DE2361201A1 - Neue n-n'-disubstituierte amidine und saeureadditionssalze dieser - Google Patents
Neue n-n'-disubstituierte amidine und saeureadditionssalze dieserInfo
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Description
Hamburg., den 3. Dezember 19 73
154373
Prioritäten
Prioritäten
und
Japan, Pat.Änm.Nr. 122773/19 72 v. 6.12.72 Japan, Pat.Änm.Nr. 122774/1972 v. 6.12.72
Anmelder:
Toyo Jozo Kabushiki Kaisha
6 32-1, Mi f-uku, Ohhito-eho, Tagata-gun,
Shi ζ uok a-ke η, Jap an
Neue N,N'-disubstituierte Amidine und Säureadditionssalze
dieser
Die Erfindung bezieht sich auf neue N/N1- dl substituierte
ÄmidiTie, deren Säureadditionssalze sowie auf die Herstellung
und Verwendung dieser neuen Substanzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von
chemischen Verbindungen zu schaffen, die neu und darüber hinaus
hochwirksam als Antitussiva sind;.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch neue Amidine,
die folgende allgemeine Formel haben:
(D
0 98 25/1175
worin R, ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Methoxy-Rest
bedeutet und R~ und R-. je für eine Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-,
Äthylphenyl-, o- oder m-Methoxyphenyl-, Trimethylphenyl-,
oC -Naphthyl- oder Cyclohexyl-Gruppe stehen, wobei· jeweils
einer der Reste R2 und R3 ein Cyclohexylrest ist, während
der andere der beiden Reste eine der von Cyclohexyl verschiedenen Gruppen bedeutet.
Diese neuen Amidine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen, wie überraschend gefunden wurde,
eine hohe Wirksamkeit als antitussive Mittel.
Sehr gut bekannte Antitussiva, die heutzutage weitverbreitet
klinisch verwendet werden, sind Picoperidaminhydrochlorid,
Carbetapentancitrat, "Hustazol", Dextromethorphanhydrobromid, Noscapinumhydrochlorid, Codeinphosphat und dergleichen. Jedoch
haben die üblichen von Codeinphosphat verschiedenen antitussiven Mittel bekanntlich eine nur ziemlich schwache antitussive
Wirkung, während Codeinphosphat zwar einen im vorgenannten Sinn starken Effekt aufweist, jedoch den Nachteil hat, dass Personen,
denen diese Substanz verabreicht wird, unter beträchtlicher Habituation leiden, ein Faktor, der eine Langzeitanwendung ausschliesst.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen erfindungsgemässen
Ν,Ν'-disubstituierten Amidine der zuvor angegebenen
Formel (I) sehr wirksame Antitussiva sind, die die zuvor angegebenen Nachteile nicht aufweisen.
Nach dem Auffinden dieser neuen Stoffe wurden diese einem eingehenden
Screening unterzogen, und die festgestellte antitussive Wirkung wurde in weiteren Untersuchungen, durch Verabreichung
an Hunde, geprüft, wobei sich ergab, dass die neuen Substanzen eine dem Codeinphosphat vergleichbar starke antitussive Wirkung
besitzen, wohingegen sie eine nur schwache akute Toxizität und praktisch keine Atmungsbehinderungs- und Darmstörungs-Effekte
zeigen. Es handelt sich also um pharmazeutisch sehr wertvolle
Stoffe.
4 09825/117 5
Es wurde ferner festgestellt, dass die neuen Amidine der zuvor angegebenen Formel (I) Tautomerie zeigen, wie folgt:
R1 ^S=/ NH - R2 * R1 2
worin R, und R„ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
Die jeweils tautomeren Isomeren sind demzufolge ebenfalls erfindungsgemässe Substanzen.
Ein vorteilhaftes .Verfahren zur Herstellung der neuen Amidin-Verbindungen
der Formel (I) ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Imino-Verbindung, die durch die nachstehende allgemeine Formel (II) wiedergegeben werden kann
C = N—( \
(ID
worin X ein Halogenatom oder einen Rest YR1 mit R' = niederer
Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe und Y=O oder S bedeutet und R1
die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der nachfolgenden
allgemeinen Formel (III)
R2 - NH2 .. (III)
worin R3 für einen Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Äthylphenyl-,
o- oder m-Methoxyphenyl-, Trimethylphenyl- oder oC -Naphthyl-Rest
steht, umsetzt.
Die erfindungsgemässen Amidin-Verbindungen der Formel (I) zeigen,
wie zuvor erwähnt, Tautomerie. Man kann demzufolge durch eine ähnliche Reaktion zu dem gleichen Amidin-(I) gelangen,
wenn man den Cyclohexylrest der oben angegebenen Imino-Verbindung, die nachstehend als die Imino-Verbindung-(II) bezeichnet
wird, durch den R2~Rest des zuvor genannten Amins, das als
Amin-(III) bezeichnet wird, auswechselt.
0 9 8 2 5/1175
Die Imino-Verbindung-(II) weist einen Rest auf, der mit dem
Amino-Rest zu reagieren vermag, beispielsweise ein Halogenatom, eine OR1- oder SR'-Gruppe, worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung
hat, und kann nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann ein Iminohalogenid, das einer solchen Verbindung
der allgemeinen Formel (II) entspricht, in der X ein Halogenatom bedeutet, durch Reaktion eines entsprechenden N-substituierten
Amids, wie beispielsweise N-Cyclohexyl-o-toluamid,
N-Phenyl-m-toluamid,, N-m-Tolyl-m-toluamid, N-Cyclohexylbenzamid,
N-o-Tolyl-benzamidy N-3,4-Xylyl-benzamid, N-&-Naphthylbenzamid
oder dergleichen, mit einem Halogenierungsmittel, wie
beispielsweise PCI,-, PCl01, POCI-, „ COCl0 , SOCl0, Benzolsulfon-
D j .ί £·
Δ
säurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid der dergleichen, wobei
COCl- bevorzugt verwendet wird, hergestellt werden. Man kann bei
diesem Herstellungsverfahren in der Weise arbeiten,, dass das
N-substituierte Amid in einem entwässerten inerten organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, oder dergleichen gelöst wird
und in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder dergleichen, COCl2
in gasförmigem oder flüssigem Zustand für die Reaktion direkt in die Lösung eingeleitet wird. Alternativ kann man COCl0 auch
in Form einer Lösung in Benzol, Toluol oder dergleichen einsetzen. Es wird dann das salzsaure Salz des tertiären Amins
entfernt, und die so erhaltene Mutterlauge wird möglichst bei niedriger Temperatur eingeengt, wobei Iminochlorid gewonnen wird.
Das Iminochlorid kann aus dem festen Rückstand mittels eines inerten organischen Lösungsmittels, in dem N-substituiertes Amid
nicht löslich ist, wie beispielsweise Petroläther, n-Hexan, Cyclohexan oder dergleichen, extrahiert werden.
Imino-(Thio-)äther, der vorliegt, wenn X den Rest YR1 bedeutet,
kann in der Weise gewonnen werden, dass Iminohalogenid unter nicht-wässerigen Bedingungen mit (Thio-)Alkohol oder Natrium-(thio-)alkoholat
umgesetzt wird. Der oben angegebene R'-Rest kann speziell für einen Methyl-, Propyl-, Butyl-Rest oder einen
40 9 825/1175
ähnlichen niedrigen Alkylrest sowie für einen Bensü.-Rest oder
einen ähnlichen Aralkyl-Rest stehen, und Y bedeutet entweder
O oder S.
Als für die Zwecke der vorliegenden Erfindung brauchbare Amin-Verbindung-(III)
kann Cyclohexylamin oder ein aromatisches Amin verwendet v/erden, wie es durch die allgemeine Formeis R3-NH3
gekennzeichnet ist. Beispiele dafür sinds o- r m- oder p-Toluidinr
p-Äthylanilin, 3,4-Xylidin, o-, m- oder p-Anisidinf,^.-Naphthylamin
oder dergleichen.
Wenn es sich bei dem Amin-(III) um Cyclohexylamin handelt, dann
hat entsprechend die Imino-Verbindung-(II) anstelle des Cyclohexyl-Restes
den R3-ReSt0
Die Reaktion der Imino-Verbindung-(II) mit dem Amin-(ΙΪI) kann
in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, in dem
die Imino-Verbindung-(II) löslich ist, wie beispielsweise Petroläther,
η-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Chloroform oder dergleichen, vorgenomnfön werden. Die Reaktion
läuft bei niedriger Temperatur oder Zimmertemperatur normalerweise
ab. Sollte jedoch der Reaktionsablauf nur langsam erfolgen,
so kann man das Reaktionssystem auch erwärmen.
Das gebildete Amidin-(I) kann durch Eindampfen der Reaktionsflüssigkeit erhalten werden. Alternativ kann man die abgeschiedenen
Produkte abtrennen und in wässeriger saurer Lösung, beispielsweise unter Verwendung von verdünnter Salzsäure, lösen.
Dann wird die so erhaltene wässerige Lösung mit einem hydrophoben organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, Butylacetat,
Chloroform, Sichlormethan oder dergleichen, gewaschen, und das Amidin-(I) wird als Miederschlag und in Form eines Säuresalzes,
beispielsweise als Salzsäuresalz, gewonnen. Alternativ kann man durch Zusatz von Alkali die basische Verbindung her ·-
stellen und diese dadurch isolieren, dass man sie mit einem hydrophoben
organischen Lösungsmittel extrahiert.
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Dann kann man die so gewonnene basische Verbindung mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, oder einer
geeigneten organischen Säure umsetzen und auf diese vieise das entsprechende Säureadditionssalz bilden.
Die antitussive Aktivität und akute Toxizität der Gruppe der erfindungsgemässen
Verbindungen wurde wie folgt ermittelt:
(1) Antitussive Aktivität:
Art der Verafcaeichung: venöse Injektion
Antitussive Aktivität:
Aus dem nach jeder Verabreichung erhaltenen Effizienz-Wert wurde die 50%-antitussive wirksame Menge (AtD1-^) nach der
LitchfieId-Wilcoxon-Methode berechnet. Es wurde weiterhin das
Effizienz-Verhältnis gegenüber Codexnhydrochlorxd bestimmt.
(2) Akute Toxizität:
Test-Tiere: mehr als fünf Gruppen,
jede Gruppe bestand aus fünf männlichen Mäusen der ddy-Serien;
Art der Verabreichung: subkutane Injektion;
Akute Toxizität:
Aus der 72 Stunden nach jeder Verabreichung bestimmten
Mortalität wurde die 50%-Mortalität-Dosis (LD5 ) nach der
Litchfield-Wilcox-i-Methods berechnet.
(3) Ergebnisse:
Es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:
Es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:
1. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-o-toly1-benzamidin
2. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-benzamidin
3. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-p-äthy!phenyl
4. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N"1
-2 ,3-xyIy 1-benzamidin
4 0 9 8 2 5/1175
| AtD50 | LD5O |
| 1.73 | 242 |
| 0.58 | 186 |
| 0.95 | 218.5 |
| 1.21 | 117 |
Verbindung (Forts.)
5. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl
6. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny1
7. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-ct-naphthyl
8. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-phenyl-m-toluamidin
9. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-m-toluamidin
10. Salzsäuresalz von N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidin
11. Picoperidaininhydrochlorid
12. Carbetapentancitrat
13. Hustazol
14. Dextrometrophanhydrobromid
15. Noscapinumhydrochlorld
16. Codeinphosphat
17. N-Cyclohexyl-N'-phenyl-o-taluamidinhydrÖ-chlorid
18. N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-o-toluamidinhydrochlorid
19. N-Cyclohexyl-N'-m-toIy1-o-toluamidinhy
dro ch Io ri d
20. N-Cyclohexyl-N'-p-toIy1-o-toluamidinhydrochlorid
21. N-Cyclohexyl-N1-2,3-xyIy1-o-toluamidinhydrochlorid
22. N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl-m-toluamidinhydrochlorid
23. N-Cyclohexyl-N'1-m-methoxypheny 1-o-tolüamidinoxalat
24. N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid
25. N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid
26. N-Cyclohexyl-N'-o-äthylpheny1-m-toluamidinhydrochlorid
27. N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny 1-m-toluamidinoxalat
LD
| 0.44 | 26 8 |
| 1.20 | 78 |
| 0=79 | >800 |
| 1.20 | 276 |
| 1.20 | 445 - |
| 0.83 | 186 |
| 0.95 | 144 |
| 0.26 | 186,5 |
| 0.52 | 375 |
| 0.15 | 153 |
| 0.24 | 240 |
| 1.00 | 190 |
| 5.15 | 740 |
| 5.15 | 65O |
| 4.29 | >1000 |
| 3.58 | 160 |
| 3.58 | >1000 |
| 4.29 | 100 |
| 5.15 | 891 |
| 4.29 | 900 |
| 2.98 | 740 |
| 5.15 | >1OOO |
| 5.15 | 743 |
409825/117 5
Verbindung (Forts.)
28. N-Cyclohexyl-Nf-ο-tolyl-p-toluamidinhydrochlorid
29. N-Cyclohexyl-N·-o-äthylphenyl-p-toluamidinhydrochlorid
30. N-Cyclohexyl-N'-2 r3-xylyl-p-toluamidinhydrochlorid
31. N-Cyclohexyl-N' -m-tolyl-p-toluamidinhydrochlorid
32. N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny1-p-toluamidinhydrochlorid
33. N-Cyclohexyl-N'-phenyl-o-methoxybenzamidinhydrochlorid
34. N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-o-methoxybenzamidinhydrochlorid
35. N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-o-methoxybenzamidinhydrochlorid
36. N-Cyclohexyl-N'-m-methoxypheny 1-o-methoxybenzamidinhydrochlorid
37. N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-anisamidinhydrochlorid
38. N-Cyclohexyl-N1-o-toIy1-p-anisamidinhydrochlorid
39. N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-p-anisamidinhydrochlorid
40. N-Cyclohexyl-N l -m-methoxyphenyl-p-anisamidinhydrochlorid
41. N-Cyclohexyl-N'-o-äthylpheny1-benzamidinhydrochlorid
42. N-Cyclohexyl-N1 -3,5-xyIy 1-bejizamidinhy
dro ch Io ri d
43. N-Cyclohexyl-N'-m-äthylpheny1-benzamidinhydrochlorid
44. N-Cyclohexyl-N'-2,6-xylyl-benzamidinhydrochlorid
45. N-Cyclohexyl-N'-2,4,6-trimethylphenylbenzamidinhydrochlorid
| 2 | 361201 |
| AtD50 | LD50 |
| 2.48 | 620 |
| 4.29 | >1000 |
| 2.07 | >1000 |
| 2.48 | 460 |
| 5.15 | 600 |
| 3.58 | 100 |
| 5.15 | 144 |
| 4.29 | 1OO |
| 2.98 | 207 |
| 2.98 | 120 |
| 3.58 | 172 |
| 2.48 | 29 8 |
| 2.98 | 248 |
| 4.29 | >1000 |
| 3.58 | 66O |
| 4.29 | 900 |
| 4.29 | 248 |
| 5.15 | 12O |
409825/1
Beispiel 1 ·
65,1 g (0,3 Mole) N-Cyclohexyl-m-toluamidowurden in 500 ml
getrocknetem Tetrahydrofuran und einer Benzollösung aus 45 g COCl2, absorbiert in 30 ml getrocknetem Benzol, gelöst, und
es wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung der Tetrahydrofuranlösung
30 ml getrocknetes Pyridin zugegeben. Nachdem
die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur gebracht, und es wurde 2 Stunden lang reagieren gelassen. Das abgeschiedene
Pyridinhydrochlorxd wurde abfiltriert, und das Piltrat -wurde
unter Vakuum eingeengt* wobei eine ölige Substanz anfiel, die
N-Cyclohexyl-m-toluimidoctflorid enthielt.. Das öl wurde dann
mit 400 ml getrocknetem Petroläther ausgezogen und dem Extrakt wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise während 30
Minuten 32,8 ml (0,36 Mole) Anilin zugegeben. Danach liess man
das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden reagieren.
Die dabei abgeschiedene ölige Substanz wurde von der Mutterlauge abdekantiert und in 100 ml Äthanol gelöst. Der pH-Wert wurde
durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf 2 eingestellt, und es wurden
1,2 Liter Wasser hinzugefügt. Anschliessend wurde die wässerige
Lösung zweimal mit 150 ml Äthylacetat gewaschen. Zwecks Entfärbung
wurde die wässerige Phase mit Aktivkohle behandelt, und dann wurde unter Vakuum eingeengt. Die abgeschiedenen Produkte
wurden abfiltriert, gewashen, getrocknet und aus Äthanol/Diäthyläther
umkristallisiert. Es wurden so 81,7 g N-Cyclohexyl-N1-phenyl-m-toluamidin
gewonnen.
Schmelzpunkt 174 - 176°C; Ausbeute: 82,9% Analyse unter Zugrundelegung von C2oH25N2C^
Schmelzpunkt 174 - 176°C; Ausbeute: 82,9% Analyse unter Zugrundelegung von C2oH25N2C^
berechnet gefunden
| % | C | % | H . | % | N |
| 73 | ,04 | 7 | ,66 | 8 | ,52 |
| 72 | ,97 | 7 | , 82 | 8 | ,82 |
409825/117 5"
BAD ORIGINAL
Es wurden die 32,8 ml Anilin im Beispiel 1 ersetzt durch 39,O ml
m-Toluidin. Auf diese Weise wurden 77,7 g N-Cyclohexyl-N1-into
lyl-m-toluamidinhydrochlorid erhalten.
Schmp. 149 - 151°C ; Ausbeute: 75,7%.
Analyse unter Zugrundelegung von C21H27N3Cl
| % | C | % | H | % | N |
| 73 | ,56 | 7 | ,94 | 8 | ,17 |
| 73 | ,72 | 7 | ,90 | 8 | ,44. |
berechnet
86,8 g (O,4 Mole) N-Cyclohexyl-p-toluamid wurden in 600 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 60 g (0,6 Mole)
COCl2 in getrocknetem Benzol und 40 ml getrocknetes Pyridin
zugegeben.
Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur eingestellt, und man
Hess das Gemisch etwa 2 Stunden lang reagieren. Das abgeschiedene
Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unt^r Vakuum eingeengt, wobei eine ölige Substanz
anfiel, die N-Cyclohexyl-p-toluimidochlorid enthielt. Diese
ölige Substanz wurde anschliessend mit 500 ml getrocknetem Petroläther
extrahiert. Zu dem Extrakt wurden während 30 Minuten unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise 43,7 ml (O,48 Mole)
Anilin zugegeben, und man liess 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Zu der abgeschiedenen Phase wurden 150 ml Äthanol
zugegeben, und der pH-Wert wurde auf etwa 2 eingestellt. Dann wurde dem Gemisch 1 Liter Wasser zugegeben, und die wässerige
Lösung wurde zweimal mit 2OO ml Äthylacetat ausgewaschen. Dann wurde die wässerige Phase zwecks Entfärbung mit Aktivkühle behandelt
und unter Vakuum eingeengt. Die abgeschiedene Phase wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und schliesslich aus Äthanol/
Diäthyläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 101 g
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| 73 | rO4 | 7 | ,66 | 8 | ,52 |
| 72 | ,88 | 7 | ,81 | 8 | , 30. |
N- Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidiuiIiydrochlorid erhalten.
Schmp. 211 - 213°C; Ausbeute: 76-r8%.
Analyse unter Zugrundelegung von C3-BUe-N0CI
% G % H % N-
berechnet
gefunden
gefunden
90,1 g (0,4 Mole N-iti-tolyl-m-tolBamid wurden in 600 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran gelöst, und dasin wurden unter Rühren und
Eiskühlung tropfenweise eine Lösrag aus 60. g (θφ Mole) COC^
in 40 ml getrocknetem ."Benzol und 4O aal getrocknetes Pyridin
zugefügt. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde
die Temperatur des Gemisches auf Ziieertemperatür eingestellt,
und man liess das Gemisch zum Reagieren 2 Stunden stehen. Das
abgeschiedene Pyridinhydrochlorid wracrde dann ab filtriert, und
das Filtrat wurde eingeengt, wobei eine ölige Substanz, die
N-m-tolyl-m-toluimidochlorid enthielt, anfiel. Die ölige Phase'
wurde mit 500 ml getrocknetem Petroiäfcher extrahiert, und zu
dem Extrakt wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung
während 30 Minuten 54,1 ml (0,48 Holei Cyclonexylamin zugegeben.
Dann wurde eine Stunde lang bei Ziffinserfcemperatur reagieren gelassen. Die dabei abgeschiedene ölige Substanz wurde von der
Mutterlauge abdekantiert und mit 150 ml Äthanol gelöst. Durch
Zugabe von 1 η Salzsäure wurde der pH—Wert auf etwa 2 eingestellt. Danach wurden dem Gemisch 1,2 Liter Wasser beigegeben,
und die wässerige Lösung wurde zweimal mit 150 ml Äthylacetat gewaschen.. Zwecks Entfärbung wurde die wässerige Phase-mit ■
Aktivkohle behandelt, und dann wurde unter Vakuum eingeengt. Die abgeschiedenen Produkte wurden abfiltriert, gewaschen, getrocknet
und aus Äthanol/Diäthylather umkristallisiert. Es wurde
so N-Cyclohexyl-N'-m-toIyl-ro-toluamidinhydrochlorid erhalten,
Ausbeute: 72,8% (100 g); Schmp.: 149 - 151°C.
40 9825/1175
81,2 g (0,4 Mole N-Cyclohexyl-benzamidin wurden in 600 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 60 g (0,6 MoIe)COClin
40 ml getrocknetem Benzol und 40 ml getrocknetes Pyridin hinzugegeben.
Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur eingestellt,
und man Hess etwa 2 Stunden lang reagieren. Das abgeschiedene Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde
unter Vakuum eingeengt. Die gewonnene ölige Substanz enthielt N-Cyclohexyl-benzimidochlorid. Die ölphase wurde mit 500 ml getrocknetem Petroläther extrahiert, und dem Extrakt wurden unter
Rühren und Eiskühlung tropfenweise während 30 Minuten 51 g (0,48 Mole) o-Toluidin zugegeben. Dann liess man 1,5 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen. Die ölphase, die sich gebildet hatte, wurde durch Dekantieren von der Mutterlauge abgetrennt und mit
100 ml Äthanol aufgenommen. Durch Zugabe von 1 η Salzsäure wurde der pH-Wert auf etwa 2 eingestellt, und dann wurde noch etwa
1 Liter Wasser zugegeben. Danach wurde die wässerige Lösung zweimal mit 150 ml Äthylacetat gewaschen, zwecks Entfärbung
mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum eingeengt. Die Produkte,
die sich abschieden, wurden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Auf
diese Weise wurde N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-benzamidinhy'drochlorid
gewonnen.
Schmp.: 208 - 211°C; Ausbeute: 1Ο6,4 g (81%).
Analyse unter Zugrundelegung von C20H25N2Cl
berechnet gefunden
Es wurde wie in Beispiel 5 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle des (0,48 Mole) o-Toluidins mit entsprechenden Mengen
der folgenden Substanzen gearbeitet:
409825/1175
| % | C | % | H | % | N |
| 73 | ,04 | 7 | ,66 | 8 | ,52 |
| 72 | ,73 | 7 | ,63 | 8 | ,52. |
p-Äthyl anilin ,-
2,3-Xylidin,
o-Anisidin, '
m-Anisidin,
sC -Naphthylamin,
p-Toluidin.
Es wurden dementsprechend die folgenden Verbindungen gewonnen;
N-Cyclohexyl-N *-p-äthylphenyl-benzamidinhydrochlorid
Schmp. : 182 - 183°Cj Ausbeute: 77/3%
N-Gyclohe^l-N'-S^^-xylyl-benzaraidinhydröchlorid >
Schmp.: 213 - 215°C? Ausbeute; 72,4% N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl-benzamidinhydrochloria
Schmp.: 194 - 1960C; Ausbeute: 81,3% ' . *
N-Gy clohexyl-N' -m-methoxyphenylbenzaRiidinhydröchlorid
Schmp.: 140 - 142°C; Ausbeute % 76,4% N-Cy clohexyl-N' -U, -naphthylbenzamidinhydrochlorid
Schmp.: 254 - 255°C? Ausbeute: 82,7% N-Cyclohexyl-Nr-p-tolyl-benzamidinhydrochlorid
Schmp.: 202 - 2O4°C; Ausbeute:82,1%.
409825/117
Claims (5)
- PatentansprücheXk Neue chemische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Ν,Ν'-disubstituierte Amidine der folgenden allgemeinen Formel0 ' \\ ^stfr 3(Dhandelt, worin R, ein Wasserstoffatom, einen ffethyl- oder Methoity-Rest bedeuten und R~ und R3 je für eine Phenyl-, ToIy 1-, XyIyI-, Äthylphenyl-, o- oder m-Methoxyphenyl-, Trimethylphenyl- , C^-Naphthyl- oder Cyclohexyl-Gruppe stehen, wobei jeweils einer der Reste R- und R^ ein Cyclohexylrest ist während der andere der beiden Reste eine der von Cyclohexyl verschiedene Gruppe bedeutet.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um pharmakoiogisch verträgliche Säureadditionssalze der Amidine gemäss Formel (I) handelt.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eines der folgenden Amidin-Salze handelt: N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N' -p-äthylphenyl-benzamidinhydrochlorid , N-Cyclohexyl-N1^ ,3-xylyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N1-ο-me thoxyphenyl-benz ami dinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N' -m-me thoxypheny 1-benz amidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-ot-naphthyl-benz ami dinhydrochlroid N-Cyclohexyl-N'-phenyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-phenyl-p-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-Nr-phenyl-o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N1-o-tolyl^o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-o-toluamidinhydrochlorid,409825/1175N-Cyclohexyl-N'-2 ,3-xylyl-o-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-methoxyphenyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-o-toluamidinoxalat, fr-Cyclohexyl-N'-p-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-m-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'^o-ätJiylphenyl-m-toluamidinhy drochlorid, ■ N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-m-toluamidinoxalat, N-Cyclohexyl-N'-o-tolyl-p-toluaniidlnhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-äthylphenyl-p-toluamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N' -2 ,3-xylyl-p-toXuainidinhydrochlorid, LSI-Cy clohexyl-N'-iti-tolyi-p-toluainidinhy drochlorid,■ N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-p-toluamidinhydrochlorid/ N-Cyclohexyl-N'-phenyl-o-metiioxybenzamidinhydrochiorid, N-Cy clohexyl-N'-πι-to lyl-o-methoxy-benz ami dinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-ο-tolyl-o-methoxy-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-H'-m-mathoxypheny1-o-methoxybenz amidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-jSr'-phenyl-p-anis ami dinhy drochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-toIy1-p-anisamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-tolyl-p-anrsamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-m-methoxyphenyl-p-anisamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-o-äthylphenyi-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclqhexyl-N'-S^-xylyl-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclohexyl-N1-m-äthylphenyl-benzamidirihydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-2,6-xyIy1-benzamidinhydrochlorid, N-Cyclphexyl-N1-2,4,6-trimethyIphenyl-benzamidinhydrochlorid,
- 4. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Imino-Verbindung der nachfolqenden allgemeinen Formel
c - N - R3 I X worin R, und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder einen Rest XR1 mit R1 = niederer Alkyl- oder Aralkalgruppe und X = 0 oder S ist, mit einem Ämin der folgenden Formel409825/1175 "- 16 -worin R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt. - 5. Verwendung der neuen Substanzen nach Anspruch 1 bis 3 als Antxtussiva.4098?5/117
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12277472A JPS4985036A (de) | 1972-12-06 | 1972-12-06 | |
| JP47122773A JPS4976837A (de) | 1972-12-06 | 1972-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2361201A1 true DE2361201A1 (de) | 1974-06-20 |
Family
ID=26459825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732361201 Pending DE2361201A1 (de) | 1972-12-06 | 1973-12-06 | Neue n-n'-disubstituierte amidine und saeureadditionssalze dieser |
Country Status (5)
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1973
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Also Published As
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