DE2365436B2 - 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3carboxamid-1,1-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3carboxamid-1,1-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung

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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

CONH
NCH3
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung 20 von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
(D
mit Phosgen und Triäthylamin umsetzt und das er- 35 haltene Enaminsäurechlorid der Formel
40
(II) 45
mit 3-Amino-5-methylisoxazol in das Enaminamid der Formel
mit Phosgen und Triäthylamin umsetzt und das erhaltene Enaminsäurechlorid der Formel
(H)
mit 3-Amino-5-methylisoxazol in das Enaminamid der Formel
(III)
CONH
(III)
CONH
55
N \
CH,
überführt.
Die hierbei erhaltene Verbindung stellt ein Zwischenprodukt dar und kann durch Hydrolyse mit einer wäßrigen Säurelösung in 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3 - isoxazolylcarbamoyl) - 2 - methyl - 2 H -1,2 - benzothiazin-1,1-dioxid der Formel
60 OH
überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung I mit Phosgen und Triäthylamin bei einer Temperatur von —40 bis —55°C in einem inerten 65 Lösungsmittel durchführt.
CONH
d. h. eine Verbindung mit entzündungshemmender
Aktivität, die ein geeignetes Therapeutikum zur Behandlung bestimmter entzündlicher Zustände darstellt, überfuhrt werden.
Darüber hinaus ist die Verbindung 2-Methyl-N - (5 - methyl - 3 - isoxazolyl) - 4 - (1 - pyrrolidinyl)-2H - 1,2 - benzothiazin - 3 - carboxamid - 1,1 - dioxid bereits als solche entzündungshemmend. Bei dem bekannten Carrageenintest mit Ratten hat es sich in einer Dosis von etwa 100 mg/kg als wirksam erwiesen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch folgendes Reaktiousschema darstellen:
•
Λ
U
Λ
COCl2
Triäthylamin
Λ
NCH3
O2
N
Ä-cc
NCH3
(H)
+ 3-Amino-5-methylisoxazol
CONH
NCH,
(III)
35
40
45
Die Umsetzung der Verbindung der Formel 1 mit Phosgen und Triäthylamin zu dem Enaminsäurechlorid der Formel II erfolgt zweckmäßigerweise bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von -40 bis -55°C, in einem inerten Lösungsmittel. Bei der Umsetzung des Enaminsäurechlorids der Formel II mit 3-Amino-5-methylisoxazol bildet sich dann das Enaminamid der Formel III.
Die Ausgangsverbindung der Formel I wird nach einem von Zinnes und Mitarbeitern in »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 31, S. 162 (1966), beschriebenen Verfahren hergestellt.
Das folgende Beispiel soll das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel
Eine Lösung von 2,5 g (0,025 Mol) Phosgen in 23 ml Benzol wurde mil 50 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt, hierauf auf eine Temperatur von —40°C gekühlt und schließlich innerhalb von 30 Minuten einer Temperatur von —40 bis — 55rC langsam unter Rühren mit einer Lösung von 6,6 g (0,025 Mol) 2-Methyl-4-{l-pyrrolidinyl)-2H-l,2-benzothiasn-U-dioxid und 2,5 g (0,025 Mol) Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf eine Temperatur von -70" C gekühlt und schließlich langsam mit einer Lösung von 5,5 g (0,055 Mol) S-Amino-S-raethylisoxazol in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur ansteigen gelassen worden war, wurde das Reaktionsgemisch 64 Stunden lang gerührt, mit Eiswasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Beim Verreiben des Rückstands mit Äther wurden 6,0 g (62% der theoretischen Ausbeute) eines zur unmittelbaren Weiterverarbeitung genügend reinen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 188° C (unter Zersetzung) erhalten.
Beim Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran wurden 4,8 g analysenreines 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl) - 4 - [I- pyrrolidinyl) - 2H - 1,2 - benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid der Formel
(Schmelzpunkt 197 bis 200CC unter Zersetzung) erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung
C18H20N4O4S
ergab folgende Werte:
Berechnet ... C 55.66, H 5,19, N 14,42, S 8,25;
gefunden .... C 55,89. H 5,19, N 14,57, S 8,28.
Das erhaltene 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl) - 4 - (1 - pyrrolidinyl) - 2 H -1,2 - benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid läßt sich wie folgt zu 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2 H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid der Formel
hydrolysieren.
Eine Lösung von 1,2 g des nichtumkristallisierten 2 - Methyl - N - (5 - methyl - 3 - isoxazolyl) - 4 - (1 - pyrrolidinyl) - 2 H -1,2 - benzothiazin - 3 - carboxamid -1,1 - dioxids in 30 ml Eisessig wurde auf einem Dampfbad erhitzt, worauf 30 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurden. Bei 45minütigem Erhitzen fiel eine geringe Menge Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit Eiswasser auf ein VoIu-
men von 300 ml verdünnt und dann filtriert, wobei 1,0 g (97% der theoretischen Ausbeute) eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 26O0C (unter Zersetzung) erhalten wurde Durch Mischschmelzpunktbestimmung und Vergleich der IR-Spek- t> tren zeigte es sich, daß diese Substanz mit einer durch Umsetzung von S-Carbäthoxy-^hydroxy^-methyl-2H-1,2 - benzothiazin - 1,1 -dioxid mit 3-Amino-5-methyüsoxazol erhaltenen Substanz identisch wai.
Die nas der Verbindung 2-Methyl-N-(5-methyl-3 - isoxazolyl) - 4 - (1 - pyrrolidüiyl) - 2 H -1,2 - benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid durch saure Hydrolyse herstellbare Verbindung 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3 - isoxazolylcarbamoyl) - 2 - methyl - 2 H -1,2 - benzothiazin-1,1-dioxid ist hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften weit wirksamer als die bekannte entzündungshemmende Verbindung Acetylsalicylsäure.
1. Durch Carrageenin hervorgerufene Rattenpfotenödeme
Verbindung
4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2 H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
Acetylsalicylsäure
*) Signifikante Abweichung vom Blindversuch.
Dosis
mg leg)		 Prozentuale
Änderung
gegenüber
dem Blind
versuch
6,25 _4
12,5 -31*)
25,0 -43*)
50,0 -45*)
50 -23*)
100 -32*)
200 -40*)
400 -43*)
35
40
Ein Vergleich der erforderlichen Mindestdosis zur Herbeiführung einer signifikanten Wirkung zeigt eine viermal stärkere Wirksamkeit von 4-Hydroxy-3-(5-methyI-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methvl-2H-l,2-benzo- thiazin-l,l-dioxid als bei Acetylsalicylsäure.
2. Durch ein Adjuvans induzierte Polyarthritis
Bei prophylaktischen und therapeutischen Untersuchungen am Lebenden waren zur Erzielung vergleichbarer prophylaktischer und therapeutischer Wirkungen 1,56 bis 6,25 mg/kg 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3 - isoxazolylcarbamoyi) - 2 - methyl - 2 H -1,2 - benzothiazin-1,1-dioxid bzw. 200 mg/kg Acetylsalicylsäure erforderlich. ..
3 Bei der Prüfung von Magengeschwüre hervorrufenden Nebenwirkungen zeigte es sich, daß bei Acetylsalicylsäure neunmal mehr Nebenwirkungen auftraten als bei 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxa7oiylcarbamoyl)-2-methyl-2 H-1,2-benzothiazin-1.1-di. > \ 1 d
Bei einem weiteren Versuch wurde untersucht, inwieweit die bekannten entzündungshemmenden Substanzen »Phenylbutazon« und »Indomethazin« einerseits und die erSndungsgemäß herstellbare Verbindung andererseits als unerwünschte Nebenwirkung Gastrointestinalgeschwüre zur Folge haben
Als Versuchstiere wurden 180 ± 10 g schwere männliche Wistar-Ratten in Gruppen von jeweik sechs Tieren verwendet. Die zu vergleichenden Verbindungen Phenylbutazon, Indomethazin und 4-H>droxy-3-(5-methyl-3-isoxaz.o!ylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxid (erfindungsgemäß) wurden in wäßrigen Trägern suspendien und in den in den folgenden Tabellen angegebenen Dosen subkutan verabreicht. 24 Stunden nach der Verabreichung der zu vergleichenden Verbindungen wurden die Versuchstiere getötet. Bei den getöteten Versuchstieren wurde das kurze Darmstück vom Duodenum zum Cäkutn entfernt, in Längsrichtung aufgeschnitten und nach dem Säubern auf seiner Innenfläche auf das Vorhandensein von Geschwüren hin untersucht. Das Auftreten und die Schwere der Geschwüre wurden von leicht ( + 1) bis schwer ( + 3) bewertet. Diese Bewertung umfaßt die Anzahl, Größe und eine eventuelle Perforation der Geschwüre. Bei (vorzeitigem) Tod der Versuchstiere oder blutigen Exkrementen wurden auch der Magen (dieser Versuchstiere) untersucht.
Um die entzündungshemmenden Eigenschaften und die Magengeschwüre hervorrufenden Nebenwirkungen der zu vergleichenden Verbindungen bewerten zu können, wurde folgende Gleichung aufgestellt:
Therapeutischer Index unter Berücksichtigung des Auftretens von Geschwüren als Nebenwirkungen
(im folgenden als GTI bezeichnet)
Mindestdosis, bei der Geschwüre hervorgerufen werden
Mindestdosis, bei der gleich starke entzündungshemmende Wirkungen erreicht werden Die bei diesen Versuchen erreichten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt: Tabelle I
Verbindung Dosis 700 inteMinalgeschwür-Index Sch
*) Mindestdosis, bei der Intestinalgeschwüre hervorgerufen werden. Auftreten von Geschwüren
(% der Versuchstiere mit
(mg/kg) Geschwüren) 2,1
4-Hydroxy-3-(5-methyl- 1000 100 1,5
3-isoxazolylcarbamoyl)- 900*) 80 0
2-methyl-2 H-1,2-benzothiazin- 800 0 0,3
1,1-dioxid 0,16
% Sterblichkeit
0 0 0 0
Fortsetzung Verbindung
Dosis
(mg/kg)
I ntestinalgesch wür-I ndex
Auftreten von Geschwüren (% der Versuchstiere mit Geschwüren)
Schwere
lndomcthazin 40
30 25 20 15*)
10 *) Mindestdosis, bei der lntestinalgeschwüre hervorgerufen werden.
Tabelle II
86 86 90 100 80 30
2,4 1,8 1,6 1,3 1,0 0,3
% Sterblichkeit
0 0 0 0 0 0
Dosis
(rag/kg)
% Sterblichkeit Geschwür-Index Intestinalgeschwüre Auftreten Schwere
Magengeschwüre Auftreten Schwere
Phenylbutazon
800
700
600
500
400
300*)
200
33
33
33
0 75
0 20 25 50
1,3
0,5
0,25
0,75
100
100
100
2,0
1,5
1,7
1,9
0,75
0,25
*) Mindestdosis, bei der Magengeschwüre auftreten. Tabelle III
Mindestdosis, bei der die zu vergleichenden Verbindungen bei einer durch ein Adjuvans induzierten Polyarthritis äquivalente entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, und ermittelter GTI
Verbindung Prophylaktische Versuche GTl Ver- GTl Ver Therapeutische Versuche GTl Ver- GTl 1,56 192 Ver GTI Vcr- GTl
Ver such such GTl Ver such such such
such Nr. 2 Nr? such Nr. 2 Nr. 3 Nr. 4
Nr. 1 577 — Nr. 1 144 1,56 577 6,25 144
4-Hydroxy- 1,56 6,25
3-(5-methyl-
3-isoxazolyl-
carbamoyl)-
2-methyl-
2H-l,2-benzo-
thiazin-
1.1-dioxid 38 0.391 3X ._ H) 1,0 15
Indomethacin 0,391 ·- 1,56 1.56 1,56 192 6.25 48
Phemlbutnzon 192 -
Bei den prophylaktischen Versuchen wurden die zu vergleichenden Verbindungen an den Tagen 1 bis 21. bei den therapeutischen Versuchen an den Tagen 14 bis 28 per os verabreicht
Unter Berücksichtigung der in den Tabellen 1 bis Hl enthaltenen Ergebnisse ist offenkundig, daß die erfindungsgemaß herstellbare Verbindung 4-Hydroxy-3 - (5 - methyl - 3 - isoxazolylcarbamoyll - 2 - methyl-2 H -1.2 - benzothiazin -1.1- dioxid einem wesentlich günstigeren GTl aufweist als die anerkannt guten entzündungshemmenden Substanzen Phenylbutazon und Indomethacin. Bei der Beurteilung der Werte des GTI muß man sich ins Gedächnis rufen, daß die Dosisansprechbarkcitskurvcn bei der durch ein Adiu vans induzierten Polyarthritis flach sind, weswegen mit den Mehrfachen einer gegebenen Dosis ähnliche Ansprechbarkeitswerte erhalten werden köanen.
Die akute LDj0 der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindimg bei oraler Verabraicbuag an männliche oder weibliche Ratten liegt bei mehr als SOOO mg /kg Die subakute Toxizität über 3 Monate bei peroraler Verabreichung zagte bei bis zu 62 mg/kg keine toxischen Erscheinungen.
5Q9539M38

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2 - Methyl - N - (5 - methyl - 3 - isoxazolyl)-4-(l -pyrrolidinyl)-2H- l^-benzothiazin-S-carb- 5 oxamid-l,l-dioxid der Formel
\N/
IO
Die Erfindung betrifft die Verbindung 2-Methyl-N - (5 - methyl - 3 - isoxazolyl) - 4 - (1 - pyrrolidinyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid der Formel
DE19732365436 1972-03-10 1973-02-20 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1 -pyrrolldinyl) -2H-1,2-benzothiazin-3carboxamid-1,1-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2365436C3 (de)

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US00233712A US3821211A (en) 1972-03-10 1972-03-10 Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US23371272 1972-03-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2365436A1 DE2365436A1 (de) 1974-11-28
DE2365436B2 true DE2365436B2 (de) 1975-09-25
DE2365436C3 DE2365436C3 (de) 1976-04-29

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AU5226873A (en) 1974-08-22
DE2308305B2 (de) 1975-05-07
DK139581C (de) 1979-08-27
DE2308305A1 (de) 1973-09-20
FR2175760B1 (de) 1976-11-05
DK139581B (da) 1979-03-12
CA994769A (en) 1976-08-10
FR2175760A1 (de) 1973-10-26
DE2308305C3 (de) 1975-12-18
US3821211A (en) 1974-06-28
GB1356558A (en) 1974-06-12
DE2365436A1 (de) 1974-11-28
JPS49278A (de) 1974-01-05
JPS5033075B2 (de) 1975-10-27

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