DE2137046A1

DE2137046A1 - Thiazoldenvate

Info

Publication number: DE2137046A1
Application number: DE19712137046
Authority: DE
Inventors: Willy Dr Reinach Rheiner jun Alfred Dr Basel Richie Rolf Dr Mohhn Burkard, (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-07-24
Filing date: 1971-07-23
Publication date: 1972-01-27
Also published as: BE770402A; NL7109995A; FR2158578B1; HU163282B; FR2100949A1; CA954514A; CH543535A; FR2100949B1; GB1330930A; AR192413A1; ZA714030B; BR7104636D0; ES393554A1; FR2158578A1; AT309420B; AT315168B; AU3041871A; IL37234A0; GB1355033A

Description

Dr. ing. A. van der Werft Dr. Franz Lederer n 1 37 04 6 PATENTANWÄLTE

RJÜf 4465/3

F. Hofl&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Thiazolderlvate

Die Erfindung betrifft Thiazolderivate der allgemeinen Formel

worin R, und R₂ jeweils nieder Alkyl oder R. nieder Alkyl und R₂ Aryl oder nieder Aryl-nleder alkyl oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Säuerstoffatom tragen und gege benenfalls mit einer oder mehreren nieder Alkylgruppen substituiert sein kann, R, Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, Jedoch für den Pall, dass R,- Wasser-

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stoff darstellt, bedeuten R, und R_? nicht gleichzeitig jeweils Aethyl und für den: Fall, dass R, in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R, und R₂ nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "nieder Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl,-Aethyl, Propyl, Isopropyl usw. Be- ^ vorzugte gesättigte heterocyclische Ringe sind der Pyrrolidino-, Piperidino- und der Morpholinorest. Verbindungen der Formel I können in tautomeren Formen vorliegen und diese werden in der vorliegenden Erfindung mitumfasst.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R, und Rp Methyl oder Propyl oder R₁ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen gesättigten, gegebenenfalls durch Methyl substituierten, heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei der Ring noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen kann und R-, Wasserstoff oder eine Methylgruppe in 4-Stellung bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

1,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff

N^-Thiazolyl-lf-morpholincarbothioamid

N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid

l-Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff

1-Benzy1-1-methy1-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff

N-(4-Methy1-2-thiazolyl)-l-pyrrolidlncarbothioamid

N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid

Jf-Me thy l-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid

Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamid

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Die Thiazolderivate der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt, werden, dass man a) eine Verbindung der Formel

NH-CSOX II

mit einer Verbindung der Formel

R,

^X · III

^R2

wobei die Substituenten R,, Rp und R, in den Formeln II und Illdie in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X in Formel II nieder Aryl mit 6-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

umsetzt,

oder b) eine Verbindung der Former

worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt

mit Schwefelkohlenstoff und einer Verbindung der Formel III umsetzt,

oder c) eine Verbindung der Formel IV mit Thiophosgen und einer Verbindung der Formel III umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel

/^Rl Y-CS-N^ .V

^R2 109!JBS/ 1880

worin R, und R_ die in Formel I gingegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor oder Brom bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel

R 'R

¹^N-CS-(S)-CS-N^ ^L VI R₂ ^R₂

worin R, und R„ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und η 1 oder 2 bedeutet, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel

■Ν

R,—H- I VIi

worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und

g) dass man erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalζ Überführt.

Beispielsweise lassen sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren die folgenden Verbindungen herstellen:

l,l-Dimethyl->(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff 1,l-Dipropyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff N-2-Thiazolyl—1-pyrrolidincarbothioamid N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid rac-2-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid l-Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff l-Benzyl-l-methyl-3-(2-thlazolyl)-2-thioharnstoff N-2-Thiazolyl-4-morpholincarbothioamid rac-3-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid 4-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid

Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamid Hexahydro-N-2-thiazolyl-l(2H)-azocincarbothioamid N-(4-Methy1-2-thiazolyl)-1-pyrrolidincarbothioamid

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In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz einer kleinen Menge eines niederen Alkanols als Lösungsvermittler, oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen -10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV mit Schwefelkohlenstoff und einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkenol wie Methanol, Aethanol oder Propanol, besonders bevorzugt in Gegenwart einer kleinen Menge eines Alkalihydroxides, bevorzugt Natriumhydroxid, oder TrialkylaminicUrchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reajctionsgemisches. Je nach der Natur, der Reaktionspartner kann die Reaktion vorteilhaft unter Druck im Autoklaven erfolgen. Mit Vorteil wird in einer Schutzgasatmosphäre gearbeitet.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV mit Thiophosgen und einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform,

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Methylenohlorid oder Aethylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz einer kleinen Menge eines niederen Alkanols als Lösungsrcermittler, oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Trimethylamin. Die Reaktions-

temperatur liegt mit Vorteil zwischen -10 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Der Druck ist nicht kritisch. Mit * Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

In einer weiteren AusfUhningsform des erfindungsgenössen Verföhrens wird eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem Inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz einer kleinen Menge eines niederen Alkanols als Lösungsvermittler, oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Trimethylamin. Die ReaktionstempeKatur liegt mit Vorteil zwischen -10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Der Druck ist nicht kritisch. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

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-T-

In einer weiteren AusfUhrungsform des erfindungsgemässen

Verfahrens wird eine Verbindung'der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel Wie einem aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff z.B. Benzol, Chloroform ,oder einem Alkohol, wie Aethanol,oder aber ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil in der Nähe der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder der Schmelztemperatur der Reaktionspartner. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

In einer weiteren AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorld, einem di-nieder Alkylketon wie Aceton oder Methyläthylketon oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen -10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Der Druck ist nicht kritisch. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt .

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Die Verbindungen der Formel I bzw. Ihre Säureadditionssalze eignen sich als Arzneimittel. Sie sind besonders geeignet zur Bekämpfung der Malaria» Dies lässt sich beispielsweise an Mäusen mit der'folgenden*Versuchsanordnung zeigen:

Je 6 Mause werden mit 10⁷ durch Plasmodium berghei parasitierten Mäuseerythrozyten intraperitoneal infiziert. Der Wirkstoff ;*ird zum ersten Mal ca 4 Stunden vor der Infektion, -dann 24, 48 und 72 Stunden nach der Infektion per os verabreicht. 24 Stunden nach Abschluss der Behandlung wird von sämtlichen Tieren ein Blutausstrich angefertigt und nach Gisrasa gefärbt. Mikroskopisch wird der Infektionsgrad im Vergleich zu unbehandelten infizierten Kontrolltleren bestimmt. Als DEr-Λ wird die Dosis angenommen, die bei den behandelten Tieren die Zahl der parasitierten Erythrozyten auf die Hälfte zu reduzieren vermag.

Einige beispielhafte Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.

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Tabelle I

Verbindung	^DE5O mg/kg P.O.
1,1-Dimethyl->(2-thlazoly1)-2-thi oharnst ο ff N^-Thiazolyl^-morpholincarbothioamid N^2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid i^Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff l-Benzyl-l-methyl-;?- (2-thiazolyl)-2-thioharnstoff NF- (4-Methyl-2-thiazolyl) -1 -pyrrol idincarbothioamid	5 5 7 7 8 8

Die akute Toxizität von Verbindungen der Formel I im Mäusetest liegt im allgemeinen zwischen 5OÖ und 5Ö00 mg/kg p.o»

Für Verbindungen der Formel I kommen in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage.

Dabei ist die orale Verabreichung für die Prophylaxe und Therapie vorgesehen, während die parenterale Applikation vorwiegend für die Therapie schwerer Fälle von Bedeutung ist.

Bei der täglichen Verabreichung kann die auf einmal applizierte Dosis bei einer erwachsenen Person zwischen 100 und 1000 mg betragen^ bevorzugt liegt sie zwischen 300 und 600 mg. Beim Injizieren zu therapeutischen Zwecken ist die Dosierung zweckmässig höher, nämlich bevorzugt zwischen 500 und 1000 mg.

der Formel i besitzen den Vorteil, dass Sie mit bekanfiteri Halariamltteln keine Kreuzresistenz zeigen gößfit atiefr in L'ißaet'Si 2ta? Behandlung dieser Krankheit wmraen können ,in denen bekannte Malariönrittel ver

Ferner beeinflussen die Verbindungen der Formel I den Äminstoffweehse1. So bewirken sie z.B. eine ausserordentlich starke Hemmung des Enzymes Dopamin-ß-hydroxyläse. Es wurde auch gefunden, dass Verbindungen mit dieser Hemmwirkung eine Senkung des Blutdruckes bewirken können.

Die Hemmwlrkung dieser Verbindungen auf das Enzym Dopamin-/9~hydroxylase lässt sich in vivo mit der folgenden Versuchsanordnung prüfen:

Die Substanz wird während 2,5 Tagen fünfmal an Gruppen von Jeweils 6 männlichen Ratten von 150-180 g Gewicht per os verabreicht. 3 Stunden nach der letzten Applikation werden folgende in Tabelle II angegebenen Veränderungen im Hirn in % festgestellt (Kontrolle = IOO56):

Tabelle II

Substanz	Dosin	Noradre	Dopamin
	μΜοΐ/kg	nalin
l,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-
2-thioharnstoff	3>00	12	108
N-2-Thiazolyl-4-morpholin-
carbothioamid	100	27*	107*
N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidin-
carbothioamid	500	16	108
l-Methyl~l-phenyl->- (2-
thlazolyl)-2-thioharnstöff	300	52	103
l-Benzyl-l-methyl-3-(2-thiazolyl)-
2-thioharnstoff	300	25	106
ίί-2-Thiazolyl-l-piperidin-
carbothioamid	100	22	130

* ausgehungerte Ratten

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Beispielsweise senkt das N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid den Blutdruck an der normotonen Ratte unter den vorstehend angegebenen Versuchsbedingungen um 14$.

Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen, organischen und anorganischen Trägermaterialien enthalten. Insbesondere für die orale und parenterale Applikation kommen beispielsweise Stärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, organische Lösungsvermittler wie Polyalkylenglykol oder Glycerinformal, Wasser sowie organische und anorganische Basen in Frage. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B· als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch weitere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

"Zur klaren braunen, auf 0° abgekühlten Lösung von 2.3,6 g (0,100 Mol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 1 1 Chloroform und 0,2 1 absolutem Methanol werden 15,0 ml (0,??6 Mol) gekühltes Dimethylamin zugegeben und 2 Stunden lang be j 2° stehen gelassen. Nach erneuter Zugabe von 15»0 ml Dimethylamin wird die Reaktion weitere 2 Stunden bei 2° gehalten und darauf eingedampft. Der schwarze Rückstand wird mit 500 ml Aether aufgenommen, von einem Harz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält leicht bräunlichen 1,1-Dimethyl- >(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 125-125,5°. Aus Benzoi-Aether lassen sich grosse Kristalle mit dem Smo. 1^1° gewinnen.

Nach Lösen in Methanol, versetzen mit äthanolischer Salzsäure, Einengen und Waschen mit Essigester isoliert man das fast farblose Hydrochlorid von l,l-Dimethyl-3-(2-thia^.olyl)-2-thloharnstoff mit dem Smp. 190° (Sintern), 194° (Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

A) 168 g (0,973 Mol) O-Phenyl-chlorthioformat werden " unter Stickstoff innert 20 Minuten bei 20-25° zu einer gut gerührten Lösung von 97,0 g (0,968 Mol) 2-Aminothiazol in 4oO ml abs. Pyridin getropft. Es fällt dabei ein hellorangebrauner kristalliner Niederschlag aus. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird 1 1 Eiswasser zugefügt und abgenutscht. Nach Waschen mit Wasser, 3N HCl, Wasser, kaltem Methanol und Aether und Trocknen am Vakuum bei 70° wird braunes O-Phenylthio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 152-159° (Wiedererstarren unter teilweiser Zersetzung, ca. 230° Zersetzung) erhalten. Durch Behandlung mit Aktivkohle in Aethanol entsteht ein farbloses Produkt mit dem Smp. 148-158°, bei 165° orange, Erstarren, ca. 250° Zersetzung.

109885/1880 . 0AÜ ORIGINAL

B) Unter Rühren werden 17,^g (lOO mMol) O-Phenyl-chlorthloformat zu einer Lösung von 10,0 g (100 mMol) 2-Aminothiazol in 50 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Natriumbica.rbonatlösung gegeben und ~j>0 Minuten lang bei Zimmertemperatur weitergerUhrt. Sehon nach 5 Minuten beginnt das Reaktionsprodukt aus der gelben Lösung auszukristallisieren. Nach dem Abnutschen wird mit Wasser, Wasser-Aethanol (9:1) und Aether gewaschen und aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält farbloses O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 164°, Wiedererstarren bei 165° unter Gelbfärbung (bei 24o° Zersetzung).

^::-< l^ä098BB/ Ϊ88D

Beispiel 2

Zu 10,0 g (0,100 Mol) 2-Aminothiazol in 50 ml absolutem Aethanol werden 7,24 ml (0,120 Mol) Schwefelkohlenstoff und ca. 200 mg (0,005 Mol) Natriumhydroxid gefügt. In diese Lösung tropft man innert 30 Minuten unter Konstanthalten der Temperatur bei 20° 11,1 g (0,110 Mol) Dipropylamin in 28 ml absolutem Aethanol, rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur und 20 Stunden bei einer Badtemperatur von 120°. Nach Einengen wird aus Aethanol-Wasser kristallisiert und nach Umlösen und Behandeln mit Aktivkohle in Aethanol erneut mit Wasser bis zur Kristallisation versetzt. Man erhält leicht bräunlichen l,l-Dipropyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff vom Smp. 125-126°.

Beispiel 3

In einer Stickstoffatmosphäre werden bei 6o° 20,0 g (0,281 Mol) Pyrrolidin in 250 ml Aethylenchlorid innert 30 Minuten zu einer Lösung von 66,5 g (0,281 Mol) O-Phenylthlo-2-thiazolcarbamat in 4,2 1 Aethylenchlorid getropft und noch 1 l/2 Stunden lang bei 6o° gerührt. Die Farbe wechselt dabei von gelb über grün nach braun. Nach Einengen, Lösen in Methanol und Aufhellen mit Aktivkohle, Nutschen durch Diatomeenerde, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol isoliert man hellgelbes N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid vom Smp. 179-181°.

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Durch Lösen in äthanolischer Salzsäure und Methanol, Einengen und Umkristallisieren aus Methanol erhält man das farblose Hydrochlorid von N-2-Thlazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid mit dem Smp. 233-235 (Zersetzung).

Beispiel 4

Bei 20-23° werden innert 30 Minuten 9,17 ml (0,HO Mol) Pyrrolidin in 20 ml absolutem Aethanol zu einer Lösung von 10,0 g (0,100 Mol) 2-Aminothiazol in 50 ml absolutem Aethanol, 7,24 ml (0,120. Mol) Schwafelkohlenstoff und 0,1 g (2,5 mMol) festem Natriumhydroxid gegeben und 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die dunkelgelbe Lösung wird darauf fiber Nacht am Rückfluss erwärmt, wobei sie sich dunkelbraun färbt. Nach Einengen und Versetzen mit Wasser entsteht ein kristallines Produkt. Durch lösen in Aethanol, Aufhellen mit Aktivkohle, Nutschen durch Diatomeenerde und Umkristallisieren aus Methanol erhält man gelbliches N-2-Thiazolyl-l-pyrrolldincarbothioamid vom Smp. 181-182°. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Substanz zeigt keine Depression.

Beispiel 5

21,6 g (0,254 Mol) Piperidin in 260 ml Aethylenchlorid werden bei 60° in einer Argonatmosphäre innert einer halben Stunde zu einer Lösung von 60 g (0,254 Mol) O-Phenylthio-2-thiazolcarbamat in 3,8 1 Aethylenchlorid (wegen der schlechten Löslichkeit des O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamats in Aethylenchlorid kann für grössere Mengen auch Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden) getropft und weitere anderthalb Stunden bei 60° gerührt. Die zuerst rotbraune Lösung wird.dabei grünschwarz. Nach Einengen am Vakuum wird in ca. 0,6 1 Methanol gelöst, mit 10 g Aktivkohle aufgehellt und durch Diatomeenerde genutscht. Man erhält beige Kristalle von

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Nr2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid mit dem Smp. I66-I67⁰.

Durch Lösen in Methanol, Versetzen mit äthanolischer Salzsäure und Aether und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man das praktisch farblose Hydrochlorid von N-2-Thiazolyl· 1-piperidincarbothioamid mit dem Smp. 1'85-187°.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 10 g (0,10 Mol) 2-Amlnothiazol in 50 ml absolutem Aethanol werden 7,24 ml (0,12 Mol) Schwefel- J kohlenstoff und 0,1 g (2,5 mMol) festes Natriumhydroxid gegeben und innert einer halben Stunde bei 20-23^Q 10,9 ml (0,11 Mol) Piperidin in 25 ml absolutem Aethanol zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die entstandene gelbe Suspension durch Erwärmen gelöst und Über Nacht am Rückfluss erwärmt. Die nach Einengen und Versetzen mit Wasser isolierten Kristalle werden in Methanol mit Aktivkohle aufgehellt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält beiges N-2-Thiazolyl-lpiperidincarbothioamid mit dem Smp. I66-I67⁰. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 5 erhaltenen Substanz bleibt unverändert.

Beispiel 7

5,64 ml (48,0 mMol) rac-2-Methylpiperidin in 50 ml Aethylenchlorid werden innert 10 Minuten in einer Inertgasatmosphäre zu einer 80° warmen Lösung von 9,45 g (40,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 600 ml Aethylenchlorid gegeben und 4 Stunden bei 70° gerührt. Nach dem Einengen wird in Methylenchlorid aufgenommen und an 420 g Aluminiumoxid chromat ographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-10 (2,4 1) sind im DUnnschichtchromatogramm einheitlich und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether gelbliches rac-a-Methyl-N^-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid mit dem Smp. I62-163⁰.

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Beispiel 8

4,0 g (4O mMol) 2-Amlnothiazol und 4,8l g (20 mMol) Bls-(diraethylthiocarbamoyl)-disulfid werden in 50 ml Benzol 48 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach Filtrier';-! und Eindampfen am Vakuum wird an 200 g Silicagel (0,05-0,2 mm) chromatographiert. Nach Abtrennen von Nebenprodukten und Resten Bis-(dimethylthiocarbamoyl)-disulfid eluiert man mit Chloroform ein im EUnnschichtctranatograrmi einheitliches dunkles OeI. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure kristallisiert ein braunes Salz. Durch Behandeln mit Aktivkohle in Methanol und Kristallisieren erhält man das farblose Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-5-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 190-191° (Zers,).

Beispiel 9

4,0 g (40 mMol) 2-Aminothiazol und 4,17 g (20 mMol) Bis-(dimethylthiocarbamoyl)-sulfid werden in 50 ml absolutem Aethanol 96 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen am Vakuum wird an 100 g Silicagel (0,05-0,2 mm) chromatographiert. Eluieren mit Chloroform liefert neben etwas Ausgangsmaterialien und einem Nebenprodukt ein im Dünnschicht ehromatogramm einheitliches Produkt. Nach Ansäuern mit äthanolißcher Salzsäure und Kristallisieren aus Methanol erhält man das Hydrochlorid von l,l-Dimethyl-j5-(2-Thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp* 189-190° (Zers.).

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Beispiel 10 .

In einer Inertgasatmosphäre werden innert 10 Minuten 4,29 g (40,0 mMol) N-Methylanilin zu einer auf 80° erwärmten Lösung von 9>45 S (40,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolearbamat in 500 ml Aethylenchlorid getropft. Nach 3 l/2 Stunden Rühren bei 80° wird eingeengt, in Methanol gelöst, mit Aktivkohle aufgekocht, durch Diatomeenerde genutscht, eingeengt und in Methylenchlorid an 420 g neutralem Aluminiumoxid ehrok matographiert. Die ersten 3 Fraktionen (1,1 1) sind einheitlich und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether fast farblosen l-Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff vom Smp. 107-108°.

Beispiel 11

In einer Argonatmosphäre werden 4,85 K (40,0 mMol) N-Benzylmethylamin in 30 ml Aethylenchlorid innert 10 Minuten unter Rühren zu einer auf 80° erhitzten Lösung von 9*45 g (40,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 6'OO ml Aethylenchlorid gegeben. Nach 3 stundigem Rühren bei 80° wird einfc geengt, in Methylenchlorid gelöst und durch 420 g neutrales Aluminiumoxid filtriert. Die 2. bis 6. Fraktion (1,8 1) erweisen sich nach dem DUnnschichtchromatogramm fast einheitlich und nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether und Aether erhält man fast farblosen 1-Benzyl-l-methyl- -3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 146-147°.

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Beispiel 12

47,2 g (0,200 Mol) 0-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat werden unter Rückfluss in 4 1 Aethylenchlorld gelöst und auf 30° abgekühlt. In einer Inertgasatmosphäre gibtman bei 30 innert 15 Minuten 17,4 g (0,200 Mol) Morpholin in 200 ml Aethylenchlorid zu und rührt das Gemisch 3, 1/2 Stunden lang bei 50°. Nach Einengen, Aufhellen mit Aktivkohle in Methanol, Filtrieren durch Diatomeenerde, Kristallisieren mit Aether und Umkristallisieren aus Methanol erhält man rötlich bräunliches N~2-ThiazQlyl-4-morphollncarbothioamid vom Schmelzpunkt 173-175 ·

Beispiel

20 g (80 mMol) O-p-Tolyl-thio-2-thiazolearbamat werden in 500 ml Chloroform nach Zugabe von 30 ml (0,45 Mol) Dimethylamin 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird am Vakuum eingedampft_Äund nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren aus Methanol-Aether erhält man fast farbloses Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 191°(Sintern), 193-194® (Zersetzung).

Das Ausgangsmateriai kann wie folgt dargestellt werden:

Eine Lösung von 2,0 g (20 mMol) 2-Aminothiazol in 40 ml Chloroform wird mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 3*73 g (20 mMol) Chlorthioameisensäure-O-p-tolylester 2 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach kurzer Zeit kristallisiert ein hellorangefarbiges Produkt aus. Nach Abnutschen, Waschen mit Wasser, Lösen in Chloroform, Trocknen, Einengen urxd Kristallisieren bei 0° erhält man fast farbloses O-p-Tolyl-thio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 191-192°, Erstarren, Zersetzung bei 230°«

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'NSPECTEO

Beispiel 14

11,3 ml (96,3 mMol) rac-3-Methylpiperidin in 100 ml Asthylenchlorid werden innert 15 Minuten in einer Argonatmosphäre zu einer 80° warmen Lösung von 18,9 g (8o,O mMol) 0-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 1,2 1 Aethylenchlorid getropft und weitere ·

4 Stunden bei 80 gerührt. Nach dem Einengen wird in Methylenchlorid gelöst ντΔ an 900 g Aluminiumoxid chromatographiert.

Die Methylenchloridfraktionen 3-10 (4>8 1) zeigen ein identisches Dünnschichtchromatogramm und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aether-Petroläther gelbliches rac-3-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid mit dem Smp. 134-136°.

Beispiel 15

11,3 ml (96,3 mMol) 4-Methylpiperidin in 100 ml Aethylenchlorid werden in einer Inertgasatmosphäre innert 15 Minuten zu einer auf 80 erhitzten Lösung von 18,9 g (8θ,Ο mMol) 0-Phenylthio-2-thiazolcarbamat in 1,2 1 Aethylenchlorid gegeben und noch

5 Stunden bei 80 gerührt. Nach vollständigem Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und an 900 g Aluminiumoxid chromatographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-10 (4,8 1)

fc ergeben praktisch ein identisches Dünnschichtchromatogramm und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Petroläther gelbstichiges 4-Methyl-N-2-thiazolyl-lpiperidincarbothioamid vom Smp. I67-I68 .

Beispiel l6

In einer Argonatmosphäre werden 8,55 ^ml (75»8 mMol) Hexamethylenimin in 50 ml Aethylenchlorid innert 15 Minuten zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von 14,2 g (60,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 900 ml Aethylenchlorid getropft und noch 4 Stunden bei 80 gerührt. Nach vollständigem Einengen am Vakuum wird in Methylenchlorid gelöst und an 600 g

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Aluminiumoxid chromatographiert= Die Methylenchloridfraktionen 3-7 (3 1) zeigen ein identisches Dünnschichtchromatogramm und ergeben nach Kristallisation aus Methanol-Aether und Um_T kristallisation aus Methanol-Petroläther leicht gelbliches Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamid vom Smp. 173-175°.

Beispiel 17

In einer Inertgasatmosphäre werden 13,6 g (120 mMol) Heptamethylenimin in 100 ml Aether innert 15 Minuten zu einer auf 8o° erwärmten Lösung von 23,6 g (100 mMol) 0-Phenyl-thio-2-thiazolearbamat in 1,2 1 Aethylenchlorid getropft und weitere k Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Einengen am Vakuum wird in Methylenchlorid gelöst und an 1,1 kg Aluminiumoxid chromatographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-13 (6,6 1) zeigen ein identisches Dünnschichtchromatogramm und liefern nach Kristallisieren aus Methanol-Aether-Petroläther und Umkristallisieren aus Methanol-Aether gelbliches Hexahydro-N-2-thiazolyl-l(2H)-azocincarbothioamid mit dem Smp. I63 (Sintern), 168-169°.

Beispiel l8

Zu einer Lösung von 22,8 g (200 mMol) 2-Amino-4-methylthiazol in 100 ml absolutem Aethanol werden 14,5 ml (240 mMol) Schwefelkohlenstoff und 200 mg (5 mMol) Natriumhydroxid gegeben und innert 30 Minuten bei 20-23° 18,4 ml (220 mMol) Pyrrolidin in ²IO ml absolutem Aethanol eingetropft.» Nach 5 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird 17,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, eingeengt und nach Lösen in Methylenchlorid an 1,36 kg Aluminiumoxid chromatographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-8 (3,6 1) zeigten das gleiche Dünnschichtchromatogramm und lieferten nach Kristallisieren aus Methanol-Wasser¹, Abfiltrieren einer geringen Meng© eines in Methanol unlöslichen Webenprodukts,

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Behandeln mit Aktivkohle und wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser gelbliches N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-lpyrrolidincarbothioamid vom Smp. I65-I66⁰.

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 1,0 g (4,0 mMol) O-Phenyl-4-methylthio-2-thiazolcarbamat in 100 ml Aethylenchlorid wird innert 12 Minuten eine Lösung von 285 mg (4,0 mMol) Pyrrolidin in 20 ml Aethylenchlorid getropft und anschliessend 75 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man gelbliches N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidincarbothioamid _vom smp. I66-I67⁰.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt dargestellt werden:

Zu einer Lösung von 5*7 g (50 mMol) 2-Amino-4-methylthiazol in 25 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,2 g (50 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gegeben und innert 2 Minuten unter Rühren 8,65 g (50 mMol) O-Phenyl-chlorthioformat zugetropft. Nach 75 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird die orangegelbe Chloroformphase abgetrennt und die wässrige Phase mit weiteren Chloroform gewaschen. Nach Trocknen über Na SOj, wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert und umkristallisiert. Man erhält gelbes 0-Phenyl-4-methyl-thio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 149-150°.

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Beispiel 20

500 mg (5,00 mMol) 2-Aminothiazol werden in einem Autoklaven mit 0,32 ml (5,3- mMol) Schwefelkohlenstoff und bei 0 vorsichtig tropfenweise mit 0,40 ml Dimethylamin versetzt (heftige Reaktion). Nach Zugabe von 80 mg (2,0 mMol) Natriumhydroxid wird der Autoklav verschlossen und 3 Stunden auf 90 erhitzt. Die" Reaktionslösung wird am Vakuum eingedampft, in Aethanol mit Aktivkohle behandelt und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aethanol erhält man leicht bräunliches Hydrochlorid von I₉ l-Dimethyl-3-^-thiazolyl)^- thioharnstoff mit dem Smp. I92⁰ (Sintern)., I95-I96 (Zersetzung).

Beispiel 21

1,00 g (10,0 mMol) 2-Aininothiazol werden mit 20 ml Aethylenehlorid und 2,0 g (19,8 mMol) Triäthylamin versetzt und unter Rühren auf 0° gekühlt. Innert 15 Minuten werden bei 0,767 ml (10,0 mMol) Thiophosgen in 5 ml Aethylenehlorid zugetropft und noch 30 Minuten bei 35⁰ gerührt« Darauf werden innert 15 Minuten bei 35° 1,42 g (20,0 mMol) Pyrrolidin in 10 ml Aethylenehlorid zugegeben, wobei sich die rote Reaktionslösung auf 60 erwärmt. Nach 4 Stunden Rühren bei 8o° wird eingeengt und mit Chloroform und Wasser, dann mit IN Salzsäure und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird darauf in Chloroform an 60 g Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen 9-13 (1,25 1) liefern nach Umkristallisieren aus Aethanol N~2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid vom Smp. I77-I8O⁰.

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Beispiel 22

In eine auf -J5O° gekühlte Lösung von 7»6 ml (100 mMol) Thiophosgen in 250 ml Chloroform"wird innert 5 Minuten 16,7 ml (200 mMol) Pyrrolidin zugetropft (heftige Reaktion). Man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen und fligt dann zur Lösung mit dem entstandenen l-Pyrrolidinthiocarbonylchlorid 10 g (100 mMol) 2-Aminothlazol hinzu und lässt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Nach Einengen wird in Chloroform über Silicagel (0,05-0,2 mm) chromatographiert. Man erhält nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Umlösen aus Methanol das Hydrochlorld von N-2-Thiazolyl-l-pyrolidincarbothioamid mit dem Smp. 234-235° (Zersetzung).

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Beispiel 23
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

1) l,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff 250 mg

Maisstärke 278 mg

Milchzucker 70 mg

Magnesiumstearat 2 mg

	600 ^ms
N-2-Thiazolyl-4-morpholincarbothioamid	250 mg
Maisstärke	278 mg
Milchzucker	70 mg
Magnesiumstearat	2 mg

60O mg

Der Wirkstoff und ein Teil der Hilfsstoffe werden mit einem Maisstärkekleister granuliert. Nach dem Trocknen wird ein Pulver aus Maisstärke und Magnesiumstearat zugefügt und auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Dicke, mg Gewicht und einer Härte von 6-8 SCE gepresst.

Beispiel 24

Eine Injektionslösung kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidlncarbothioamld 500 mg

Olycerinformal 0,5 ml

Diäthanolamin 0,076 ml

Wasser 0,5 ml

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Die Lösung wird nach üblichen Verfahren bereitet, filtriert und entweder mit einem Konservierungsmittel versetzt und in einer inerten Atmosphäre in Ampullen abgefüllt oder ohne Konservierungsmittel unter Inertgas in Ampullen gefüllt und sterilisiert*

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Claims

Patentansprüche

. J. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel

-CS-N

worin R, und R„ jeweils nieder Alkyl oder R, nieder Alkyl und R_p Aryl oder nieder Aryl-nieder alkyl oder R, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen und gegebenenfalls mit ei mn· oder mohroren niedor Alkylgruppen substituiert sein kann, R, Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, jedoch für den Fall, dass R, Wasserstoff darstellt, bedeuten R, und Rp nicht gleichzeitig jeweils Aethyl und flir den Fall, dass R-, in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R-, und Rp nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar,

und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) eine Verbindung der Formel

NH-CSOX

II

mit einer Verbindung der Formel

HN

III

wobei die Subs ti tuen ten R

-, R₂ und R, in den Formeln II

und III die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X in Formel II nieder-Aryl mit 6-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

umsetzt,

oder b) eine Verbindung der Formel

IV

worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit Schwefelkohlenstoff und einer Verbindung der Formel III umsetzt,

oder c) eine Verbindung der Formel IV mit Thiophosgen und einer Verbindung der Formel III umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel

Y— CS- N

worin R₁ und R₂ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt,

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oder e) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel

R-. R

■^>N— CS-(S)_n- CS-N^ VI

R₂ R₂

worin R, und R_? die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und η 1 oder 2 bedeutet,

umsetzt, oder

f) eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel

N=C=S

worin R^ die in Formel I angegebene Bedeutung

besitzt,
umsetzt, und

g) dass man erwlinschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Verfahrensvarianten a) bis d) oder f) verwendet zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, worin R.. und R_? jeweils niederes Alkyl oder R₁ nieder Alkyl und R₀ Phenyl oder nieder Aryl-nleder alkyl oder R. und R₂ zusammen mit dem Stickstoff atom, mit dem sie" verlmUpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder aohtgliedrlgen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen und gegebenenfalls mit einer oder mehreren nieder' Alky!gruppen substituiert sein kann, R., Wasserstoff oder ίιΪΛ-.ύ&ν Alkyl bodeutt-ri, Jedoch für den PaIL, dass R-.

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Wasserstoff darstellt, bedeuten R, und R„ nicht gleichzeitig jeweils Aethyl und für den Fall, dass R-, in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R, und Rp nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar, und dass man erwlinschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid herstellt.

ψ 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit Piperidin oder 2-Aminothiazol mit Schwefelkohlenstoff und Piperidin umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit Dimethylamin oder 2-Aminothiazol mit Schwefelkohlenstoff und Dimethylamin umsetzt.

™ 7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man O-p-Tolyl-thlo-2-thlazolcarbamat mit Dimethylamin oder 2-Amlnothlazol mit Bls-(dimethylthiocarbamoyl)-sulfld oder -disulfid umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2-Thlazolyl-l-pyrrolidlncarbothioamid herstellt.

9.-Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 0-Phenyl-thlo-?-bhia7,oloarbnmat mit Pyrrolidin oder L'-Amlriothla^oL mit iJohwefe !kohlenstoff und Pyrrolidin oder 2-AfHlnöthlazol niLt Thiophosgen und Pyrrolidin umsetzt.

0 9 Ö 8 b /18 8 0 *AD ORIGINAL

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-l-phenyl->(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff herstellt.

-11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit N-Methylanilin umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Benzyl-l-methyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff herstellt.

. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit N-Benzyl-methylamin umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass manN-(4-Methyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidincarbothieamid herstellt.

Ib. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-4-methyl-thiazol mit Schwefelkohlenstoff und Pyrrolidin umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 0-Phenyl-thio-2-(4-methyl-thiazol)-carbamat mit Pyrrolidin umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2-Thiazolyl-4-morpholincarbothioamid herstellt.

18; Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit Morpholin umsetzt.

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2 ;

19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid herstellt.

20. Verfahren nach Anspruch 19,- dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit 4-Methylpiporidin umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-lcarbothioamid herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat mit Hexamethylenimin umsetzt.

23. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminothiazol mit 1-Pyrrolidinthiocarbonylchlorid umsetzt.

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24.Verfahren zur Herstellung eines Antimalariamittels, oder den Aminstoffwechsel beeinflussenden Mittels bzw. blutdrucksenkenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

worin FL und Rp jeweils nieder Alkyl oder R₁ nieder Alkyl und R₂

Aryl oder nieder Aryl-nieder alkyl oder R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom!, mit dem sie verkntipft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden,der noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen und gegebenenfalls mit einer oder mehreren nieder Alkylgruppen substituiert sein kann, R-. Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, jedoch für den Fall, dass R., Wasserstoff darstellt, bedeuten R₁ und R₂ nicht gleichzeitig jeweils Aethy 1 und für den Fall, dass in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R-,

und R₂ nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar, bzw. ein Säure additions sal ζ einer solchen Verbindung mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Rxcipientien vermischt.

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25· Mittel gegen Malaria mit Einfluss auf den Aminstoffwechsel bzw. mit blutdrucksenkenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel

worin R, und R₂ jeweils nieder Alkyl oder R₁ nieder Alkyl und R₂ Aryl oder nieder Aryl-nieder alkyl oder R, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesat.tigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Sauerstoffatom trägem und gegebenenfalls mit einer odor mehreren nieder Alkylgruppen substituiert sein kann, R_v Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, jedoch für den Pail, dass R, Wasserstoff darstellt, bedeuten R, und R~ nicht gleichzeitig jeweils Aethyl und für den Fall, dass R, in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R, und Rp nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar,

bzw. ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung im Gemisch mit üblichen festen oder flüssigen Trägermaterialien enthält.

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26.Thiazolderivate der Formel

JiH-CS-N

worin R₁ und Rp jeweils nieder Alkyl oder R₁ nieder Alk?l und R₂

Aryl oder nieder Aryl-nieder alkyl oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen und gegebenenfalls mit einer oder mehreren nieder Alkylgruppen substituiert sein kann, R, Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, jedoch für den Fall, dass R-, Wasserstoff darstellt, bedeuten R₁ und R₂ niwit gleichzeitig jeweils Aethyl^für den Fall, dass R.» in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R₁ und R nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar,
und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

27. Thiazolderivate der allgemeinen Formel I in Anspruch 26, worin R₁ und R jeweils niederes Alkyl oder R₁ nieder Alkyl und R₂ Phenyl oder nieder Aryl-nieder Alkyl oder B, und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen und gegebenenfalls mit einer oder mehreren nieder Alkylgruppen substituiert sein kann,. R-, Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, jedoch für den Fall, dass R^ Wasserstoff darstellt, bedeuten R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Jeweils Aethyl und für den Falls dass R₇ in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R₁ und R₂ nicht

-/ 109885/1880 _Μ ORIGINAL

gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethy1 dar und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

28. N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid.

29. l,l-Dimethyl-/5-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff.

30. N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid.

31. l-Methyl-l-phenyl-';-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff.

32. l-Benzyl-l-methyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff. 33· N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidincarbothioamid. 3^· N^-Thiazolyl-^-morpholinearbothioamid.

35· ^-Methyl-N^-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid.

36. Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamid.

37. l,l-Dipropyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff. 3Ö. 2-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincaΓbothioaInid. 39- 3-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioaInid. 40. Hexahydro-N-2-thiazolyl-l(2H)-azocincarbothioamid.

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