DE2360420A1

DE2360420A1 - Beruhigungsmittel

Info

Publication number: DE2360420A1
Application number: DE2360420A
Authority: DE
Inventors: Herbert L Wehrmeister
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1972-12-04
Filing date: 1973-12-04
Publication date: 1974-06-06
Also published as: FR2208675B1; FR2208675A1; US3911131A; GB1399229A; US3886147A

Description

24 634 n/wa

COMMERCIAL SOLVENTS CORPORATION, TERRE HAUTE/ INDIANA / USA'

Beruhigungsmittel

Die Erfindung bezieht sich auf Beruhigungsmittel für warmblütige Tiere. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf gewisse Thiazoline, die als Beruhigungsmittel für Tiere verwendbar sind.

.409823/1*173

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, Beruhigungsmittel für warmblütige Tiere bereitzustellen.

Die Erfindung hat sich weiter die Aufgabe gestelltjBeruhigungsmittel aus der Klasse der Thiazoline zu schaffen.

Andere Aufgabenstellungen der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel

^Z-^Y-^Cv

- CH

Zentralnervensysterndepressoren. sind, die bei der Beruhigung warmblütiger Tiere verwendbar sind. In der Formel kann Y-(CH₂)_n-, worin η 1 oder 2 bedeutet, oder -CH=C-R darstellen, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, kann.

Z kann Pyridyl oder die Gruppe

bedeutern, worin R Wasserstoff, Methoxy-, Chlor-, Nitro- oder Acetamido- bedeutet; oder Z kann j5,4-Methylendioxophenyl darstellen.

4098 23/1173

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung eine Depressorwirkung auf das zentrale Nervensystem bei Prüfung unter Standard- und anerkannten pharmakologischen Methodiken in Tieren, wie Mäusen und Ratten aufweisen. Sie sind daher für die Verwendung in der experimentellen .und vergleichenden Pharmakologie bestimmt und besitzen Bedeutung bei der Behandlung von Bedingungen bzw. Zuständen bei Tieren, wie wertvollen Haustieren und Laboratoriumstieren, wie Mäusen, Ratten und dergleichen, die auf Behandlung mit Zentralnervensystem-Depressorsubstanzen ansprechen. Insbesondere können die Verbindungen zur Induzierung einer Beruhigungswirkung in Tieren angewandt werden.

Bei der pharmakologischen Bewertung der biologischen Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurden die in vivo Wirkungen durch drei verschiedene Prüfungen geprüft. In einer wurde die orale Toxizität durch Verabreichung an eine Gruppe von Laboratoriumsmäusen bestimmt. Ein ausgebildeter Beobachter beobachtete die Mäuse gründlich während mehreren Stunden und stellte eine verringerte motorische Aktivität fest. Die, zweite Prüfungstellte die sogenannte "Jiggle cage"-Methode dar, eine Technik, die durch R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, Seite 89, herausgegeben I965, Academic Press, New York, beschrieben und in Beispiel 1 zusammengefasst ist. Die dritte Prüfung stelle diejenige nach Horn, Biometrics, 12:511 (I956) dar. Bei dieser Prüfung erhielten Laboratoriumsmäuse die Prüf-

- Jj. _ 409823/1 173

verbindung (2 Mäuse pro Dosishöhe) durch intravenöse Injektion zu den halben aufgezeichneten Dosisintervallen (one-half log-dosage intervals). Die Tiere wurden durch ausgebildete Beobachter beobachtet und die pharmakologfechen Anzeichen der Beruhigung festgestellt. Die mittlere letale Dosis (LD^₀) und die mittlere effektive Dosis (MED₅₀) wurden bestimmt. Der Sicherheitsfaktor wurde als das Verhältnis von angenommen.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind als Zentralnervensystem-Depjressoren in einer Dosis von etwa 0.01 bis etwa 1000 mg/kg aktiv. Wenn dieVerbindungen intravenös verabreicht werden, ist eine Dosis innerhalb des Bereiches von 1.8 bis 100 mg/kg in Abhängigkeit von der Verbindung im allgemeinen bevorzugt. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, ist eine Dosis innerhalb des Bereiches von 10 bis 500 mg/kg in Abhängigkeit von der Verbindung im allgemeinen bevorzugt.

Die Thiazoline gemäss der Erfindung stellen Derivate von 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin dar, die leicht durch bekannte Verfahren,'z.B. das Verfahren von G. R. Handrick et al, J. Med. Chem. 8, 762 (I965) erzeugt werden können. Im allgemeinen werden die Verbindungen bequem durch Keaktion von 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin mit dem geeigneten Aldehyd entsprechend dem Verfahren von H. L. Wehrmeister, J. Org. Chem. 27, 4418 (Ι9β2) zur Herstellung analoger Oxazoline erzeugt. Die Verbindungen der Beispiele 7 und 8 stellen jedoch Ausnahmen dar. Ihre Herstellung ist in den Beispielen angegeben.

409823/1 173

Thiazoline sind sehwach alkalisch und bilden mit den meisten Säuren Salze aus. Viele dieser Salze sind wasserlöslich und die Erfindung zieht auch die Verabreichung von pharmazeutisch-annehmbaren Salzen dieser Thiazoline in Betracht.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen, veranschaulicht.

Beispiel 1

2-(2-p-Chlorphenyläthenyl)-4,4-dimethyl-2-thiazolin (P 1896) wurde aus p-Chlorbenzaldehyd und 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin, welches im Handel-erhältlich ist, durch das folgende Verfahren synthetisiert:

Ein gerührtes Gemisch von 42.4 g (O.j5 Mol) p-Chlorbenzaldehyd, J59.2 g (0.5 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin und 1 g Natriumbisulfat in 100 ml Xylol wurde unter einer 4-Kolben-Snyder-Kolonne, Wasserabscheider (20 ml), und Rückflusskühler unter azeotroper Entfernung von 5.4 ml Wasser in 4 1/2 Stunden (t = I50 bis 159°) am Rückfluss erhitzt.

Das Kolbengemisch wurde sodann bei Raumtemperatur mit-, tels Filterhilfe filtriert und der Filterkuchen wurde mit 25 ml warmem Xylol gewaschen. Das FiItrat plus Waschlösung wurde in einem Kühlschrank gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen,

4 0 9 8 2 3/1173

mit 25 ml Xylol gewaschen und in einem Vakuumeccsttator getrocknet. Schmelzpunkt 84 bis 86°.

Anal. Berechnet für C₁₅H₁^ClNS: C, 62.01; H, 5.6O;

N, 5.56; Cl 14.08; S, 12.75. Gefunden: C, 62.41, 62.49; H, 5.66, 5.78; N 5.67, 5.35; Cl 13,81; S, 14.18, 12.61.

Pas Kernresonanz (KMR)- und das IR-Spektrum standen mit der angenommenen Struktur in Einklang. Das NMR-Spektrum gibt an, dass die olefinischen Wasserstoffe wahrscheinlich in trans-Stellung vorliegen.

Die akute LD,-₀ bei oraler Verabreichung an Mäuse be- . trug ll40 + 42 mg/kg. Die LD_Q betrug 1000 mg/kg und die LD₁₀₀ betrug 2000 mg/kg. Tiere,die die Verbindung erhielten, waren stark beruhigt. Die Verbindung wurde nach dem Verfahren von Horn auf ihre Beruhigungsaktivität geprüft. Die Verbindung wurde in Polyäthylenglykol 500 aufgelöst und intravenös in Dosishöhen von 10, 32, 100 und 320 mg/kg an Mäuse (2 Tiere pro Dosishöhe) verabreicht. Die Verdünnung war derart, dass jedes Tier eine Dosis von 1 ml der Lösung pro kg Körpergewicht erhielt. Ein ausgebildeter Beobachter beobachtete die Tiere nach Anzeichen einer zentralen Nervensystem-Depressoraktivität im allgemeinen und einer Beruhigungsaktivität im besonderen. Die Dosis, bei der diese Anzeichen merkbar wurden, wurde als die mittlere effektive Dosis (MEDj-q) festgehalten. Auch die LD,-₀ bei intravenöser Verabreichung wurde festgestellt und der Sicherheitsfaktor, das Verhältnis LDcq/MEDj-q, bestimmt.

Die LD_cr. war bei intravenöser Verabreichung für P-I896 50

- 7 409823/1173

Ί.Ί

grosser als 320.0 mg/kg. Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 5·β -(1.8-18.0) mg/kg und der Sicherheitsfaktor war grosser als ,57.0.

Beispiel 2

Der Versuch des Beispiels 1 wurde in allen wesentlichen Details, mit Ausnahme jedoch, dass p-Chlorbenzaldehyd durch p-Methoxybenzaldehyd ersetzt wurde, wiederholt. Das hierdurch erhaltene Produkt war 4,4-Dimethyl-2-(2-p-methoxyphenyläthenyl)-2-thiazolin (Ρ-ΐ8γ4). Die akute LDc₀ dieser Verbindung bei oraler Verabreichung an Mäuse wurde zu 2A00 + J5°A mg/kg bestimmt. Die LD_Q betrug 1000 mg/kg und die LD₁₀₀ betrug weniger als 5000 mg/kg. Tiere,die die Verbindung erhielten, wurden beruhigt. Das Produkt wurde auf seine Beruhigungsaktiv.ität des durch das "jiggle cage "-Verfahren von R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, Seite 89, Academic Press, New York (1965) geprüft. Bei diesem Verfahren wird ein Käfig an einem Seil aufgehängt und liegt leicht auf einem pneumatischen Bett auf, das mit einer Röhre mit einem Energieumwandler verbunden ist. Die Aktivität eines Tieres (der Ratte in diesen Versuchen) in dem Käfig führt zu Druckveränderungen auf dem pneumatischen Bett. Der Energieumwandler wandelt diese Druckvariationen in elektrische Impulse um, die kontinuierlich auf ein Diagramm aufgezeichnet werden, wodurch es möglich gemacht ist, die Menge, das Ausmass und die Frequenz der Bewegung quantitativ

4098 23/1 173

zu erfassen. Die Ratten wurden 48 Stunden vor der Prüfung einem Fasten zur Sicherstellung eines hohen Aktivitätsniveaus in dem Testkäfig unterzogen.

Zur Zeit der Prüfung bzw. des Testversuches wurde jede Ratte gewogen und in den "jiggle-cage" gebracht. Jegliche Aktivität der Ratte wurde durch einen pneumatischen Fülller gemessen. Die Ratte wurde sodann aus dem Käfig entfernt und mit entweder einem Testmaterial, einem negativen Kontrollmaterial oder Standardmaterial dosiert.

Die Ratte wurde sodann in ihren ursprünglichen Käfig während J5O Minuten gebracht. Hiernach wurde die Ratte in den "jiggle-cage" für 10 Minuten zurückgebracht und jegliche Aktivität aufgezeichnet. Das Test-, Kontroll- und Standardmaterial wurde den Ratten über einen Magen-Tubus verabreicht.

Die vorstehend genannte Verbindung (P-1874) wurde an drei Ratten unter Verwendung der obigen Methodik geprüft. Bei jedem Versuch wurde ein Standard-, ChIordiazepoxidhydrochlorid-, und negativer Kontrolltest zumindest an einer Ratte durchgeführt. Polyathylenglykol 400 wurde als Lösungsmittel in jedem Fall verwendet. Die Standard- und alle Testsubstanzen wurden durch den Magentubus bei einer Dosishöhe von 1 mg pro 100 g Körpergewicht verabreicht.

Es wurden folgende Resultate erhalten:

- 9' 409823/ 1173

Aktivitätsergebnisse

Ratte Nr. .	Bedingungen	2. der Bewertungs- ergebnisse (IS)	dur chs chn i 11- licher Aktivi tät swert £S:600
1	Kontrolle (neg.) Standard	16O6 420	2.68 0.70
2	Kontrolle (neg.) Test 1	807 262	1.33 0.44
3	Kontrolle (neg.) Test 2	504 · 0	0.84 0.00
4	Kontrolle (negi) Test 3	578 .•38	- 0.96 0.06
5	Kontrolle (neg.) Kontrolle (post.)	1055 ι 365 ■	1.76 0.61

Polyäthylenglykol 400 + 5 ml destilliertes Wasser wurden als Träger unter allen Bedingungen verwendet

Aktivitätsresultate

Zahl der
Tiere

3
1

Bedingungen

Standard Test

positive Kontrolle

korrigierte* Aktivitäts- ** Aktivität koeffizient

0.261 .131

.347

0.086 .216

Aktivität nach Materialdosis '
Aktivität vor Materialdosis

** Korrigierte Aktivität positive Kontrolle minus Korrigierte Aktivitätsbedingung

- 10 -

4 09823/1173

- ίο -

Je höher die Ergebnisse sind, desto höher ist die ge-2ßigte Beruhigungsaktivität.

Das Produkt P-1874 wurde zusätzlich bezüglich seiner Beruhigungsaktivität durch das Verfahren nach Horn, beschrieben in Beispiel 1/ geprüft. Die LD₅₀ betrug bei intravenöser Verabreichung I8O.O (56.0-560.0) mg/kg. Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 32.O mg/kg (10.0-100.0) und der Sicherheitsfaktor betrug 5.6

Beispiel

4-,4-Dimethyl-2-(2-m-nitrophenyläthenyl)-2-thiazolin (P-I897) wurde durch das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, dass p-Chlorbenzaldehyd durch 2-Nitrobenzaldehyd ersetzt wurde, erzeugt.

Die akute LD₁-Q wurde bei oraler Verabreichung an Mäuse als etwa 1220 mg/kg bestimmt. Die LD₀ betrug 1000 mg/kg und die LD₁₀₀ betrug 1500 mg/kg. Die Tiere, die die Verbindung erhielten, schienen hypersensitiv zu sein, weshalb angenommen werden kann, dass die Verbindung ein Nervensystemreizmittel bei Dosen über 1000 mg/kg darstellte.

Das Produkt wurde zusätzlich nach dem Verfahren von Horn geprüft. Die LD₁-Q bei intravenöser Verabreichung betrug 320 mg/kg und die mittlere effektive Dosis der

- 11 409823/1173

--11 -

Beruhigung betrug 10.0 (3.2-32.0) mg/kg. Der Sicherheitsfaktor war 10.0

Beispiel 4

4,4-Dimethyl-2-^~2-(3,4-methylendioxiphenyl)-äthenyl_7 -2-thiazolin (P-I908) wurde durch das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch mit der .Ausnahme, dass ρ-Chiorbenzaldehyd durch 3,4-Methylendioxibenzaldehyd ersetzt wurde, erzeugt.

Die akute LD,-₀ wurde bei oraler Verabreichung an Mäuse

als annähernd 3OOO mg/kg festgekeilt. Die LD₀ betrug

l400 mg/kg und die LD₁₀₀ betrug > 5000 mg/kg. Tiere, die die Verbindung erhielten, waren beruhigt.

Das Produkt wurde zusätzlich bezüglich seiner Beruhigungsaktivität nach dem Verfahren von Horn geprüft. Es wurde als Suspension in 0.5% Methylzellulose in Wasser verabreicht. Die LD_cr. bei intravenöser Verabrei-

chung betrug I80.0 (56.0-5Ö0.0) mg/kg. Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 10.0 (3.2-32.0) mg/kg und der Sicherheitsfaktor war 18.0.

Beispiel 5

4,4-Dimethyl-2-/~2-(3-Pyridyl)-äthenylV-2-thiazölin (P-I903) wurde aus Pyridin-3-carboxaldehyd und 2,4,4-

- 12 AO 9 8 2 3/11 73

2 3 6 O 4 2 D

Trimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren des Beispiels erzeugt.

Die akute orale Toxizität wurde durch Verabreichung an Mäuse bestimmt. Die LD^₀ betrug annähernd 3000 mg/kg.

Die LD_n betrug annähernd l400 mg/kg und die LD _nn war

U η UU

grosser als 5000 mg/kg. Tiere, die die Verbindung erhielten, wurden beruhigt,,

Das Produkt wurde zusätzlich durch das Verfahren nach Horn geprüft. Die LD^_n bei intravenöser Verabreichung betrug 180.0 (56.0-560,0) mg/kg. Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 10.0 (J.2-32.0) mg/kg und der Sicherheitsfaktor war 18.0.

Beispiel 6

2-(2-p-Acetamidophenyläthenyl)-4,4-dimethyl-2-thiazolin (P-1909) wurde aus p-Acetamidobenzaldehyd und 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin nach dem Verfahren des Beispiels 1 erzeugt.

Die akute orale Toxizität wurde durch Verabreichung an Mäuse bestimmt. Die LD₅₀ betrug I500 + 246 mg/kg. Die LD₀ betrug annähernd 500 mg/kg und die LD₁₀₀ betrug 3OOO mg/kg. Tiere, die das Produkt erhielten, wurden milde beruhigt. Die Verbindung wurde auch nach dem Verfahren von Horn geprüft. Die LD,-₀ betrug bei intravenöser Verabreichung I80.0 mg/kg (56.Ο-56Ο.Ο). Die mittlere

- 13 409823/1173

effektive Dosis der Beruhigung betrug 18.0 mg/kg (5.6-56.0) und der Sicherheitsfaktor war 10.0.

Beispiel 7

4,4-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-2~thiazolin (P-1881) wurde wie folgt synthetisiert. In einen 500 ml-Kolben wurden4-Methoxyphenylacetonitril, 25..3²I- g (0.17 Mol), aufgelöst in 200 ml Xylol, eingegeben. Der Kolben war mit einem Thermometer, einem Gaseinlassrohr, das mit einem Schwefelwasserstoffvorrat verbunden war, einem Rückflusskühler, Tropftrichter und Rührer ausgerüstet. Eine Lösung von 2,2-Dimethylaziridin, 12.1 g (0.17 Mol) aufgelöst in Xylol bis zu 60 ml, wurde in den Tropftrichter eingebracht.

In die Nitrillösung wurde unter Rührung bei Raumtemperatur Schwefelwasserstoff eingeführt und nach einigen Minuten eine tropfenweise Zugabe des Azyridins begonnen und bis zum Beginn der Erhöhung der Temperatur fortgesetzt. Es wurde sodann unterbrochen, bis die Temperatur zu fallen begann und sodann die Zugabe des* Aziridins allmählich vervollständigt, Tdzw. beendet. Nachdem die Temperatur zu fallen begann, wurde der Schwefelwasserstoffeinlass beendet und die Lösung auf 145 bis 147° während etwa 10 Stunden erhitzt.

Das gekühlte Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen, über Natri umsulfat getrocknet und durch eine 38 cm

' - 14 40982 3/1 173

Vigreux-Kolonne destilliert. Die bei 96 bis 120° bei etwa 0.34 bis O.4o mm destillierende Fraktion wurde in Benzol aufgelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die ses Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.

Der Rückstand wurde durch eine 38 cm (15 inch) Vigreux-Kolonne destilliert und die bei 118°, 0.34 mm destillierende Fraktion als Produkt gewählt. Es ergab die Analyse: 66.51 % Kohlenstoff, 7.20 $ Wasserstoff, 5.80 % Stickstoff und 13.46 % Schwefel. Diese Werte waren in guter Übereinstimmung mit den berechneten Werten für das erw artete Produkt, nämlich Kohlenstoff 66.35 $>> Wasserstoff 7.28 %, Stickstoff 5.95 % und Schwefel I3.63 %. Das Infrarotadsorptionsspektrum stand mit der erwarteten Struktur in Einklang.

Die akute orale Toxizität wurde durch Verabreichung an Mäuse bestimmt. Die LD™ betrug 740 + 127 mg/kg. Die LD₀ betrug 400 mg/kg und die LD₁₀₀ betrug 1000 mg/kg. Tiere, die von 200 bis 800 mg/kg erhielten, waren beruhigt.

Das Produkt wurde bezüglich seiner Beruhigungsaktivität nach dem Verfahren von Horn geprüft. Die LDp-Q betrug bei intravenöser Verabreichung I8O.O (56.O-56O.O) mg/kg. Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 18.0 (5.6-56.O) mg/kg und der Sicherheitsfaktor war 10.0.

- 15 409823/ 1173

Beispiel 8

2-Benzyl-4,4-dimethyl-2-thiazolin (P-1880) wurde durch die -folgende Synthese erzeugt. 2-Amino-2-methyl-l-propanol wurde mit Schwefelsäure unter Bildung des.Säureesters und inneren Salzes umgesetzt. Dieses Produkt wurde in Natriumhydroxidlösung eingetropft, wodurch sich

bildete,

welches verdampfte und durch Kondensation gewonnen wurde. Diese Verbindung wir de sodann mit Phenylacetonitril und Schwefelwasserstoff zur Bildung von P-1880 behandelt.

Die akute LD,-₀ betrug bei oraler Verabreichung an Mause 74o +127 mg/kg. Tiere, die die Verbindung erhielten, waren massig beruhigt.

Die Verbindung wurde zusätzlich durch das Verfahren nach Horn geprüft. Die LD^₀ betrug bei intravenöser Verabreichung I8O.O (56.O-56O.O) mg/kg. Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 32.0 (10.0-100.0) mg/kg und der Sicherheitsfaktor war 5.6.

- 16 -

409823/ 1173

Beispiel 9

4,4-Dimethyl-2~(2-p-nitrophenyläthenyl)-2-thiazolin (P-I9IO) wurde durch-Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin erzeugt. Der Siedepunkt des Produktes betrug 174 bis 202° bei 0.2 mm, der Schmelzpunkt war 124 bis 127° und das NMR-Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Die orale LD,-₀ war bei Verabreichung an Mäuse grosser als 3000 mg/kg.

Die Verbindung wurde bezüglich ihrer Beruhigungsaktivität durch das Verfahren nach Horn geprüft. Die LDp-₀ betrug bei intravenöser Verabreichung an Mäuse I80.0 mg/kg (56.0-560.0). Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 10.0 mg/kg (3.2-52.0) und der Sicherheitsfaktor war 18.0.

Beispiel 10

2-(2-p-Methoxyphenyläthenyl)-2-thiazolin (P-I917) wurde durch Umsetzung von p-Anisaldehyd mit 2,4,4-Trimethyl-2-thiazolin erzeugt. Das Produkt besass einen Schmelzpunkt von 96 bis 98⁰ und das NMR-Spektrum stand mit der angenommenen Struktur überein.

Die Verbindung wurde bezüglich ihrer Beruhigungsaktivität durch das Verfahren nach Horn geprüft. Die

- 17 409823/117 3

betrug bei intravenöser Verabreichung an Ratten I80.0 mg/kg (56.0-560.0). Die mittlere effektive Dosis der Beruhigung betrug 5.6 mg/kg (1.8-18.0) und der Sicherheitsfaktor betrug 32.0.

- 18 -

4 09823/1173

Claims

2360A20 Patentansprüche

1.; Thiazolinverbindungen der Formel

- CH₂

- (CHj.

worin Z Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl,
5-Nitro-phenyl, 3,²I--Methylendioxophenyl, p-Acetamidophenyl oder Pyridyl darstellt und Y -(CH₂) -, worin η 1 oder 2 bedeutet, oder -CH=CR darstellt, und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Phenyl darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z p-Chlorphenyl darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z p-Methoxyphenyl darstellt.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z 3-Nitrophenyl darstellt.

- 19 409823/ 1.1 73

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z j5,4-Methylendioxophenyl darstellt. ■

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z p-Acetamidophenyl darstellt.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Pyridyl darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass Y -CH-CR darstellt, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y -(CHp)_n- bedeutet, worin η 1 oder 2 ist.

11. Pharmazeutische -Zubereitung zur Beruhigung warmblütiger Tiere, bestehend aus einer beruhigenden Menge, zumindest einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und gegebenenfalls üblichen Träger und/oder Bindemitteln..

409823/1173

■ /