DE2137046A1

DE2137046A1 - Thiazolene derivatives

Info

Publication number: DE2137046A1
Application number: DE19712137046
Authority: DE
Inventors: Willy Dr Reinach Rheiner jun Alfred Dr Basel Richie Rolf Dr Mohhn Burkard, (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-07-24
Filing date: 1971-07-23
Publication date: 1972-01-27
Also published as: GB1330930A; BR7104636D0; FR2100949B1; CA954514A; ES393554A1; HU163282B; IL37234A0; AT309420B; GB1355033A; BE770402A; AR192413A1; AT315168B; ZA714030B; FR2158578B1; NL7109995A; FR2158578A1; FR2100949A1; AU3041871A; CH543535A

Description

Dr. ing. A. van der WerftDr. ing. A. van der Werft Dr. Franz Lederer n 1 37 04 6Dr. Franz Lederer n 1 37 04 6 PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS

RJÜf 4465/3RJÜf 4465/3

F. Hofl&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hofl & nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland Thiazole derivatives

Die Erfindung betrifft Thiazolderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to thiazole derivatives of the general formula

worin R, und R₂ jeweils nieder Alkyl oder R. nieder Alkyl und R₂ Aryl oder nieder Aryl-nleder alkyl oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Säuerstoffatom tragen und gege benenfalls mit einer oder mehreren nieder Alkylgruppen substituiert sein kann, R, Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten, Jedoch für den Pall, dass R,- Wasser-wherein R, and R ₂ each lower alkyl or R. lower alkyl and R ₂ aryl or lower aryl-nleather alkyl or R ₁ and R ₂ together with the nitrogen atom to which they are linked, a five-, six-, seven- or eight-membered saturated heterocyclic ring, which can also carry a further oxygen atom and optionally be substituted with one or more lower alkyl groups, R, hydrogen or lower alkyl, but for the Pall that R, - water-

Hen./19.5.71 109885/1880Hen./19.5.71 109885/1880

stoff darstellt, bedeuten R, und R_? nicht gleichzeitig jeweils Aethyl und für den: Fall, dass R, in der Bedeutung Methyl vorliegt, stellen R, und R₂ nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Aethyl dar, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.represents substance, mean R, and R _? not simultaneously in each case ethyl and in the event that R, is methyl, R _{1 and R 2 are} not each methyl or ethyl at the same time, and acid addition salts of these compounds.

Der Ausdruck "nieder Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl,-Aethyl, Propyl, Isopropyl usw. Be- ^ vorzugte gesättigte heterocyclische Ringe sind der Pyrrolidino-, Piperidino- und der Morpholinorest. Verbindungen der Formel I können in tautomeren Formen vorliegen und diese werden in der vorliegenden Erfindung mitumfasst.The term "lower alkyl" includes straight chain or branched hydrocarbons with up to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. ^ Preferred saturated heterocyclic rings are the pyrrolidino, Piperidino and the morpholino radical. Compounds of the formula I can exist in tautomeric forms and these are in the present invention.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R, und Rp Methyl oder Propyl oder R₁ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen gesättigten, gegebenenfalls durch Methyl substituierten, heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei der Ring noch ein weiteres Sauerstoffatom tragen kann und R-, Wasserstoff oder eine Methylgruppe in 4-Stellung bedeuten.Preferred compounds of the formula I are those in which R, and Rp are methyl or propyl or R ₁ and R together with the nitrogen atom to which they are linked form a saturated heterocyclic five- or six-membered ring, optionally substituted by methyl, where the Ring can also carry another oxygen atom and mean R-, hydrogen or a methyl group in the 4-position.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:Particularly preferred compounds are:

1,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff1,1-dimethyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea

N^-Thiazolyl-lf-morpholincarbothioamidN ^ -thiazolyl-lf-morpholine carbothioamide

N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamidN-2-thiazolyl-1-pyrrolidine carbothioamide

l-Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff1-methyl-1-phenyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea

1-Benzy1-1-methy1-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff1-Benzy1-1-methy1-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea

N-(4-Methy1-2-thiazolyl)-l-pyrrolidlncarbothioamidN- (4-Methy1-2-thiazolyl) -1-pyrrolidincarbothioamide

N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamidN-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide

Jf-Me thy l-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamidJf-Methyl-1-N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide

Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamidHexahydro-N-2-thiazolyl-1H-azepine-1-carbothioamide

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Die Thiazolderivate der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt, werden, dass man a) eine Verbindung der FormelThe thiazole derivatives of the formula I can according to the invention be prepared by a) a compound of the formula

NH-CSOX IINH-CSOX II

mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula

R,R,

^X · III ^X III

^R2 ^R 2

wobei die Substituenten R,, Rp und R, in den Formeln II und Illdie in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X in Formel II nieder Aryl mit 6-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,where the substituents R ,, Rp and R, in the Formulas II and III have the meaning given in formula I and X in formula II is lower Means aryl with 6-12 carbon atoms,

umsetzt,implements,

oder b) eine Verbindung der Formeror b) a connection of the formers

worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitztwherein R has the meaning given in formula I.

mit Schwefelkohlenstoff und einer Verbindung der Formel III umsetzt,with carbon disulfide and a compound of formula III implements,

oder c) eine Verbindung der Formel IV mit Thiophosgen und einer Verbindung der Formel III umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formelor c) a compound of the formula IV is reacted with thiophosgene and a compound of the formula III, or d) a compound of the formula

/^Rl Y-CS-N^ .V/ ^R l Y-CS-N ^ .V

^R2 109!JBS/ 1880 ^R 2 109! JBS / 1880

worin R, und R_ die in Formel I gingegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor oder Brom bedeutet,wherein R, and R_ the meaning given in formula I. and Y is chlorine or bromine,

mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula IV, or e) a compound of the formula IV with a compound the formula

R 'RR 'R

¹^N-CS-(S)-CS-N^ ^L VI R₂ ^R₂ ¹ ^ N-CS- (S) -CS-N ^ ^L VI R ₂ ^ R ₂

worin R, und R„ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und η 1 oder 2 bedeutet, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formelin which R 1 and R ″ have the meaning given in formula I. and η denotes 1 or 2, reacts, or f) a compound of the formula III with a compound the formula

■Ν■ Ν

R,—H- I VIiR, -H-I VIi

worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, undwherein R has the meaning given in formula I, implements, and

g) dass man erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalζ Überführt.g) that, if desired, a compound obtained in a Acid addition Sal Convicted.

Beispielsweise lassen sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren die folgenden Verbindungen herstellen:For example, according to the invention Procedure to make the following connections:

l,l-Dimethyl->(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff 1,l-Dipropyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff N-2-Thiazolyl—1-pyrrolidincarbothioamid N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid rac-2-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid l-Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff l-Benzyl-l-methyl-3-(2-thlazolyl)-2-thioharnstoff N-2-Thiazolyl-4-morpholincarbothioamid rac-3-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid 4-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamidl, l-Dimethyl -> (2-thiazolyl) -2-thiourea 1,1-Dipropyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea N-2-thiazolyl-1-pyrrolidine carbothioamide N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide rac -2-methyl-N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide 1-methyl-1-phenyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea 1-Benzyl-1-methyl-3- (2-thlazolyl) -2-thiourea N-2-thiazolyl-4-morpholine carbothioamide rac -3-methyl-N-2-thiazolyl-1-piperidine carbothioamide 4-methyl-N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide

Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamid Hexahydro-N-2-thiazolyl-l(2H)-azocincarbothioamid N-(4-Methy1-2-thiazolyl)-1-pyrrolidincarbothioamidHexahydro-N-2-thiazolyl-1H-azepine-1-carbothioamide. Hexahydro-N-2-thiazolyl-1 (2H) -azocine carbothioamide N- (4-Methy1-2-thiazolyl) -1-pyrrolidinecarbothioamide

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In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz einer kleinen Menge eines niederen Alkanols als Lösungsvermittler, oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen -10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt. In one embodiment of the method according to the invention a compound of the formula II is reacted with a compound of the formula III. This reaction becomes expedient in an inert organic solvent such as a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, Methylene chloride or ethylene chloride, optionally with the addition of a small amount of a lower alkanol as a solubilizer, or in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or Ethylene glycol dimethyl ether carried out. The reaction temperature is advantageously between -10 ° and the boiling point of the Reaction mixture, the most advantageous temperature being within this interval due to the nature of the reactants depends. The reaction is advantageously carried out at normal pressure.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV mit Schwefelkohlenstoff und einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkenol wie Methanol, Aethanol oder Propanol, besonders bevorzugt in Gegenwart einer kleinen Menge eines Alkalihydroxides, bevorzugt Natriumhydroxid, oder TrialkylaminicUrchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reajctionsgemisches. Je nach der Natur, der Reaktionspartner kann die Reaktion vorteilhaft unter Druck im Autoklaven erfolgen. Mit Vorteil wird in einer Schutzgasatmosphäre gearbeitet. In a further embodiment of the invention In the process, a compound of the formula IV is reacted with carbon disulfide and a compound of the formula III. This reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, preferably a lower alkenol such as methanol, Ethanol or propanol, particularly preferably in the presence a small amount of an alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide, or trialkylamine. The reaction temperature is advantageously between 0 ° and the boiling point of the reaction mixture. Depending on the nature of the reactant the reaction can advantageously be carried out under pressure in an autoclave. It is advantageous to work in a protective gas atmosphere.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV mit Thiophosgen und einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform,In a further embodiment of the invention In the process, a compound of the formula IV is reacted with thiophosgene and a compound of the formula III. This reaction is conveniently in an inert organic solvent such as for example a chlorinated hydrocarbon such as chloroform,

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Methylenohlorid oder Aethylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz einer kleinen Menge eines niederen Alkanols als Lösungsrcermittler, oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt,Methylene chloride or ethylene chloride, optionally below Addition of a small amount of a lower alkanol as a solubilizer, or in an ether such as tetrahydrofuran, Dioxane or ethylene glycol dimethyl ether carried out. The reaction is preferably carried out in the presence of a base, beispielsweise in Gegenwart von Trimethylamin. Die Reaktions-for example in the presence of trimethylamine. The reaction

temperatur liegt mit Vorteil zwischen -10 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Der Druck ist nicht kritisch. Mit * Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt.temperature is advantageously between -10 and the boiling point of the reaction mixture, the most advantageous Temperature within this interval depends on the nature of the reactants. The pressure is not critical. With * The reaction is advantageously carried out at normal pressure and under a protective gas atmosphere.

In einer weiteren AusfUhningsform des erfindungsgenössen Verföhrens wird eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem InertenIn a further embodiment of the process according to the invention a compound of the formula V is reacted with a compound of the formula IV. This reaction is expedient in an inert organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz einer kleinen Menge eines niederen Alkanols als Lösungsvermittler, oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Trimethylamin. Die ReaktionstempeKatur liegt mit Vorteil zwischen -10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Der Druck ist nicht kritisch. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt.organic solvent such as a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride or ethylene chloride, optionally with the addition of a small amount of one lower alkanol as a solubilizer, or in an ether carried out such as tetrahydrofuran, dioxane or ethylene glycol dimethyl ether. Preferably, the reaction in the presence of a Base carried out, for example in the presence of trimethylamine. The reaction temperature is advantageously between -10 ° and the Boiling temperature of the reaction mixture, the most advantageous temperature within this interval on the nature of the Reactant depends. The pressure is not critical. The reaction is advantageous at normal pressure and under one Protective gas atmosphere carried out.

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-T--T-

In einer weiteren AusfUhrungsform des erfindungsgemässenIn a further embodiment of the invention

Verfahrens wird eine Verbindung'der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel Wie einem aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff z.B. Benzol, Chloroform ,oder einem Alkohol, wie Aethanol,oder aber ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil in der Nähe der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder der Schmelztemperatur der Reaktionspartner. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt.In the process, a compound of the formula IV is reacted with a compound of the formula VI. The reaction is expediently carried out in an inert organic solvent such as an aromatic or chlorinated hydrocarbon, for example benzene, chloroform, or an alcohol such as ethanol, or else without a solvent. The reaction temperature is advantageously close to the boiling point of the solvent or the melting point of the reactants. The reaction is advantageously carried out at normal pressure and under a protective gas atmosphere.

In einer weiteren AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorld, einem di-nieder Alkylketon wie Aceton oder Methyläthylketon oder in einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglycoldimethyläther oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen -10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die vorteilhafteste Temperatur innerhalb dieses Intervalles von der Natur der Reaktionspartner abhängt. Der Druck ist nicht kritisch. Mit Vorteil wird die Reaktion bei Normaldruck und unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt .In a further embodiment of the process according to the invention, a compound of the formula VII is reacted with a compound of the formula III. This reaction is expediently carried out in an inert organic solvent such as, for example, a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride or ethylene chloride, a di-lower alkyl ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or ethylene glycol dimethyl ether or without a solvent. The reaction temperature is advantageously between -10 ° and the boiling point of the reaction mixture, the most advantageous temperature within this interval depending on the nature of the reactants. The pressure is not critical. The reaction is advantageously carried out at normal pressure and under a protective gas atmosphere.

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Die Verbindungen der Formel I bzw. Ihre Säureadditionssalze eignen sich als Arzneimittel. Sie sind besonders geeignet zur Bekämpfung der Malaria» Dies lässt sich beispielsweise an Mäusen mit der'folgenden*Versuchsanordnung zeigen:The compounds of the formula I or their acid addition salts are suitable as medicinal products. They are particularly suitable for combating malaria »This can be, for example show on mice with the following experimental set-up:

Je 6 Mause werden mit 10⁷ durch Plasmodium berghei parasitierten Mäuseerythrozyten intraperitoneal infiziert. Der Wirkstoff ;*ird zum ersten Mal ca 4 Stunden vor der Infektion, -dann 24, 48 und 72 Stunden nach der Infektion per os verabreicht. 24 Stunden nach Abschluss der Behandlung wird von sämtlichen Tieren ein Blutausstrich angefertigt und nach Gisrasa gefärbt. Mikroskopisch wird der Infektionsgrad im Vergleich zu unbehandelten infizierten Kontrolltleren bestimmt. Als DEr-Λ wird die Dosis angenommen, die bei den behandelten Tieren die Zahl der parasitierten Erythrozyten auf die Hälfte zu reduzieren vermag.Each 6 mice are ^{infected intraperitoneally with 10 7} mouse erythrocytes parasitized by Plasmodium berghei. The active ingredient is administered orally for the first time about 4 hours before infection, then 24, 48 and 72 hours after infection. 24 hours after the end of the treatment, a blood smear is made from all animals and stained according to Gisrasa. The degree of infection is determined microscopically in comparison to untreated infected control tere. DEr-Λ is assumed to be the dose that is able to reduce the number of parasitized erythrocytes in the treated animals by half.

Einige beispielhafte Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.Some exemplary results are in the following Table I summarized.

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21370482137048

Table I.

Verbindunglink ^DE5O
mg/kg P.O. ^DE 5O
mg / kg PO 1,1-Dimethyl->(2-thlazoly1)-2-thi oharnst ο ff
N^-Thiazolyl^-morpholincarbothioamid
N^2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid
i^Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff
l-Benzyl-l-methyl-;?- (2-thiazolyl)-2-thioharnstoff
NF- (4-Methyl-2-thiazolyl) -1 -pyrrol idincarbothioamid1,1-dimethyl -> (2-thlazoly1) -2-thi oharnst ο ff
N ^ -thiazolyl ^ -morpholine carbothioamide
N ^ 2-thiazolyl-1-pyrrolidine carbothioamide
i ^ Methyl-1-phenyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea
l-Benzyl-l-methyl -;? - (2-thiazolyl) -2-thiourea
NF- (4-methyl-2-thiazolyl) -1 -pyrrolidincarbothioamide 5
5
7
7
8
85
5
7th
7th
8th
8th

Die akute Toxizität von Verbindungen der Formel I im Mäusetest liegt im allgemeinen zwischen 5OÖ und 5Ö00 mg/kg p.o»The acute toxicity of compounds of the formula I im Mouse test is generally between 50 and 5000 mg / kg p.o »

Für Verbindungen der Formel I kommen in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage.For compounds of formula I come in human medicine oral, rectal and parenteral application in question.

Dabei ist die orale Verabreichung für die Prophylaxe und Therapie vorgesehen, während die parenterale Applikation vorwiegend für die Therapie schwerer Fälle von Bedeutung ist.Oral administration is intended for prophylaxis and therapy, while parenteral administration is predominant is important for the treatment of severe cases.

Bei der täglichen Verabreichung kann die auf einmal applizierte Dosis bei einer erwachsenen Person zwischen 100 und 1000 mg betragen^ bevorzugt liegt sie zwischen 300 und 600 mg. Beim Injizieren zu therapeutischen Zwecken ist die Dosierung zweckmässig höher, nämlich bevorzugt zwischen 500 und 1000 mg. In the case of daily administration, the dose applied all at once for an adult can be between 100 and 1000 mg, preferably between 300 and 600 mg. When injecting for therapeutic purposes, the dosage is expediently higher, namely preferably between 500 and 1000 mg.

der Formel i besitzen den Vorteil, dass Sie mit bekanfiteri Halariamltteln keine Kreuzresistenz zeigen gößfit atiefr in L'ißaet'Si 2ta? Behandlung dieser Krankheit wmraen können ,in denen bekannte Malariönrittel verformula i have the advantage that you do not show any cross-resistance with well-known halari clothing. gößfit atiefr in L'issaet'Si 2ta? Treatment of this disease can include known anti-malarial drugs

Ferner beeinflussen die Verbindungen der Formel I den Äminstoffweehse1. So bewirken sie z.B. eine ausserordentlich starke Hemmung des Enzymes Dopamin-ß-hydroxyläse. Es wurde auch gefunden, dass Verbindungen mit dieser Hemmwirkung eine Senkung des Blutdruckes bewirken können.The compounds of the formula I also affect the Äminstoffweehse1. For example, they have an extraordinary effect strong inhibition of the enzyme dopamine-ß-hydroxylase. It was also found that compounds with this inhibitory effect can lower blood pressure.

Die Hemmwlrkung dieser Verbindungen auf das Enzym Dopamin-/9~hydroxylase lässt sich in vivo mit der folgenden Versuchsanordnung prüfen:The inhibitory effect of these compounds on the enzyme dopamine / 9 ~ hydroxylase can be demonstrated in vivo with the following Check experimental set-up:

Die Substanz wird während 2,5 Tagen fünfmal an Gruppen von Jeweils 6 männlichen Ratten von 150-180 g Gewicht per os verabreicht. 3 Stunden nach der letzten Applikation werden folgende in Tabelle II angegebenen Veränderungen im Hirn in % festgestellt (Kontrolle = IOO56):The substance is administered orally five times over a period of 2.5 days to groups of 6 male rats each weighing 150-180 g. 3 hours after the last application, the following changes in the brain indicated in Table II are found in% (control = 10056):

Table II

Substanzsubstance DosinDosin NoradreNoradre DopaminDopamine μΜοΐ/kgμΜοΐ / kg nalinnalin l,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-l, l-dimethyl-3- (2-thiazolyl) - 2-thioharnstoff2-thiourea 3>003> 00 1212th 108108 N-2-Thiazolyl-4-morpholin-N-2-thiazolyl-4-morpholine- carbothioamidcarbothioamide 100100 27*27 * 107*107 * N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidin-N-2-thiazolyl-l-pyrrolidine- carbothioamidcarbothioamide 500500 1616 108108 l-Methyl~l-phenyl->- (2-l-methyl ~ l-phenyl -> - (2- thlazolyl)-2-thioharnstöffthlazolyl) -2-thioureate 300300 5252 103103 l-Benzyl-l-methyl-3-(2-thiazolyl)-l-benzyl-l-methyl-3- (2-thiazolyl) - 2-thioharnstoff2-thiourea 300300 2525th 106106 ίί-2-Thiazolyl-l-piperidin-ίί-2-thiazolyl-l-piperidine- carbothioamidcarbothioamide 100100 2222nd 130130

* ausgehungerte Ratten* starved rats

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Beispielsweise senkt das N-2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid den Blutdruck an der normotonen Ratte unter den vorstehend angegebenen Versuchsbedingungen um 14$.For example, the N-2-thiazolyl-1-piperidine carbothioamide lowers the blood pressure in the normotensive rat under the experimental conditions given above by $ 14.

Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen, organischen und anorganischen Trägermaterialien enthalten. Insbesondere für die orale und parenterale Applikation kommen beispielsweise Stärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, organische Lösungsvermittler wie Polyalkylenglykol oder Glycerinformal, Wasser sowie organische und anorganische Basen in Frage. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B· als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch weitere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.Compounds of the formula I or their acid addition salts can be used as remedies, e.g. in the form of pharmaceutical preparations containing these compounds in admixture with contain suitable pharmaceutical, organic and inorganic carrier materials. Especially for the oral and Parenteral application comes, for example, from starch, lactose, magnesium stearate, talc, vegetable oils, organic ones Solubilizers such as polyalkylene glycol or glycerol formal, Water as well as organic and inorganic bases in question. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as Tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers. You can also do more therapeutically contain valuable substances.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.The following examples serve to illustrate the invention. All temperatures are given in degrees Celsius.

10 9 8 8 5/188010 9 8 8 5/1880

example 1

"Zur klaren braunen, auf 0° abgekühlten Lösung von 2.3,6 g (0,100 Mol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 1 1 Chloroform und 0,2 1 absolutem Methanol werden 15,0 ml (0,??6 Mol) gekühltes Dimethylamin zugegeben und 2 Stunden lang be j 2° stehen gelassen. Nach erneuter Zugabe von 15»0 ml Dimethylamin wird die Reaktion weitere 2 Stunden bei 2° gehalten und darauf eingedampft. Der schwarze Rückstand wird mit 500 ml Aether aufgenommen, von einem Harz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält leicht bräunlichen 1,1-Dimethyl- >(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 125-125,5°. Aus Benzoi-Aether lassen sich grosse Kristalle mit dem Smo. 1^1° gewinnen."For the clear brown solution, cooled to 0 °, of 2.3.6 g (0.100 mol) of O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate in 1 1 Chloroform and 0.2 l of absolute methanol are 15.0 ml (0. ?? 6 Mol) cooled dimethylamine was added and the mixture was left to stand for 2 hours at 2 °. After a further addition of 15 »0 ml of dimethylamine the reaction is kept at 2 ° for a further 2 hours and then evaporated. The black residue is with 500 ml Aether is taken up, a resin is filtered off and the filtrate is concentrated. Slightly brownish 1,1-dimethyl- > (2-thiazolyl) -2-thiourea with a melting point of 125-125.5 °. the end Benzoi-Aether can be big crystals with the Smo. 1 ^ 1 ° to win.

Nach Lösen in Methanol, versetzen mit äthanolischer Salzsäure, Einengen und Waschen mit Essigester isoliert man das fast farblose Hydrochlorid von l,l-Dimethyl-3-(2-thia^.olyl)-2-thloharnstoff mit dem Smp. 190° (Sintern), 194° (Zersetzung).After dissolving in methanol, adding ethanolic hydrochloric acid, concentrating and washing with ethyl acetate, it is isolated the almost colorless hydrochloride of 1,1-dimethyl-3- (2-thia ^ .olyl) -2-thlourea with a melting point of 190 ° (sintering), 194 ° (decomposition).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:

A) 168 g (0,973 Mol) O-Phenyl-chlorthioformat werden " unter Stickstoff innert 20 Minuten bei 20-25° zu einer gut gerührten Lösung von 97,0 g (0,968 Mol) 2-Aminothiazol in 4oO ml abs. Pyridin getropft. Es fällt dabei ein hellorangebrauner kristalliner Niederschlag aus. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird 1 1 Eiswasser zugefügt und abgenutscht. Nach Waschen mit Wasser, 3N HCl, Wasser, kaltem Methanol und Aether und Trocknen am Vakuum bei 70° wird braunes O-Phenylthio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 152-159° (Wiedererstarren unter teilweiser Zersetzung, ca. 230° Zersetzung) erhalten. Durch Behandlung mit Aktivkohle in Aethanol entsteht ein farbloses Produkt mit dem Smp. 148-158°, bei 165° orange, Erstarren, ca. 250° Zersetzung.A) 168 g (0.973 moles) of O-phenyl chlorothioformate become "Under nitrogen within 20 minutes at 20-25 ° to a good stirred solution of 97.0 g (0.968 mol) of 2-aminothiazole in 40 ml Section. Pyridine dripped. A light orange-brown crystalline precipitate separates out. After stirring for 2 hours at 1 l of ice water is added at room temperature and suction filtered. After washing with water, 3N HCl, water, cold methanol and Ether and drying in vacuo at 70 ° is brown O-phenylthio-2-thiazole carbamate of m.p. 152-159 ° (resolidification with partial decomposition, approx. 230 ° decomposition). Treatment with activated charcoal in ethanol produces a colorless product with a melting point of 148-158 °, orange at 165 °, Solidify, approx. 250 ° decomposition.

109885/1880 . 0AÜ ORIGINAL109885/1880. 0AÜ ORIGINAL

B) Unter Rühren werden 17,^g (lOO mMol) O-Phenyl-chlorthloformat zu einer Lösung von 10,0 g (100 mMol) 2-Aminothiazol in 50 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Natriumbica.rbonatlösung gegeben und ~j>0 Minuten lang bei Zimmertemperatur weitergerUhrt. Sehon nach 5 Minuten beginnt das Reaktionsprodukt aus der gelben Lösung auszukristallisieren. Nach dem Abnutschen wird mit Wasser, Wasser-Aethanol (9:1) und Aether gewaschen und aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält farbloses O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 164°, Wiedererstarren bei 165° unter Gelbfärbung (bei 24o° Zersetzung).B) With stirring, 17.1 g (100 mmol) of O-phenylchlorothloformate are added to a solution of 10.0 g (100 mmol) of 2-aminothiazole in 50 ml of chloroform and 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and ~ j> 0 Stirred for minutes at room temperature. Even after 5 minutes, the reaction product begins to crystallize out of the yellow solution. After suction filtration, it is washed with water, water-ethanol (9: 1) and ether and recrystallized from methylene chloride-ether. Colorless O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate with a melting point of 164 °, resolidification at 165 ° with yellow coloration (at 24 ° decomposition) is obtained.

^::-< l^ä098BB/ Ϊ88D ^:: - < l ^ä 098 BB / Ϊ88D

Example 2

Zu 10,0 g (0,100 Mol) 2-Aminothiazol in 50 ml absolutem Aethanol werden 7,24 ml (0,120 Mol) Schwefelkohlenstoff und ca. 200 mg (0,005 Mol) Natriumhydroxid gefügt. In diese Lösung tropft man innert 30 Minuten unter Konstanthalten der Temperatur bei 20° 11,1 g (0,110 Mol) Dipropylamin in 28 ml absolutem Aethanol, rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur und 20 Stunden bei einer Badtemperatur von 120°. Nach Einengen wird aus Aethanol-Wasser kristallisiert und nach Umlösen und Behandeln mit Aktivkohle in Aethanol erneut mit Wasser bis zur Kristallisation versetzt. Man erhält leicht bräunlichen l,l-Dipropyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff vom Smp. 125-126°.To 10.0 g (0.100 mol) of 2-aminothiazole in 50 ml of absolute Ethanol becomes 7.24 ml (0.120 mol) of carbon disulfide and about 200 mg (0.005 mol) sodium hydroxide are added. Into this solution one drips within 30 minutes while keeping constant the temperature at 20 ° 11.1 g (0.110 mol) of dipropylamine in 28 ml of absolute ethanol, stirred for 5 hours at room temperature and 20 hours at a bath temperature of 120 °. After concentration, it is crystallized from ethanol-water and after dissolving and treating with activated charcoal in ethanol, water is again added until crystallization. One gets easily brownish l, l-dipropyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea of m.p. 125-126 °.

Example 3

In einer Stickstoffatmosphäre werden bei 6o° 20,0 g (0,281 Mol) Pyrrolidin in 250 ml Aethylenchlorid innert 30 Minuten zu einer Lösung von 66,5 g (0,281 Mol) O-Phenylthlo-2-thiazolcarbamat in 4,2 1 Aethylenchlorid getropft und noch 1 l/2 Stunden lang bei 6o° gerührt. Die Farbe wechselt dabei von gelb über grün nach braun. Nach Einengen, Lösen in Methanol und Aufhellen mit Aktivkohle, Nutschen durch Diatomeenerde, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol isoliert man hellgelbes N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid vom Smp. 179-181°.In a nitrogen atmosphere, 20.0 g (0.281 mol) pyrrolidine in 250 ml of ethylene chloride within 30 minutes to a solution of 66.5 g (0.281 mol) of O-phenylthlo-2-thiazole carbamate added dropwise in 4.2 1 of ethylene chloride and stirred for a further 1 l / 2 hours at 6o °. The color changes from yellow to green to brown. After concentration, dissolving in methanol and lightening with activated charcoal, suction filter Diatomaceous earth, crystallizing and recrystallizing Methanol is isolated from pale yellow N-2-thiazolyl-1-pyrrolidinecarbothioamide of m.p. 179-181 °.

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Durch Lösen in äthanolischer Salzsäure und Methanol, Einengen und Umkristallisieren aus Methanol erhält man das farblose Hydrochlorid von N-2-Thlazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid mit dem Smp. 233-235 (Zersetzung).This is obtained by dissolving in ethanolic hydrochloric acid and methanol, concentrating and recrystallizing from methanol colorless hydrochloride of N-2-thlazolyl-1-pyrrolidinecarbothioamide with m.p. 233-235 (decomposition).

Example 4

Bei 20-23° werden innert 30 Minuten 9,17 ml (0,HO Mol) Pyrrolidin in 20 ml absolutem Aethanol zu einer Lösung von 10,0 g (0,100 Mol) 2-Aminothiazol in 50 ml absolutem Aethanol, 7,24 ml (0,120. Mol) Schwafelkohlenstoff und 0,1 g (2,5 mMol) festem Natriumhydroxid gegeben und 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die dunkelgelbe Lösung wird darauf fiber Nacht am Rückfluss erwärmt, wobei sie sich dunkelbraun färbt. Nach Einengen und Versetzen mit Wasser entsteht ein kristallines Produkt. Durch lösen in Aethanol, Aufhellen mit Aktivkohle, Nutschen durch Diatomeenerde und Umkristallisieren aus Methanol erhält man gelbliches N-2-Thiazolyl-l-pyrrolldincarbothioamid vom Smp. 181-182°. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Substanz zeigt keine Depression.At 20-23 °, 9.17 ml (0. HO mol) are added within 30 minutes Pyrrolidine in 20 ml of absolute ethanol to a solution of 10.0 g (0.100 mol) of 2-aminothiazole in 50 ml of absolute ethanol, 7.24 ml (0.120 mol) carbon black and 0.1 g (2.5 mmol) solid sodium hydroxide and for 4 hours at room temperature touched. The dark yellow solution is then refluxed overnight, whereupon it turns dark brown. After concentrating and adding water, a crystalline one results Product. By dissolving in ethanol, lightening with activated charcoal, suction filtering through diatomaceous earth and recrystallization yellowish N-2-thiazolyl-1-pyrrole-dinecarbothioamide is obtained from methanol from m.p. 181-182 °. The mixed melting point with the substance obtained according to Example 3 shows no depression.

Example 5

21,6 g (0,254 Mol) Piperidin in 260 ml Aethylenchlorid werden bei 60° in einer Argonatmosphäre innert einer halben Stunde zu einer Lösung von 60 g (0,254 Mol) O-Phenylthio-2-thiazolcarbamat in 3,8 1 Aethylenchlorid (wegen der schlechten Löslichkeit des O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamats in Aethylenchlorid kann für grössere Mengen auch Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden) getropft und weitere anderthalb Stunden bei 60° gerührt. Die zuerst rotbraune Lösung wird.dabei grünschwarz. Nach Einengen am Vakuum wird in ca. 0,6 1 Methanol gelöst, mit 10 g Aktivkohle aufgehellt und durch Diatomeenerde genutscht. Man erhält beige Kristalle von21.6 g (0.254 mol) of piperidine in 260 ml of ethylene chloride are at 60 ° in an argon atmosphere within a half an hour to a solution of 60 g (0.254 mol) of O-phenylthio-2-thiazole carbamate in 3.8 l of ethylene chloride (because of the poor solubility of O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate In ethylene chloride, tetrahydrofuran can also be used as a solvent for larger amounts) added dropwise and more Stirred for one and a half hours at 60 °. The initially red-brown solution turns green-black. After concentration in a vacuum, in Approx. 0.6 l of methanol dissolved, lightened with 10 g of activated charcoal and sucked through diatomaceous earth. Beige crystals of

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Nr2-Thiazolyl-l-piperidincarbothioamid mit dem Smp. I66-I67⁰.Nr2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide with the melting point I66-167 ⁰ .

Durch Lösen in Methanol, Versetzen mit äthanolischer Salzsäure und Aether und Umkristallisieren aus Methanol-Aether erhält man das praktisch farblose Hydrochlorid von N-2-Thiazolyl· 1-piperidincarbothioamid mit dem Smp. 1'85-187°.By dissolving in methanol, adding ethanolic hydrochloric acid and ether and recrystallizing from methanol-ether the practically colorless hydrochloride of N-2-thiazolyl is obtained 1-piperidine carbothioamide with a melting point of 1'85-187 °.

Example 6

Zu einer Lösung von 10 g (0,10 Mol) 2-Amlnothiazol in 50 ml absolutem Aethanol werden 7,24 ml (0,12 Mol) Schwefel- J kohlenstoff und 0,1 g (2,5 mMol) festes Natriumhydroxid gegeben und innert einer halben Stunde bei 20-23^Q 10,9 ml (0,11 Mol) Piperidin in 25 ml absolutem Aethanol zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die entstandene gelbe Suspension durch Erwärmen gelöst und Über Nacht am Rückfluss erwärmt. Die nach Einengen und Versetzen mit Wasser isolierten Kristalle werden in Methanol mit Aktivkohle aufgehellt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält beiges N-2-Thiazolyl-lpiperidincarbothioamid mit dem Smp. I66-I67⁰. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 5 erhaltenen Substanz bleibt unverändert.To a solution of 10 g (0.10 mol) of 2-Amlnothiazol in 50 ml of absolute ethanol are carbon 7.24 ml (0.12 mol) of sulfur J and 0.1 g (2.5 mmol) of solid sodium hydroxide and 10.9 ml (0.11 mol) of piperidine in 25 ml of absolute ethanol were added dropwise within half an hour at 20-23 ^Q. After stirring for 4 hours at room temperature, the resulting yellow suspension is dissolved by heating and refluxed overnight. The crystals isolated after concentrating and adding water are lightened in methanol with activated charcoal and recrystallized from methanol. This gives beige-N-2-thiazolyl lpiperidincarbothioamid with mp. I66-I67 ^0th The mixed melting point with the substance obtained according to Example 5 remains unchanged.

Example 7

5,64 ml (48,0 mMol) rac-2-Methylpiperidin in 50 ml Aethylenchlorid werden innert 10 Minuten in einer Inertgasatmosphäre zu einer 80° warmen Lösung von 9,45 g (40,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 600 ml Aethylenchlorid gegeben und 4 Stunden bei 70° gerührt. Nach dem Einengen wird in Methylenchlorid aufgenommen und an 420 g Aluminiumoxid chromat ographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-10 (2,4 1) sind im DUnnschichtchromatogramm einheitlich und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether gelbliches rac-a-Methyl-N^-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid mit dem Smp. I62-163⁰.5.64 ml (48.0 mmol) of rac-2-methylpiperidine in 50 ml of ethylene chloride are added within 10 minutes in an inert gas atmosphere to a solution of 9.45 g (40.0 mmol) of O-phenyl-thio-2 at 80 ° thiazole carbamate given in 600 ml of ethylene chloride and stirred for 4 hours at 70 °. After concentration, it is taken up in methylene chloride and chromatographed on 420 g of aluminum oxide. The methylene chloride fractions 3-10 (2.4 l) are uniform in the thin-layer chromatogram and, after crystallization and recrystallization from methanol-ether, give yellowish rac-α-methyl-N ^ -thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide with the melting point I62-163 ⁰ .

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Example 8

4,0 g (4O mMol) 2-Amlnothiazol und 4,8l g (20 mMol) Bls-(diraethylthiocarbamoyl)-disulfid werden in 50 ml Benzol 48 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach Filtrier';-! und Eindampfen am Vakuum wird an 200 g Silicagel (0,05-0,2 mm) chromatographiert. Nach Abtrennen von Nebenprodukten und Resten Bis-(dimethylthiocarbamoyl)-disulfid eluiert man mit Chloroform ein im EUnnschichtctranatograrmi einheitliches dunkles OeI. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure kristallisiert ein braunes Salz. Durch Behandeln mit Aktivkohle in Methanol und Kristallisieren erhält man das farblose Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-5-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 190-191° (Zers,).4.0 g (4O mmol) 2-amlnothiazole and 4.8l g (20 mmol) Bls- (diraethylthiocarbamoyl) disulfide are dissolved in 50 ml of benzene Heated to reflux for 48 hours. After filtering '; -! and evaporation chromatographed on 200 g of silica gel (0.05-0.2 mm) in vacuo. After separating by-products and residues Bis (dimethylthiocarbamoyl) disulfide is eluted with chloroform a uniform dark oil in the EUnnschichtctranatograrmi. After acidification a brown salt crystallizes with ethanolic hydrochloric acid. By treating with activated charcoal in methanol and crystallizing the colorless hydrochloride of 1,1-dimethyl-5- (2-thiazolyl) -2-thiourea is obtained with a m.p. 190-191 ° (dec,).

Example 9

4,0 g (40 mMol) 2-Aminothiazol und 4,17 g (20 mMol) Bis-(dimethylthiocarbamoyl)-sulfid werden in 50 ml absolutem Aethanol 96 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen am Vakuum wird an 100 g Silicagel (0,05-0,2 mm) chromatographiert. Eluieren mit Chloroform liefert neben etwas Ausgangsmaterialien und einem Nebenprodukt ein im Dünnschicht ehromatogramm einheitliches Produkt. Nach Ansäuern mit äthanolißcher Salzsäure und Kristallisieren aus Methanol erhält man das Hydrochlorid von l,l-Dimethyl-j5-(2-Thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp* 189-190° (Zers.).4.0 g (40 mmol) of 2-aminothiazole and 4.17 g (20 mmol) of bis (dimethylthiocarbamoyl) sulfide are dissolved in 50 ml of absolute Ethanol heated to reflux for 96 hours. After evaporation in a vacuum, it is chromatographed on 100 g of silica gel (0.05-0.2 mm). Eluting with chloroform provides some starting materials and a by-product as well as a thin layer Ehromatogram uniform product. After acidification with ethanolic hydrochloric acid and crystallization from methanol the hydrochloride of 1,1-dimethyl-j5- (2-thiazolyl) -2-thiourea is obtained with m.p. 189-190 ° (decomp.).

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Beispiel 10 . Example 10 .

In einer Inertgasatmosphäre werden innert 10 Minuten 4,29 g (40,0 mMol) N-Methylanilin zu einer auf 80° erwärmten Lösung von 9>45 S (40,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolearbamat in 500 ml Aethylenchlorid getropft. Nach 3 l/2 Stunden Rühren bei 80° wird eingeengt, in Methanol gelöst, mit Aktivkohle aufgekocht, durch Diatomeenerde genutscht, eingeengt und in Methylenchlorid an 420 g neutralem Aluminiumoxid ehrok matographiert. Die ersten 3 Fraktionen (1,1 1) sind einheitlich und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether fast farblosen l-Methyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff vom Smp. 107-108°.In an inert gas atmosphere, 4.29 g (40.0 mmol) of N-methylaniline are heated to 80 ° within 10 minutes Solution of 9> 45 S (40.0 mmol) O-phenyl-thio-2-thiazole arbamate dripped into 500 ml of ethylene chloride. After stirring for 3 1/2 hours at 80 ° is concentrated, dissolved in methanol, boiled with activated charcoal, suction filtered through diatomaceous earth, concentrated and Ehrok in methylene chloride on 420 g of neutral aluminum oxide matographed. The first 3 fractions (1.1 1) are uniform and after crystallization and recrystallization from methanol ether give almost colorless 1-methyl-1-phenyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea of m.p. 107-108 °.

Example 11

In einer Argonatmosphäre werden 4,85 K (40,0 mMol) N-Benzylmethylamin in 30 ml Aethylenchlorid innert 10 Minuten unter Rühren zu einer auf 80° erhitzten Lösung von 9*45 g (40,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 6'OO ml Aethylenchlorid gegeben. Nach 3 stundigem Rühren bei 80° wird einfc geengt, in Methylenchlorid gelöst und durch 420 g neutrales Aluminiumoxid filtriert. Die 2. bis 6. Fraktion (1,8 1) erweisen sich nach dem DUnnschichtchromatogramm fast einheitlich und nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Aether und Aether erhält man fast farblosen 1-Benzyl-l-methyl- -3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 146-147°.In an argon atmosphere, 4.85 K (40.0 mmol) of N-benzylmethylamine in 30 ml of ethylene chloride are added within 10 minutes with stirring to a solution of 9 * 45 g (40.0 mmol) of O-phenyl-thio- 2-thiazole carbamate given in 6'OO ml of ethylene chloride. After stirring for 3 hours at 80 °, the mixture is concentrated, dissolved in methylene chloride and filtered through 420 g of neutral aluminum oxide. The 2nd to 6th fractions (1.8 l) turn out to be almost uniform according to the thin-layer chromatogram and after crystallization and recrystallization from methanol-ether and ether, almost colorless 1-benzyl-1-methyl--3- (2-thiazolyl) is obtained ) -2-thiourea with a m.p. 146-147 °.

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Example 12

47,2 g (0,200 Mol) 0-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat werden unter Rückfluss in 4 1 Aethylenchlorld gelöst und auf 30° abgekühlt. In einer Inertgasatmosphäre gibtman bei 30 innert 15 Minuten 17,4 g (0,200 Mol) Morpholin in 200 ml Aethylenchlorid zu und rührt das Gemisch 3, 1/2 Stunden lang bei 50°. Nach Einengen, Aufhellen mit Aktivkohle in Methanol, Filtrieren durch Diatomeenerde, Kristallisieren mit Aether und Umkristallisieren aus Methanol erhält man rötlich bräunliches N~2-ThiazQlyl-4-morphollncarbothioamid vom Schmelzpunkt 173-175 ·47.2 g (0.200 moles) of 0-phenyl-thio-2-thiazole carbamate dissolved under reflux in 4 l of ethylene chloride and heated to 30 ° cooled down. In an inert gas atmosphere one gives at 30 innert 15 minutes 17.4 g (0.200 mol) of morpholine in 200 ml of ethylene chloride and the mixture is stirred for 3, 1/2 hours 50 °. After concentration, lightening with activated charcoal in methanol, filtering through diatomaceous earth, crystallization with ether and recrystallization from methanol gives reddish brownish N ~ 2-thiazQlyl-4-morpholncarbothioamide with a melting point of 173-175

Example

20 g (80 mMol) O-p-Tolyl-thio-2-thiazolearbamat werden in 500 ml Chloroform nach Zugabe von 30 ml (0,45 Mol) Dimethylamin 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird am Vakuum eingedampft_Äund nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren aus Methanol-Aether erhält man fast farbloses Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff mit dem Smp. 191°(Sintern), 193-194® (Zersetzung).20 g (80 mmol) of op-tolyl-thio-2-thiazole arbamate are stirred in 500 ml of chloroform after the addition of 30 ml (0.45 mol) of dimethylamine for 20 hours at room temperature. The clear solution is evaporated on a vacuum _Ä and after acidification with ethanolic hydrochloric acid and crystallization from methanol-ether there is almost colorless hydrochloride obtained from 1,1-dimethyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea with mp. 191 ° ( Sintering), 193-194® (decomposition).

Das Ausgangsmateriai kann wie folgt dargestellt werden:The source material can be represented as follows:

Eine Lösung von 2,0 g (20 mMol) 2-Aminothiazol in 40 ml Chloroform wird mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 3*73 g (20 mMol) Chlorthioameisensäure-O-p-tolylester 2 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach kurzer Zeit kristallisiert ein hellorangefarbiges Produkt aus. Nach Abnutschen, Waschen mit Wasser, Lösen in Chloroform, Trocknen, Einengen urxd Kristallisieren bei 0° erhält man fast farbloses O-p-Tolyl-thio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 191-192°, Erstarren, Zersetzung bei 230°«A solution of 2.0 g (20 mmol) of 2-aminothiazole in 40 ml Chloroform is mixed with 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 3 * 73 g (20 mmol) of chlorothioformic acid O-p-tolyl ester Shaken for 2 hours at room temperature. After a short time, a light orange-colored product crystallizes out. To Filtering off with suction, washing with water, dissolving in chloroform, drying, concentrating and crystallizing at 0 °, the result is almost colorless O-p-tolyl-thio-2-thiazole carbamate with a melting point of 191-192 °, Solidification, decomposition at 230 ° «

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'NSPECTEO'NSPECTEO

Example 14

11,3 ml (96,3 mMol) rac-3-Methylpiperidin in 100 ml Asthylenchlorid werden innert 15 Minuten in einer Argonatmosphäre zu einer 80° warmen Lösung von 18,9 g (8o,O mMol) 0-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 1,2 1 Aethylenchlorid getropft und weitere ·11.3 ml (96.3 mmol) rac-3-methylpiperidine in 100 ml Asthylene chloride is added to an argon atmosphere within 15 minutes to an 80 ° warm solution of 18.9 g (8o.0 mmol) of 0-phenyl-thio-2-thiazole carbamate added dropwise in 1.2 l of ethylene chloride and more

4 Stunden bei 80 gerührt. Nach dem Einengen wird in Methylenchlorid gelöst ντΔ an 900 g Aluminiumoxid chromatographiert.Stirred at 80 for 4 hours. After concentration, ντΔ dissolved in methylene chloride is chromatographed on 900 g of aluminum oxide.

Die Methylenchloridfraktionen 3-10 (4>8 1) zeigen ein identisches Dünnschichtchromatogramm und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aether-Petroläther gelbliches rac-3-Methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincarbothioamid mit dem Smp. 134-136°.The methylene chloride fractions 3-10 (4> 8 l) show an identical one Thin-layer chromatogram and provide after crystallization and Recrystallize from ether-petroleum ether yellowish rac-3-methyl-N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide with a melting point of 134-136 °.

Example 15

11,3 ml (96,3 mMol) 4-Methylpiperidin in 100 ml Aethylenchlorid werden in einer Inertgasatmosphäre innert 15 Minuten zu einer auf 80 erhitzten Lösung von 18,9 g (8θ,Ο mMol) 0-Phenylthio-2-thiazolcarbamat in 1,2 1 Aethylenchlorid gegeben und noch11.3 ml (96.3 mmol) of 4-methylpiperidine in 100 ml of ethylene chloride are in an inert gas atmosphere within 15 minutes to a heated to 80 solution of 18.9 g (8θ, Ο mmol) of 0-phenylthio-2-thiazole carbamate given in 1.2 1 of ethylene chloride and still

5 Stunden bei 80 gerührt. Nach vollständigem Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und an 900 g Aluminiumoxid chromatographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-10 (4,8 1)Stirred at 80 for 5 hours. After complete concentration, the residue is dissolved in methylene chloride and 900 g of aluminum oxide chromatographed. The methylene chloride fractions 3-10 (4.8 1)

fc ergeben praktisch ein identisches Dünnschichtchromatogramm und liefern nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Petroläther gelbstichiges 4-Methyl-N-2-thiazolyl-lpiperidincarbothioamid vom Smp. I67-I68 .fc give practically an identical thin-layer chromatogram and after crystallization and recrystallization from methanol-petroleum ether give yellow-tinged 4-methyl-N-2-thiazolyl-lpiperidine carbothioamide from m.p. I67-I68.

Example l6

In einer Argonatmosphäre werden 8,55 ^ml (75»8 mMol) Hexamethylenimin in 50 ml Aethylenchlorid innert 15 Minuten zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von 14,2 g (60,0 mMol) O-Phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 900 ml Aethylenchlorid getropft und noch 4 Stunden bei 80 gerührt. Nach vollständigem Einengen am Vakuum wird in Methylenchlorid gelöst und an 600 gIn an argon atmosphere, 8.55 ^m l (75 »8 mmol) of hexamethyleneimine in 50 ml of ethylene chloride within 15 minutes to a refluxing solution of 14.2 g (60.0 mmol) of O-phenyl-thio-2-thiazolcarbamat in 900 ml of ethylene chloride were added dropwise and the mixture was stirred at 80 for a further 4 hours. After complete concentration in vacuo, it is dissolved in methylene chloride and 600 g

109885/1880109885/1880

Aluminiumoxid chromatographiert= Die Methylenchloridfraktionen 3-7 (3 1) zeigen ein identisches Dünnschichtchromatogramm und ergeben nach Kristallisation aus Methanol-Aether und Um_T kristallisation aus Methanol-Petroläther leicht gelbliches Hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azepin-l-carbothioamid vom Smp. 173-175°.Chromatographed aluminum oxide = The methylene chloride fractions 3-7 (3 1) show an identical thin-layer chromatogram and, after crystallization from methanol-ether and Um _T crystallization from methanol-petroleum ether, give slightly yellowish hexahydro-N-2-thiazolyl-1H-azepine-1-carbothioamide vom 173-175 °.

Example 17

In einer Inertgasatmosphäre werden 13,6 g (120 mMol) Heptamethylenimin in 100 ml Aether innert 15 Minuten zu einer auf 8o° erwärmten Lösung von 23,6 g (100 mMol) 0-Phenyl-thio-2-thiazolearbamat in 1,2 1 Aethylenchlorid getropft und weitere k Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Einengen am Vakuum wird in Methylenchlorid gelöst und an 1,1 kg Aluminiumoxid chromatographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-13 (6,6 1) zeigen ein identisches Dünnschichtchromatogramm und liefern nach Kristallisieren aus Methanol-Aether-Petroläther und Umkristallisieren aus Methanol-Aether gelbliches Hexahydro-N-2-thiazolyl-l(2H)-azocincarbothioamid mit dem Smp. I63 (Sintern), 168-169°.In an inert gas atmosphere, 13.6 g (120 mmol) of heptamethyleneimine in 100 ml of ether are converted within 15 minutes to a solution, heated to 80 °, of 23.6 g (100 mmol) of 0-phenyl-thio-2-thiazole arbamate in 1.2 liters Ethylene chloride was added dropwise and refluxed for a further k hours. After complete concentration in vacuo, the mixture is dissolved in methylene chloride and chromatographed on 1.1 kg of aluminum oxide. The methylene chloride fractions 3-13 (6.6 l) show an identical thin-layer chromatogram and after crystallization from methanol-ether-petroleum ether and recrystallization from methanol-ether give yellowish hexahydro-N-2-thiazolyl-1 (2H) -azocincarbothioamide with the melting point. I63 (sintering), 168-169 °.

Example l8

Zu einer Lösung von 22,8 g (200 mMol) 2-Amino-4-methylthiazol in 100 ml absolutem Aethanol werden 14,5 ml (240 mMol) Schwefelkohlenstoff und 200 mg (5 mMol) Natriumhydroxid gegeben und innert 30 Minuten bei 20-23° 18,4 ml (220 mMol) Pyrrolidin in ²IO ml absolutem Aethanol eingetropft.» Nach 5 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird 17,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, eingeengt und nach Lösen in Methylenchlorid an 1,36 kg Aluminiumoxid chromatographiert. Die Methylenchloridfraktionen 3-8 (3,6 1) zeigten das gleiche Dünnschichtchromatogramm und lieferten nach Kristallisieren aus Methanol-Wasser¹, Abfiltrieren einer geringen Meng© eines in Methanol unlöslichen Webenprodukts,14.5 ml (240 mmol) of carbon disulfide and 200 mg (5 mmol) of sodium hydroxide are added to a solution of 22.8 g (200 mmol) of 2-amino-4-methylthiazole in 100 ml of absolute ethanol and, within 30 minutes, at 20- 23 ° 18.4 ml (220 mmol) of pyrrolidine in ² IO ml of absolute ethanol added dropwise. » After stirring for 5 hours at room temperature, the mixture is refluxed for 17.5 hours, concentrated and, after dissolving in methylene chloride, chromatographed on 1.36 kg of aluminum oxide. The methylene chloride fractions 3-8 (3.6 l) showed the same thin-layer chromatogram and, after crystallization from methanol-water ^{, yielded 1} , a small amount of a woven product insoluble in methanol was filtered off.

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Behandeln mit Aktivkohle und wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser gelbliches N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-lpyrrolidincarbothioamid vom Smp. I65-I66⁰.Treat with activated charcoal and repeated recrystallization from methanol-water yellowish N- (4-methyl-2-thiazolyl) -lpyrrolidincarbothioamid of mp. I65-I66 ^0th

Example 19

Zu einer Lösung von 1,0 g (4,0 mMol) O-Phenyl-4-methylthio-2-thiazolcarbamat in 100 ml Aethylenchlorid wird innert 12 Minuten eine Lösung von 285 mg (4,0 mMol) Pyrrolidin in 20 ml Aethylenchlorid getropft und anschliessend 75 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man gelbliches N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidincarbothioamid _vom smp. I66-I67⁰.A solution of 285 mg (4.0 mmol) of pyrrolidine in 20 ml of ethylene chloride is added dropwise within 12 minutes to a solution of 1.0 g (4.0 mmol) of O-phenyl-4-methylthio-2-thiazole carbamate in 100 ml of ethylene chloride and then heated to reflux for 75 minutes. After concentration, crystallization and recrystallization from methanol-water, yellowish N- (4-methyl-2-thiazolyl) -l-pyrrolidinecarbothioamide _of m.p. I66-I67 ⁰ .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt dargestellt werden:The source material can be represented as follows:

Zu einer Lösung von 5*7 g (50 mMol) 2-Amino-4-methylthiazol in 25 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,2 g (50 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gegeben und innert 2 Minuten unter Rühren 8,65 g (50 mMol) O-Phenyl-chlorthioformat zugetropft. Nach 75 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird die orangegelbe Chloroformphase abgetrennt und die wässrige Phase mit weiteren Chloroform gewaschen. Nach Trocknen über Na SOj, wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert und umkristallisiert. Man erhält gelbes 0-Phenyl-4-methyl-thio-2-thiazolcarbamat vom Smp. 149-150°.To a solution of 5 * 7 g (50 mmol) of 2-amino-4-methylthiazole in 25 ml of chloroform, a solution of 4.2 g (50 mmol) of sodium hydrogen carbonate in 50 ml of water is added and inert 2 minutes with stirring, 8.65 g (50 mmol) of O-phenyl chlorothioformate added dropwise. After stirring for 75 minutes at room temperature, the orange-yellow chloroform phase is separated off and the aqueous phase Phase washed with more chloroform. After drying over Na SOj, it is evaporated and from methylene chloride-ether crystallized and recrystallized. Yellow 0-phenyl-4-methyl-thio-2-thiazole carbamate is obtained from m.p. 149-150 °.

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Example 20

500 mg (5,00 mMol) 2-Aminothiazol werden in einem Autoklaven mit 0,32 ml (5,3- mMol) Schwefelkohlenstoff und bei 0 vorsichtig tropfenweise mit 0,40 ml Dimethylamin versetzt (heftige Reaktion). Nach Zugabe von 80 mg (2,0 mMol) Natriumhydroxid wird der Autoklav verschlossen und 3 Stunden auf 90 erhitzt. Die" Reaktionslösung wird am Vakuum eingedampft, in Aethanol mit Aktivkohle behandelt und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aethanol erhält man leicht bräunliches Hydrochlorid von I₉ l-Dimethyl-3-^-thiazolyl)^- thioharnstoff mit dem Smp. I92⁰ (Sintern)., I95-I96 (Zersetzung).500 mg (5.00 mmol) of 2-aminothiazole are placed in an autoclave with 0.32 ml (5.3 mmol) of carbon disulfide and, at 0, 0.40 ml of dimethylamine are carefully added dropwise (violent reaction). After adding 80 mg (2.0 mmol) of sodium hydroxide, the autoclave is closed and heated to 90 for 3 hours. The "reaction solution is evaporated in vacuo, treated in ethanol with activated charcoal and acidified with ethanolic hydrochloric acid. After crystallization and recrystallization from ethanol, slightly brownish hydrochloride of I ₉ l-dimethyl-3 - ^ - thiazolyl) ^ - thiourea with the melting point. I92 ⁰ (sintering)., I95-I96 (decomposition).

Example 21

1,00 g (10,0 mMol) 2-Aininothiazol werden mit 20 ml Aethylenehlorid und 2,0 g (19,8 mMol) Triäthylamin versetzt und unter Rühren auf 0° gekühlt. Innert 15 Minuten werden bei 0,767 ml (10,0 mMol) Thiophosgen in 5 ml Aethylenehlorid zugetropft und noch 30 Minuten bei 35⁰ gerührt« Darauf werden innert 15 Minuten bei 35° 1,42 g (20,0 mMol) Pyrrolidin in 10 ml Aethylenehlorid zugegeben, wobei sich die rote Reaktionslösung auf 60 erwärmt. Nach 4 Stunden Rühren bei 8o° wird eingeengt und mit Chloroform und Wasser, dann mit IN Salzsäure und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird darauf in Chloroform an 60 g Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen 9-13 (1,25 1) liefern nach Umkristallisieren aus Aethanol N~2-Thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid vom Smp. I77-I8O⁰.1.00 g (10.0 mmol) of 2-ainothiazole are mixed with 20 ml of ethylene chloride and 2.0 g (19.8 mmol) of triethylamine and cooled to 0 ° with stirring. Within 15 minutes are added dropwise at 0.767 ml (10.0 mmol) of thiophosgene in 5 ml Aethylenehlorid and 'stirred at 35 ⁰ for a further 30 minutes later be within 15 minutes at 35 ° 1.42 g (20.0 mmol) of pyrrolidine in 10 ml Ethylene chloride was added, the red reaction solution warming to 60. After stirring for 4 hours at 80 °, the mixture is concentrated and extracted with chloroform and water, then with IN hydrochloric acid and again with water. The chloroform extract is then chromatographed in chloroform on 60 g of silica gel. The fractions 9-13 (1.25 1) provide, after recrystallization from ethanol, N ~ 2-thiazolyl-l-pyrrolidincarbothioamid of mp. I77-I8O ^0th

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Example 22

In eine auf -J5O° gekühlte Lösung von 7»6 ml (100 mMol) Thiophosgen in 250 ml Chloroform"wird innert 5 Minuten 16,7 ml (200 mMol) Pyrrolidin zugetropft (heftige Reaktion). Man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen und fligt dann zur Lösung mit dem entstandenen l-Pyrrolidinthiocarbonylchlorid 10 g (100 mMol) 2-Aminothlazol hinzu und lässt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Nach Einengen wird in Chloroform über Silicagel (0,05-0,2 mm) chromatographiert. Man erhält nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Umlösen aus Methanol das Hydrochlorld von N-2-Thiazolyl-l-pyrolidincarbothioamid mit dem Smp. 234-235° (Zersetzung).In a solution of 7 »6 ml (100 mmol) cooled to -50 ° Thiophosgene in 250 ml of chloroform "is added dropwise within 5 minutes 16.7 ml (200 mmol) of pyrrolidine (violent reaction). Man lets warm to room temperature and then makes up for solution with the resulting l-pyrrolidine thiocarbonyl chloride 10 g (100 mmol) 2-aminothlazole added and left for 1 hour Stand at room temperature. After concentration, it is chromatographed over silica gel (0.05-0.2 mm) in chloroform. One receives after Acidification with ethanolic hydrochloric acid and dissolving from methanol the hydrochloride of N-2-thiazolyl-l-pyrolidine carbothioamide with a melting point of 234-235 ° (decomposition).

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Beispiel 23
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Example 23
Tablets of the following composition are made:

1) l,l-Dimethyl-3-(2-thiazolyl)-2-thioharnstoff 250 mg1) 1,1-Dimethyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea 250 mg

Maisstärke 278 mgCorn starch 278 mg

Milchzucker 70 mgMilk sugar 70 mg

Magnesiumstearat 2 mg Magnesium stearate 2 mg

600 ^ms600 ^m s N-2-Thiazolyl-4-morpholincarbothioamidN-2-thiazolyl-4-morpholine carbothioamide 250 mg250 mg MaisstärkeCornstarch 278 mg278 mg MilchzuckerLactose 70 mg70 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 2 mg2 mg

60O mg60O mg

Der Wirkstoff und ein Teil der Hilfsstoffe werden mit einem Maisstärkekleister granuliert. Nach dem Trocknen wird ein Pulver aus Maisstärke und Magnesiumstearat zugefügt und auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Dicke, mg Gewicht und einer Härte von 6-8 SCE gepresst.The active ingredient and some of the excipients are with granulated with a corn starch paste. After drying, a powder made from corn starch and magnesium stearate is added and on a tablet machine to form tablets 13 mm thick, mg weight and a hardness of 6-8 SCE pressed.

Example 24

Eine Injektionslösung kann folgende Zusammensetzung aufweisen: A solution for injection can have the following composition:

N-2-Thiazolyl-l-pyrrolidlncarbothioamld 500 mgN-2-thiazolyl-1-pyrrolidincarbothioamide 500 mg

Olycerinformal 0,5 mlOlycerin formal 0.5 ml

Diäthanolamin 0,076 mlDiethanolamine 0.076 ml

Wasser 0,5 mlWater 0.5 ml

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Die Lösung wird nach üblichen Verfahren bereitet, filtriert und entweder mit einem Konservierungsmittel versetzt und in einer inerten Atmosphäre in Ampullen abgefüllt oder ohne Konservierungsmittel unter Inertgas in Ampullen gefüllt und sterilisiert*The solution is prepared according to the usual methods, filtered and either a preservative is added and filled into ampoules in an inert atmosphere or filled into ampoules without preservatives under inert gas and sterilized *

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Claims

. J. Process for the preparation of thiazole derivatives of the general formula

-CS-N

wherein R, and R "each lower alkyl or R, lower alkyl and R _p aryl or lower aryl-lower alkyl or R, and Rp together with the nitrogen atom to which they are linked, a five-, six-, seven- or form eight-membered saturated heterocyclic ring, which can also carry a further oxygen atom and optionally be substituted with ei mn · or mohroren lower alkyl groups, R is hydrogen or lower alkyl, but in the event that R is hydrogen, R and Rp not simultaneously in each case ethyl and for the case that R-, meaning methyl, R- and Rp are not each methyl or ethyl at the same time,

and of acid addition salts thereof, characterized in that one

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a) a compound of the formula

NH-CSOX

II

with a compound of the formula

HN

III

where the subscripts R

-, R ₂ and R, in formulas II

and III have the meaning given in formula I and X in formula II lower aryl having 6-12 carbon atoms means,

implements,

or b) a compound of the formula

IV

wherein R, which has the meaning given in formula I, with carbon disulfide and a compound of formula III implements,

or c) a compound of the formula IV is reacted with thiophosgene and a compound of the formula III, or d) a compound of the formula

Y-CS-N

wherein R ₁ and R _{2 have} the meaning given in formula I and Y is chlorine or bromine, is reacted with a compound of formula IV,

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or e) a compound of the formula IV with a compound of the formula

R-. R.

■ ^> N - CS- (S) _n - CS-N ^ VI

R ₂ R ₂

where R, and R _? have the meaning given in formula I and η is 1 or 2,

implements, or

f) a compound of the formula III with a compound of formula

N = C = S

wherein R ^ has the meaning given in formula I.

owns,
implements, and

g) that, if desired, a compound obtained in transferred to an acid addition salt.

2. The method according to claim 1, characterized in that one of the process variants a) to d) or f) is used for the preparation of thiazole derivatives of the general formula I in claim 1, wherein R .. and R _? in each case lower alkyl or R ₁ lower alkyl and R ₀ phenyl or lower aryl-leather alkyl or R. and R ₂ together with the nitrogen atom with which they are linked, a five-, six-, seven- or aohtglieder saturated heterocyclic Form a ring that can carry another oxygen atom and optionally be substituted with one or more lower alkyl groups, R., hydrogen or ίιΪΛ-.ύ & ν alkyl bodeutt-ri, but for the PaIL that R-.

10 9 8 8 5/ 1 8 8 010 9 8 8 5/1 8 8 0

Represents hydrogen, R and R “do not mean at the same time in each case ethyl and in the event that R-, meaning Methyl is present, R, and Rp do not represent the same time, respectively Methyl or ethyl, and that, if desired, a compound obtained is converted into an acid addition salt.

3 · The method according to claim 1 or 2, characterized in that N-2-thiazolyl-l-piperidine carbothioamide manufactures.

ψ 4. The method according to claim 3, characterized in that O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate is reacted with piperidine or 2-aminothiazole with carbon disulfide and piperidine.

5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that l, l-dimethyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea manufactures.

6. The method according to claim 5, characterized in that O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate with dimethylamine or Reacts 2-aminothiazole with carbon disulfide and dimethylamine.

™ 7. The method according to claim 5 »characterized in that that O-p-tolyl-thlo-2-thlazolcarbamate with dimethylamine or 2-Amlnothlazol with Bls- (dimethylthiocarbamoyl) -sulfld or -disulfide converts.

8. The method according to claim 1 or 2, characterized in that that N-2-thlazolyl-1-pyrrolidincarbothioamide is produced.

9.-The method according to claim 8, characterized in that that one can 0-phenyl-thlo -? - bhia7, oloarbnmat with pyrrolidine or L'-Amlriothla ^ oL with iJohwefe! Carbon and pyrrolidine or 2-AfHlnöthlazol does not convert thiophosgene and pyrrolidine.

0 9 Ö 8 b / 18 8 0 * AD ORIGINAL

10. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one l-methyl-l-phenyl -> (2-thiazolyl) -2-thiourea manufactures.

-11. Process according to claim 10, characterized in that O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate with N-methylaniline implements.

12. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one l-benzyl-l-methyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea manufactures.

. Method according to claim 12, characterized in that that one O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate with N-benzyl-methylamine implements.

14. The method according to claim 1 or 2, characterized in that N- (4-methyl-2-thiazolyl) -l-pyrrolidine carbothieamide manufactures.

Ib. Method according to claim 14, characterized in that that you can get 2-amino-4-methyl-thiazole with carbon disulfide and pyrrolidine converts.

16. The method according to claim 14, characterized in that 0-phenyl-thio-2- (4-methyl-thiazole) carbamate with Reacts pyrrolidine.

17. The method according to claim 1 or 2, characterized in that N-2-thiazolyl-4-morpholine carbothioamide manufactures.

18; A method according to claim 17, characterized in that one O-phenyl-thio-2-thiazolcarbamat reacted with morpholine.

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2 ;2;

19. The method according to claim 1 or 2, characterized in that 4-methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidine carbothioamide manufactures.

20. The method according to claim 19, - characterized in, that one O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate with 4-methylpiporidine implements.

21. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one hexahydro-N-2-thiazolyl-1H-azepine-1carbothioamid manufactures.

22. The method according to claim 21, characterized in that that one O-phenyl-thio-2-thiazole carbamate with hexamethyleneimine implements.

23. The method according to claim 8, characterized in that that you 2-aminothiazole with 1-pyrrolidinthiocarbonylchlorid implements.

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24. Process for the manufacture of an antimalarial agent, or the amine metabolism influencing agent or antihypertensive agent, characterized in that one compound of the formula

wherein FL and Rp each lower alkyl or R ₁ lower alkyl and R ₂

Aryl or lower aryl-lower alkyl or R, and R ₂ together with the nitrogen atom !, with which they are linked, form a five-, six-, seven- or eight-membered saturated heterocyclic ring, which also carries another oxygen atom and optionally with one or more lower alkyl groups may be substituted, R-. Or lower alkyl, hydrogen, however, for the case where R., is hydrogen, R ₁ and R ₂ are not simultaneously each Aethy 1 and for the case that is in the meaning of methyl, provide R

and R ₂ does not represent methyl or ethyl at the same time, or an acid addition salt of such a compound is mixed with non-toxic, inert solid or liquid carriers and / or excipients which are usual in such preparations.

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25 · Antimalarial agents that affect amine metabolism or with antihypertensive properties, characterized in that it is a compound of the formula

wherein R, and R ₂ each lower alkyl or R ₁ lower alkyl and R ₂ aryl or lower aryl-lower alkyl or R, and Rp together with the nitrogen atom to which they are linked, a five-, six-, seven- or Form eight-membered sat.saturated heterocyclic ring, which can still be a further oxygen atom inert and optionally substituted with one or more lower alkyl groups, R _v denotes hydrogen or lower alkyl, but for the Pail that R 1 represents hydrogen, R 1 and R 3 ~ not simultaneously in each case ethyl and in the event that R, in the meaning of methyl, R, and Rp do not represent methyl or ethyl at the same time,

or an acid addition salt of such a compound im Contains mixture with conventional solid or liquid carrier materials.

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26.Thiazole derivatives of the formula

JiH-CS-N

wherein R ₁ and Rp each lower alkyl or R ₁ lower alk? l and R ₂

Aryl or lower aryl-lower alkyl or R ₁ and R ₂ together with the nitrogen atom to which they are linked form a five-, six-, seven- or eight-membered saturated heterocyclic ring which also carries a further oxygen atom and optionally with one or more low-alkyl groups may be substituted, R, is hydrogen or lower alkyl, but for the case that R, represents hydrogen, R ₁ and R ₂ are simultaneously each Niwit ethyl ^ for the case where R. " represents methyl, R ₁ and R are not each methyl or ethyl at the same time,
and acid addition salts of these compounds.

27. Thiazole derivatives of the general formula I in claim 26, wherein R ₁ and R each lower alkyl or R ₁ lower alkyl and R ₂ phenyl or lower aryl-lower alkyl or B, and R_ together with the nitrogen atom to which they are linked, form a five-, six-, seven- or eight-membered saturated heterocyclic ring which can also carry a further oxygen atom and which can optionally be substituted by one or more lower alkyl groups ,. Mean R-, is hydrogen or lower alkyl, but for the case that R ^ is hydrogen, R ₁ and R ₂ are not simultaneously each ethyl and that, for the case R ₇ is methyl in the present, non, R ₁ and R ₂

- / 109885/1880 _Μ ORIGINAL

at the same time each represents methyl or ethyl and acid addition salts of these connections.

28. N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide.

29. 1,1-dimethyl- / 5- (2-thiazolyl) -2-thiourea.

30. N-2-thiazolyl-1-pyrrolidine carbothioamide.

31. l-methyl-l-phenyl - '; - (2-thiazolyl) -2-thiourea.

32. 1-Benzyl-1-methyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea. 33 • N- (4-methyl-2-thiazolyl) -l-pyrrolidinecarbothioamide. 3 ^ · N ^ -thiazolyl - ^ - morpholinearbothioamide.

35 · ^ -Methyl-N ^ -thiazolyl-1-piperidinecarbothioamide.

36. Hexahydro-N-2-thiazolyl-1H-azepine-1-carbothioamide.

37. 1,1-Dipropyl-3- (2-thiazolyl) -2-thiourea. 3Ö. 2-methyl-N-2-thiazolyl-l-piperidincaΓbothioaInid. 39-3-Methyl-N-2-thiazolyl-1-piperidinecarbothioalide. 40. Hexahydro-N-2-thiazolyl-1 (2H) -azocine carbothioamide.

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