DE2361201A1 - Neue n-n'-disubstituierte amidine und saeureadditionssalze dieser - Google Patents

Description

Hamburg., den 3. Dezember 19 73

154373
Prioritäten

und

Japan, Pat.Änm.Nr. 122773/19 72 v. 6.12.72 Japan, Pat.Änm.Nr. 122774/1972 v. 6.12.72

Anmelder:

Toyo Jozo Kabushiki Kaisha

6 32-1, Mi f-uku, Ohhito-eho, Tagata-gun, Shi ζ uok a-ke η, Jap an

Neue N,N'-disubstituierte Amidine und Säureadditionssalze

dieser

Die Erfindung bezieht sich auf neue N/N¹- dl substituierte ÄmidiTie, deren Säureadditionssalze sowie auf die Herstellung und Verwendung dieser neuen Substanzen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von chemischen Verbindungen zu schaffen, die neu und darüber hinaus hochwirksam als Antitussiva sind;.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch neue Amidine, die folgende allgemeine Formel haben:

(D

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worin R, ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Methoxy-Rest bedeutet und R~ und R-. je für eine Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Äthylphenyl-, o- oder m-Methoxyphenyl-, Trimethylphenyl-,

oC -Naphthyl- oder Cyclohexyl-Gruppe stehen, wobei· jeweils einer der Reste R₂ und R₃ ein Cyclohexylrest ist, während der andere der beiden Reste eine der von Cyclohexyl verschiedenen Gruppen bedeutet.

Diese neuen Amidine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen, wie überraschend gefunden wurde, eine hohe Wirksamkeit als antitussive Mittel.

Sehr gut bekannte Antitussiva, die heutzutage weitverbreitet klinisch verwendet werden, sind Picoperidaminhydrochlorid, Carbetapentancitrat, "Hustazol", Dextromethorphanhydrobromid, Noscapinumhydrochlorid, Codeinphosphat und dergleichen. Jedoch haben die üblichen von Codeinphosphat verschiedenen antitussiven Mittel bekanntlich eine nur ziemlich schwache antitussive Wirkung, während Codeinphosphat zwar einen im vorgenannten Sinn starken Effekt aufweist, jedoch den Nachteil hat, dass Personen, denen diese Substanz verabreicht wird, unter beträchtlicher Habituation leiden, ein Faktor, der eine Langzeitanwendung ausschliesst.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen erfindungsgemässen Ν,Ν'-disubstituierten Amidine der zuvor angegebenen Formel (I) sehr wirksame Antitussiva sind, die die zuvor angegebenen Nachteile nicht aufweisen.

Nach dem Auffinden dieser neuen Stoffe wurden diese einem eingehenden Screening unterzogen, und die festgestellte antitussive Wirkung wurde in weiteren Untersuchungen, durch Verabreichung an Hunde, geprüft, wobei sich ergab, dass die neuen Substanzen eine dem Codeinphosphat vergleichbar starke antitussive Wirkung besitzen, wohingegen sie eine nur schwache akute Toxizität und praktisch keine Atmungsbehinderungs- und Darmstörungs-Effekte zeigen. Es handelt sich also um pharmazeutisch sehr wertvolle Stoffe.

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Es wurde ferner festgestellt, dass die neuen Amidine der zuvor angegebenen Formel (I) Tautomerie zeigen, wie folgt:

R₁ ^^S=^/ NH - R₂ * R_{1 2}

worin R, und R„ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Die jeweils tautomeren Isomeren sind demzufolge ebenfalls erfindungsgemässe Substanzen.

Ein vorteilhaftes .Verfahren zur Herstellung der neuen Amidin-Verbindungen der Formel (I) ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass man eine Imino-Verbindung, die durch die nachstehende allgemeine Formel (II) wiedergegeben werden kann

C = N—( \

(ID

worin X ein Halogenatom oder einen Rest YR¹ mit R' = niederer Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe und Y=O oder S bedeutet und R₁ die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der nachfolgenden allgemeinen Formel (III)

R₂ - NH₂ .. (III)

worin R₃ für einen Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Äthylphenyl-, o- oder m-Methoxyphenyl-, Trimethylphenyl- oder oC -Naphthyl-Rest steht, umsetzt.

Die erfindungsgemässen Amidin-Verbindungen der Formel (I) zeigen, wie zuvor erwähnt, Tautomerie. Man kann demzufolge durch eine ähnliche Reaktion zu dem gleichen Amidin-(I) gelangen, wenn man den Cyclohexylrest der oben angegebenen Imino-Verbindung, die nachstehend als die Imino-Verbindung-(II) bezeichnet wird, durch den R₂~Rest des zuvor genannten Amins, das als Amin-(III) bezeichnet wird, auswechselt.

0 9 8 2 5/1175

Die Imino-Verbindung-(II) weist einen Rest auf, der mit dem Amino-Rest zu reagieren vermag, beispielsweise ein Halogenatom, eine OR¹- oder SR'-Gruppe, worin R¹ die zuvor angegebene Bedeutung hat, und kann nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann ein Iminohalogenid, das einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel (II) entspricht, in der X ein Halogenatom bedeutet, durch Reaktion eines entsprechenden N-substituierten Amids, wie beispielsweise N-Cyclohexyl-o-toluamid, N-Phenyl-m-toluamid,, N-m-Tolyl-m-toluamid, N-Cyclohexylbenzamid, N-o-Tolyl-benzamidy N-3,4-Xylyl-benzamid, N-&-Naphthylbenzamid oder dergleichen, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise PCI,-, PCl₀₁, POCI-, „ COCl₀ , SOCl₀, Benzolsulfon-

D j .ί £· Δ

säurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid der dergleichen, wobei COCl- bevorzugt verwendet wird, hergestellt werden. Man kann bei diesem Herstellungsverfahren in der Weise arbeiten,, dass das N-substituierte Amid in einem entwässerten inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, oder dergleichen gelöst wird und in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder dergleichen, COCl₂ in gasförmigem oder flüssigem Zustand für die Reaktion direkt in die Lösung eingeleitet wird. Alternativ kann man COCl₀ auch in Form einer Lösung in Benzol, Toluol oder dergleichen einsetzen. Es wird dann das salzsaure Salz des tertiären Amins entfernt, und die so erhaltene Mutterlauge wird möglichst bei niedriger Temperatur eingeengt, wobei Iminochlorid gewonnen wird. Das Iminochlorid kann aus dem festen Rückstand mittels eines inerten organischen Lösungsmittels, in dem N-substituiertes Amid nicht löslich ist, wie beispielsweise Petroläther, n-Hexan, Cyclohexan oder dergleichen, extrahiert werden.

Imino-(Thio-)äther, der vorliegt, wenn X den Rest YR¹ bedeutet, kann in der Weise gewonnen werden, dass Iminohalogenid unter nicht-wässerigen Bedingungen mit (Thio-)Alkohol oder Natrium-(thio-)alkoholat umgesetzt wird. Der oben angegebene R'-Rest kann speziell für einen Methyl-, Propyl-, Butyl-Rest oder einen

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ähnlichen niedrigen Alkylrest sowie für einen Bensü.-Rest oder einen ähnlichen Aralkyl-Rest stehen, und Y bedeutet entweder O oder S.

Als für die Zwecke der vorliegenden Erfindung brauchbare Amin-Verbindung-(III) kann Cyclohexylamin oder ein aromatisches Amin verwendet v/erden, wie es durch die allgemeine Formeis R₃-NH₃ gekennzeichnet ist. Beispiele dafür sinds o- _r m- oder p-Toluidin_r p-Äthylanilin, 3,4-Xylidin, o-, m- oder p-Anisidinf,^.-Naphthylamin oder dergleichen.

Wenn es sich bei dem Amin-(III) um Cyclohexylamin handelt, dann hat entsprechend die Imino-Verbindung-(II) anstelle des Cyclohexyl-Restes den R₃-ReSt₀

Die Reaktion der Imino-Verbindung-(II) mit dem Amin-(ΙΪI) kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, in dem die Imino-Verbindung-(II) löslich ist, wie beispielsweise Petroläther, η-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder dergleichen, vorgenomnfön werden. Die Reaktion läuft bei niedriger Temperatur oder Zimmertemperatur normalerweise ab. Sollte jedoch der Reaktionsablauf nur langsam erfolgen, so kann man das Reaktionssystem auch erwärmen.

Das gebildete Amidin-(I) kann durch Eindampfen der Reaktionsflüssigkeit erhalten werden. Alternativ kann man die abgeschiedenen Produkte abtrennen und in wässeriger saurer Lösung, beispielsweise unter Verwendung von verdünnter Salzsäure, lösen. Dann wird die so erhaltene wässerige Lösung mit einem hydrophoben organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, Butylacetat, Chloroform, Sichlormethan oder dergleichen, gewaschen, und das Amidin-(I) wird als Miederschlag und in Form eines Säuresalzes, beispielsweise als Salzsäuresalz, gewonnen. Alternativ kann man durch Zusatz von Alkali die basische Verbindung her ·- stellen und diese dadurch isolieren, dass man sie mit einem hydrophoben organischen Lösungsmittel extrahiert.

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Dann kann man die so gewonnene basische Verbindung mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, oder einer geeigneten organischen Säure umsetzen und auf diese vieise das entsprechende Säureadditionssalz bilden.

Die antitussive Aktivität und akute Toxizität der Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen wurde wie folgt ermittelt:

(1) Antitussive Aktivität:

Art der Verafcaeichung: venöse Injektion

Antitussive Aktivität:

Aus dem nach jeder Verabreichung erhaltenen Effizienz-Wert wurde die 50%-antitussive wirksame Menge (AtD₁-^) nach der LitchfieId-Wilcoxon-Methode berechnet. Es wurde weiterhin das Effizienz-Verhältnis gegenüber Codexnhydrochlorxd bestimmt.

(2) Akute Toxizität:

Test-Tiere: mehr als fünf Gruppen,

jede Gruppe bestand aus fünf männlichen Mäusen der ddy-Serien;

Art der Verabreichung: subkutane Injektion;

Akute Toxizität:

Aus der 72 Stunden nach jeder Verabreichung bestimmten

Mortalität wurde die 50%-Mortalität-Dosis (LD₅ ) nach der

Litchfield-Wilcox-i-Methods berechnet.

(3) Ergebnisse:
Es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:

Verbindung

1. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-o-toly1-benzamidin

2. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-benzamidin

3. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-p-äthy!phenyl

4. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N"¹ -2 ,3-xyIy 1-benzamidin

4 0 9 8 2 5/1175

AtD50	LD5O
1.73	242
0.58	186
0.95	218.5
1.21	117

Verbindung (Forts.)

5. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl

6. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny1

7. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-ct-naphthyl

8. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-phenyl-m-toluamidin

9. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-m-toluamidin

10. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidin

11. Picoperidaininhydrochlorid

12. Carbetapentancitrat

13. Hustazol

14. Dextrometrophanhydrobromid

15. Noscapinumhydrochlorld

16. Codeinphosphat

17. N-Cyclohexyl-N'-phenyl-o-taluamidinhydrÖ-chlorid

18. N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-o-toluamidinhydrochlorid

19. N-Cyclohexyl-N'-m-toIy1-o-toluamidinhy dro ch Io ri d

20. N-Cyclohexyl-N'-p-toIy1-o-toluamidinhydrochlorid

21. N-Cyclohexyl-N¹-2,3-xyIy1-o-toluamidinhydrochlorid

22. N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl-m-toluamidinhydrochlorid

23. N-Cyclohexyl-N'¹-m-methoxypheny 1-o-tolüamidinoxalat

24. N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid

25. N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid

26. N-Cyclohexyl-N'-o-äthylpheny1-m-toluamidinhydrochlorid

27. N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny 1-m-toluamidinoxalat

^LD

0.44	26 8
1.20	78
0=79	>800
1.20	276
1.20	445 -
0.83	186
0.95	144
0.26	186,5
0.52	375
0.15	153
0.24	240
1.00	190
5.15	740
5.15	65O
4.29	>1000
3.58	160
3.58	>1000
4.29	100
5.15	891
4.29	900
2.98	740
5.15	>1OOO
5.15	743

409825/117 5

Verbindung (Forts.)

28. N-Cyclohexyl-N^f-ο-tolyl-p-toluamidinhydrochlorid

29. N-Cyclohexyl-N·-o-äthylphenyl-p-toluamidinhydrochlorid

30. N-Cyclohexyl-N'-2 _r3-xylyl-p-toluamidinhydrochlorid

31. N-Cyclohexyl-N' -m-tolyl-p-toluamidinhydrochlorid

32. N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny1-p-toluamidinhydrochlorid

33. N-Cyclohexyl-N'-phenyl-o-methoxybenzamidinhydrochlorid

34. N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-o-methoxybenzamidinhydrochlorid

35. N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-o-methoxybenzamidinhydrochlorid

36. N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny 1-o-methoxybenzamidinhydrochlorid

37. N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-anisamidinhydrochlorid

38. N-Cyclohexyl-N¹-o-toIy1-p-anisamidinhydrochlorid

39. N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-p-anisamidinhydrochlorid

40. N-Cyclohexyl-N ^l -m-methoxyphenyl-p-anisamidinhydrochlorid

41. N-Cyclohexyl-N'-o-äthylpheny1-benzamidinhydrochlorid

42. N-Cyclohexyl-N¹ -3,5-xyIy 1-bejizamidinhy dro ch Io ri d

43. N-Cyclohexyl-N'-m-äthylpheny1-benzamidinhydrochlorid

44. N-Cyclohexyl-N'-2,6-xylyl-benzamidinhydrochlorid

45. N-Cyclohexyl-N'-2,4,6-trimethylphenylbenzamidinhydrochlorid

2	361201
AtD50	LD50
2.48	620
4.29	>1000
2.07	>1000
2.48	460
5.15	600
3.58	100
5.15	144
4.29	1OO
2.98	207
2.98	120
3.58	172
2.48	29 8
2.98	248
4.29	>1000
3.58	66O
4.29	900
4.29	248
5.15	12O

409825/1

Beispiel 1 ·

Herstellung von N-Cyclohexyl-N'-phenyl-m-toluamidin

65,1 g (0,3 Mole) N-Cyclohexyl-m-toluamid_owurden in 500 ml getrocknetem Tetrahydrofuran und einer Benzollösung aus 45 g COCl₂, absorbiert in 30 ml getrocknetem Benzol, gelöst, und es wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung der Tetrahydrofuranlösung 30 ml getrocknetes Pyridin zugegeben. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur gebracht, und es wurde 2 Stunden lang reagieren gelassen. Das abgeschiedene Pyridinhydrochlorxd wurde abfiltriert, und das Piltrat -wurde unter Vakuum eingeengt* wobei eine ölige Substanz anfiel, die N-Cyclohexyl-m-toluimidoctflorid enthielt.. Das öl wurde dann mit 400 ml getrocknetem Petroläther ausgezogen und dem Extrakt wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise während 30 Minuten 32,8 ml (0,36 Mole) Anilin zugegeben. Danach liess man das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden reagieren. Die dabei abgeschiedene ölige Substanz wurde von der Mutterlauge abdekantiert und in 100 ml Äthanol gelöst. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf 2 eingestellt, und es wurden 1,2 Liter Wasser hinzugefügt. Anschliessend wurde die wässerige Lösung zweimal mit 150 ml Äthylacetat gewaschen. Zwecks Entfärbung wurde die wässerige Phase mit Aktivkohle behandelt, und dann wurde unter Vakuum eingeengt. Die abgeschiedenen Produkte wurden abfiltriert, gewashen, getrocknet und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Es wurden so 81,7 g N-Cyclohexyl-N¹-phenyl-m-toluamidin gewonnen.
Schmelzpunkt 174 - 176°C; Ausbeute: 82,9% Analyse unter Zugrundelegung von ^C2o^H25^N2^C^

berechnet gefunden

%	C	%	H .	%	N
73	,04	7	,66	8	,52
72	,97	7	, 82	8	,82

409825/117 5"

BAD ORIGINAL

Beispiel 2 Herstellung von N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid

Es wurden die 32,8 ml Anilin im Beispiel 1 ersetzt durch 39,O ml m-Toluidin. Auf diese Weise wurden 77,7 g N-Cyclohexyl-N¹-into lyl-m-toluamidinhydrochlorid erhalten. Schmp. 149 - 151°C ; Ausbeute: 75,7%. Analyse unter Zugrundelegung von C₂₁H₂₇N₃Cl

%	C	%	H	%	N
73	,56	7	,94	8	,17
73	,72	7	,90	8	,44.

berechnet

Beispiel 3 Herstellung von N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidinhydrochlorid

86,8 g (O,4 Mole) N-Cyclohexyl-p-toluamid wurden in 600 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 60 g (0,6 Mole) COCl₂ in getrocknetem Benzol und 40 ml getrocknetes Pyridin zugegeben.

Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur eingestellt, und man Hess das Gemisch etwa 2 Stunden lang reagieren. Das abgeschiedene Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unt^r Vakuum eingeengt, wobei eine ölige Substanz anfiel, die N-Cyclohexyl-p-toluimidochlorid enthielt. Diese ölige Substanz wurde anschliessend mit 500 ml getrocknetem Petroläther extrahiert. Zu dem Extrakt wurden während 30 Minuten unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise 43,7 ml (O,48 Mole) Anilin zugegeben, und man liess 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Zu der abgeschiedenen Phase wurden 150 ml Äthanol zugegeben, und der pH-Wert wurde auf etwa 2 eingestellt. Dann wurde dem Gemisch 1 Liter Wasser zugegeben, und die wässerige Lösung wurde zweimal mit 2OO ml Äthylacetat ausgewaschen. Dann wurde die wässerige Phase zwecks Entfärbung mit Aktivkühle behandelt und unter Vakuum eingeengt. Die abgeschiedene Phase wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und schliesslich aus Äthanol/ Diäthyläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 101 g

409825/1175

73	rO4	7	,66	8	,52
72	,88	7	,81	8	, 30.

N- Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidiuiIiydrochlorid erhalten. Schmp. 211 - 213°C; Ausbeute: 76-_r8%. Analyse unter Zugrundelegung von C₃-BUe-N₀CI

% G % H % N-

berechnet
gefunden

Beispiel 4 Herstellung von N-Cy clohexyl-H'-m-tolYl-itt-toluami din

90,1 g (0,4 Mole N-iti-tolyl-m-tolBamid wurden in 600 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst, und dasin wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösrag aus 60. g (θφ Mole) COC^ in 40 ml getrocknetem ."Benzol und 4O aal getrocknetes Pyridin zugefügt. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur des Gemisches auf Ziieertemperatür eingestellt, und man liess das Gemisch zum Reagieren 2 Stunden stehen. Das abgeschiedene Pyridinhydrochlorid wracrde dann ab filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei eine ölige Substanz, die N-m-tolyl-m-toluimidochlorid enthielt, anfiel. Die ölige Phase' wurde mit 500 ml getrocknetem Petroiäfcher extrahiert, und zu dem Extrakt wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung während 30 Minuten 54,1 ml (0,48 Holei Cyclonexylamin zugegeben. Dann wurde eine Stunde lang bei Ziffinserfcemperatur reagieren gelassen. Die dabei abgeschiedene ölige Substanz wurde von der Mutterlauge abdekantiert und mit 150 ml Äthanol gelöst. Durch Zugabe von 1 η Salzsäure wurde der pH—Wert auf etwa 2 eingestellt. Danach wurden dem Gemisch 1,2 Liter Wasser beigegeben, und die wässerige Lösung wurde zweimal mit 150 ml Äthylacetat gewaschen.. Zwecks Entfärbung wurde die wässerige Phase-mit ■ Aktivkohle behandelt, und dann wurde unter Vakuum eingeengt. Die abgeschiedenen Produkte wurden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol/Diäthylather umkristallisiert. Es wurde so N-Cyclohexyl-N'-m-toIyl-ro-toluamidinhydrochlorid erhalten, Ausbeute: 72,8% (100 g); Schmp.: 149 - 151°C.

40 9825/1175

Beispiel 5 Herstellung von N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-benzamidinhydrochlorid

81,2 g (0,4 Mole N-Cyclohexyl-benzamidin wurden in 600 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 60 g (0,6 MoIe)COClin 40 ml getrocknetem Benzol und 40 ml getrocknetes Pyridin hinzugegeben. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur eingestellt, und man Hess etwa 2 Stunden lang reagieren. Das abgeschiedene Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Die gewonnene ölige Substanz enthielt N-Cyclohexyl-benzimidochlorid. Die ölphase wurde mit 500 ml getrocknetem Petroläther extrahiert, und dem Extrakt wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise während 30 Minuten 51 g (0,48 Mole) o-Toluidin zugegeben. Dann liess man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die ölphase, die sich gebildet hatte, wurde durch Dekantieren von der Mutterlauge abgetrennt und mit 100 ml Äthanol aufgenommen. Durch Zugabe von 1 η Salzsäure wurde der pH-Wert auf etwa 2 eingestellt, und dann wurde noch etwa 1 Liter Wasser zugegeben. Danach wurde die wässerige Lösung zweimal mit 150 ml Äthylacetat gewaschen, zwecks Entfärbung mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum eingeengt. Die Produkte, die sich abschieden, wurden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurde N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-benzamidinhy'drochlorid gewonnen.

Schmp.: 208 - 211°C; Ausbeute: 1Ο6,4 g (81%). Analyse unter Zugrundelegung von C₂₀H₂₅N₂Cl

berechnet gefunden

Beispiel 6

Es wurde wie in Beispiel 5 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle des (0,48 Mole) o-Toluidins mit entsprechenden Mengen der folgenden Substanzen gearbeitet:

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%	C	%	H	%	N
73	,04	7	,66	8	,52
72	,73	7	,63	8	,52.

p-Äthyl anilin ,-

2,3-Xylidin,

o-Anisidin, '

m-Anisidin,

sC -Naphthylamin,

p-Toluidin.

Es wurden dementsprechend die folgenden Verbindungen gewonnen; N-Cyclohexyl-N *-p-äthylphenyl-benzamidinhydrochlorid Schmp. : 182 - 183°Cj Ausbeute: 77/3% N-Gyclohe^l-N'-S^^-xylyl-benzaraidinhydröchlorid > Schmp.: 213 - 215°C? Ausbeute; 72,4% N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl-benzamidinhydrochloria

Schmp.: 194 - 196⁰C; Ausbeute: 81,3% ' . *

N-Gy clohexyl-N' -m-methoxyphenylbenzaRiidinhydröchlorid Schmp.: 140 - 142°C; Ausbeute % 76,4% N-Cy clohexyl-N' -U, -naphthylbenzamidinhydrochlorid Schmp.: 254 - 255°C? Ausbeute: 82,7% N-Cyclohexyl-N^r-p-tolyl-benzamidinhydrochlorid Schmp.: 202 - 2O4°C; Ausbeute:82,1%.

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Claims (5)

1. Patentansprüche

   Xk Neue chemische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Ν,Ν'-disubstituierte Amidine der folgenden allgemeinen Formel

   0 ' \\ ^stfr 3

   (D

   handelt, worin R, ein Wasserstoffatom, einen ffethyl- oder Methoity-Rest bedeuten und R~ und R₃ je für eine Phenyl-, ToIy 1-, XyIyI-, Äthylphenyl-, o- oder m-Methoxyphenyl-, Trimethylphenyl- , C^-Naphthyl- oder Cyclohexyl-Gruppe stehen, wobei jeweils einer der Reste R- und R^ ein Cyclohexylrest ist während der andere der beiden Reste eine der von Cyclohexyl verschiedene Gruppe bedeutet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um pharmakoiogisch verträgliche Säureadditionssalze der Amidine gemäss Formel (I) handelt.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eines der folgenden Amidin-Salze handelt: N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N' -p-äthylphenyl-benzamidinhydrochlorid , N-Cyclohexyl-N¹^ ,3-xylyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N¹-ο-me thoxyphenyl-benz ami dinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N' -m-me thoxypheny 1-benz amidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-ot-naphthyl-benz ami dinhydrochlroid N-Cyclohexyl-N'-phenyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N^r-phenyl-o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N¹-o-tolyl^o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-o-toluamidinhydrochlorid,

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   N-Cyclohexyl-N'-2 ,3-xylyl-o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-o-toluamidinoxalat, fr-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'^o-ätJiylphenyl-m-toluamidinhy drochlorid, ■ N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-m-toluamidinoxalat, N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-p-toluaniidlnhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-äthylphenyl-p-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N' -2 ,3-xylyl-p-toXuainidinhydrochlorid, LSI-Cy clohexyl-N'-iti-tolyi-p-toluainidinhy drochlorid,■ N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-p-toluamidinhydrochlorid/ N-Cyclohexyl-N'-phenyl-o-metiioxybenzamidinhydrochiorid, N-Cy clohexyl-N'-πι-to lyl-o-methoxy-benz ami dinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-ο-tolyl-o-methoxy-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-H'-m-mathoxypheny1-o-methoxybenz amidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-jSr'-phenyl-p-anis ami dinhy drochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-toIy1-p-anisamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-p-anrsamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-p-anisamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-äthylphenyi-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclqhexyl-N'-S^-xylyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N¹-m-äthylphenyl-benzamidirihydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-2,6-xyIy1-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclphexyl-N¹-2,4,6-trimethyIphenyl-benzamidinhydrochlorid,
4. 4. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Imino-Verbindung der nachfolqenden allgemeinen Formel

   ^c - N - ^R3 I X

   worin R, und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder einen Rest XR¹ mit R¹ = niederer Alkyl- oder Aralkalgruppe und X = 0 oder S ist, mit einem Ämin der folgenden Formel

   409825/1175 "

   - 16 -worin R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
5. 5. Verwendung der neuen Substanzen nach Anspruch 1 bis 3 als Antxtussiva.

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