° bis -55°C
langsam unter Rühren mit einer Lösung von 6,6 g (0,025 Mol) 2-Methyl-4-(i-p3Trolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
und 2,5 g (0,025 Mol) Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 std lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf eine Temperatur
von -700C gekühlt und schließlich langsam mit einer Lösung
von 5,5 g (0,055 Mol) 3-Amino-5-methylisoxazol in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem die Temperatur des erhaltenen
Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur ansteigen gelassen worden war, wurde das Reaktionsgemisch 64 std lang gerührt,
mit Eiswasser versetzt und mit Dichlormethan extra- ·
-5-
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hiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO/ getrocknet und eingeengt. Beim
Verreiben des Rückstands mit Äther wurden 6,0 g (62?6 der
theoretischen Ausbeute) eines zur unmittelbaren Weiterverarbeitung
genügend reinen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 184° bis 188°C (unter Zersetzung) erhalten.
Beim Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran wurden 4,8 g analysenreines 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(ipyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
der Formel:
(Schmelzpunkt: 197° bis 2000C unter Zersetzung) erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C.gHpQN.O.S ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 55,66 H 5,19 N 14,42 S 8,25 Gefunden: C 55,89 H 5,19 N 14,57 S 8,28
Das erhaltene 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(i-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
läßt sich wie folgt zu 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
der Formel:
-6-
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hydrolysieren.
Eine Lösung von 1,2 g des nicht-umkristallisierten 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)
-4- (1 -pyrrolidinyl) -2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids
in 30 inl Eisessig wurde auf einem Dampfbad erhitzt, worauf 30 ml 1n Chlorwasserstoff
säure zugegeben wurden. Bei 45-minütigem Erhitzen fiel eine.geringe Menge Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch
wurde hierauf mit Eiswasser auf ein Volumen von 300 ml verdünnt und dann filtriert, wobei 1,0g (97% der theoretischen
Ausbeute) eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 255° bis 260°C (unter Zersetzung) erhalten wurde. Durch
MischschmelzpunktbestiDimung und Vergleich der IR-Spektren
zeigte es sich, daß diese Substanz mit einer durch Umsetzung von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1
-dioxid mit 3-Araino-5-methylisoxazol erhaltenen Substanz identisch war.
Die aus der Verbindung 2-Methyl-N-(5-methyl-
3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1f2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
durch saure Hydrolyse herstellbare Verbindung 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
ist hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften weit wirksamer als die bekannte entzündungshemmende Verbindung Acetylsalicylsäure.
-7-
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1) Durch Carrageenan hervorgerufene- Rattenpfotenöderae
Verbindung Dosis ?6-uale Änderung gegenüber
(mg/kg) dem Blindversuch
4-Hydroxy-3-(5-methyl-3- 6,25 -4
isoxazolylcarbamoyl)-2- 12,5 -31*
methyl-2H-1,2-benzothia- 25,0 -43*
zin-1,1-dioxid 50,0 -45*
Acetylsalicylsäure 50 -23*
100 -32*
200 -40*
400 -43*
* signifikante Abweichung vom Blindversuch.
E-in Vergleich der erforderlichen Mindestdosis zur Herbeiführung
einer signifikanten Wirkung zeigt eine viermal stärkere Wirksamkeit von 4-Hydroxy-3-(5-methyl~3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
als bei Acetylsalicylsäure.
2) Durch ein Adjuvans induzierte Polyarthritis
Bei prophylaktischen und therapeutischen Untersuchungen am Lebenden waren zur Erzielung vergleichbarer prophylaktischer
und therapeutischer Wirkungen 1,56 bis 6,25 mg/kg 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
bzw. 200 mg/kg Acetylsalicylsäure erforderlich.
3) Bei der Prüfung von Magengeschwüre hervorrufenden Nebenwirkungen
zeigte es sich, daß bei Acetylsalicylsäure neunmal mehr Nebenwirkungen auftraten als bei 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid.
-8-4 0 9 8 4 8/1105
Claims (3)
1. 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin»3-carboxamid-1,1-dioxid
der Formel:
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise eine Verbindung der Formel:
durch Umsetzen mit Phosgen und Triäthylamin in das Enaminsäurechlorid
der Formel:
COCl
-9-
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und das erhaltene EnaminsäureChlorid der Formel II
mit 3-Amino-5-methylisoxazol in das Enaminamid der Formel:
überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung der Verbindung I mit Phosgen und Triäthylamin bei einer Temperatur von -40° bis -55°C in
einem inerten Lösungsmittel durchführt«.
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23371272 | 1972-03-10 | ||
| US00233712A US3821211A (en) | 1972-03-10 | 1972-03-10 | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2365436A1 true DE2365436A1 (de) | 1974-11-28 |
| DE2365436B2 DE2365436B2 (de) | 1975-09-25 |
| DE2365436C3 DE2365436C3 (de) | 1976-04-29 |
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ID=
Also Published As
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| DE2308305B2 (de) | 1975-05-07 |
| JPS49278A (de) | 1974-01-05 |
| US3821211A (en) | 1974-06-28 |
| DK139581B (da) | 1979-03-12 |
| DE2308305C3 (de) | 1975-12-18 |
| FR2175760B1 (de) | 1976-11-05 |
| DK139581C (de) | 1979-08-27 |
| DE2365436B2 (de) | 1975-09-25 |
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| JPS5033075B2 (de) | 1975-10-27 |
| GB1356558A (en) | 1974-06-12 |
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