DE2335721A1

DE2335721A1 - Neue penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2335721A1
Application number: DE19732335721
Authority: DE
Inventors: John Peter Clayton; Ronald Hubbard
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1972-07-13
Filing date: 1973-07-13
Publication date: 1974-01-31
Also published as: IE37854B1; FR2192802B1; ZA734773B; AU5798173A; AT324561B; CA1003822A; BE802279A; US3923787A; DK140727C; ES416856A1; CH581360A5; DK140727B; IE37854L; NL7309706A; GB1430074A; FR2192802A1; JPS4951296A; JPS577159B2

Description

" Neue Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität; 13.JuIi 1972, Grossbritannien, Nr. 32 919/72

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von neuen Penicillinen sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Diese neuen Penicilline sind gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Bakterien einsehliesslich der Penicillinase erzeugenden Staphylokokken wirksam» Sie sind deshalb für die Human- und Tiermedizin bei der Behandlung von Infektionskrankheiten und als Zusätze zu Tierfutter besonders wirksam.

Gegenstand der Erfindung sind somit Penicilline der allge-

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-z-

meinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

CiL

^]-_ C _ CO - NH - CH - CH C

/i

CO - N

CH - COOH

(D

in welcher R Wasserstoff oder eine C,, ,-,-Alkyl-, C, ₇~Cycloalkyl- oder Ccy-Cycloalkenyl-, eine gegebenenfalls substitu-

eine
ierte Phenyl- oder /Phenylalkylgruppe rait 1 bis 3 C-Atomen im

Alkylrest oder einen monocyclischen 5- bis 6-gliedrigen hetero cyclischen Rest bedeutet, R Wasserstoff ist oder zusammen mit

R und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

2 2 2 Cycloalkylring mit 5 bis 7 C-Atomen bildet, und R . R, und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,

eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Phenylalkylthiogruppe oder eine substituierte Aminogruppe darstellen.

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-ι
R in der allgemeinen Formel I kann z.B. Wasserstoff oder eine Phenyl.-,. 4-Hydroxyphenyl-, 3>4-Dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 3~ oder 4-Methy!phenyl-, 3-Methyl-4-hydroxy-■ phenyl-, 3,5-Dimethyl~4-hydroxyphenyl-, Methyl-, Äthyl-, n~ oder iso-Propyl-, n~, sek.- oder tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, Cyclohexenyl--, Cyclohexadienyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Pyridyl- oder Thiacyclo-

hexylgruppe sein. Vorzugsweise ist R eine Phenyl-, Cyclohexane Λ dienyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe. Bilden R und R zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, so ist dies vorzugsweise ein Cyclohexylring.

2 2 2
Wemi R, , R-. und R jev/eils eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellen, dann sind Wasserstoff, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamj.no-, Carbonsäure- oder veresterte Carbonsäuregruppen geeignete Substituenten. Diese Substituentcn können

2 2 2

auch vorliegen, v,^renn R R, und R jeweils eine substituierte

CL £ D C

Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe od.er eine Phenylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Phenylalkylthiogruppe darstellen.

2 2 2

Stellen die Reste R , R, und R substituierte Aminogruppen dar,

el O O

dann sind niedere Alicyl-, Benzyl- oder Phenylgruppen geeignete

2 2 2

Substituenten. Beispiele für die Reste R , R, und R sind die Phenyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, Cyclohexyl-, n-Octyl~, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Cyanoätli3^Tl-, Äthoxy-, Äthylthio- und die Dimethyl-

aiTiinogruppc.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind z.B.

ßAD ORiGINAL

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nicbttoxische Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze,-z.B. die (Salze der nichttoxischen Amine, wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N~Benzyl~ß-pbenäthylamin, 1-Epheriamin, N,H^f-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, NjN'-bis-Dohydroabietyläthylendiamin und andere Amine, die mit Benzylpenicillin Salze bilden.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I können einfache Alkylester sein, z.B. I-'ntbyl- oder Äthylester, Arylalkylester, wie Benzylester, substituierte Alkylester, wie 2,2,2-Trichloräthylester, oder auch komplexere Ester, die im Körper leicht hydrolysieren und dadurch die Stamm-Penicillansäui-c freisetzen. Beispiele solcher Ester sind Acyloxymethyl- und acyloxy-Eubstituierte Methylester, wie Acetoxyraothyl-, Acetoxymethy!methyl-, Pivaloyloxyinethyl- und pivaloyloxysubstituierte Methylester, sov/ie die Lactone der allgemeinen Formel II

(II)

■ ζ

in welcher R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe und Z einen zweiwertigen Rest darstellt, wie

309885/U81 bad ORkshnal

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_ 5 —

-, -CpH_n-, -C Hp-, einen Λ ,2~Phenylenrest oder einen 1,2-Phenylenrest, der am Phenylring Substituenten aufweist, wie Halogen- oder eine Alkoxy- oder Alkylgruppe.

Die Erfindung betrifft ferner-ein Verfahren zur Herstellung der Penicilline der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CH

, I³ /\/ (in)

R^x - CH -CO-HH-CH-CH C- CH..

I I I I "...

N, CO - N,-—-CH - CO -OH

oder deren Salz oder Ester mit einer Phosphinverbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

1 2 2 2

umsetzt, in welchen R sowie R . R-, und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen v/erden in Gegenwart von Wasser sowohl unter sauren als auch unter alkalischen Bedingungen leicht hydrolysiert und bilden das Stamm- <k -Amino-

309885/1481 sad-original

„, κ „,

penicillin. Die Hydrolyse erfolgt jedoch nicht sofort; es v.^rird daher angenommen, dass die erfindungsgeroässen Verbindungen auch als solche bakteriologisch wirksam sind, da sie in vielen Fällen gegen die ß-Lactarnase erzeugenden P3akterien wirken.

Die erfihdungsgemässen Verbindungen enthalten in der Seitenkette ein asyir.&etrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung betrifft zwar sowohl die D- als auch die L-Epimeren solcher Verbindungen und auch deren Gemische, bevorzugt ist jedoch das D-Epimere auf Grund seiner grösseren Wirksamkeit.

Da die erfindungsgemässen Verbindungen hydrölysierbar sind, erfolgt die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Phosphinverbindung der allgemeinen Formel IV am besten unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen. Da die Hydrolysegeschwindigkeit jedoch von der Art der Verbindung abhängt, kann die Umsetzung in manchen Fällen auch in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden.

Me Erfindung betrifft ausserdem Arzneimittel, Welche gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einem Penicillin der all*· gemeinen Formel I oder dessen pharmakologisöh verträglichem

gegebanenfalIs
Salz Oder Ester,/in Kombination mit pharmakölögisch Vertrag·*

liehen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

BAD 309885/U81

Beispiel
^a) Pir,l;".'-! "ft ^z

5,79 g KaIl .i mn s al ζ von D(O- οί— Azidobenzylp.enicillin v/erden in j50 ml V/ö,'-Jser gelöst und mit einem äquivalenten Volumen Dichlorine¹ tban kräftig verrührt. Der pH-Uert dos Geraisches wird mit 5n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Dann, werden die Phasen getrennt, die v/ässj-ige Phase v;ird mit 30 ml Dichlormethan ge-Wi-.sehen, die vereinigten Dichlorrae'bhanextrakte v/erden mit ?Jj liil gesättigter Kooiisalzlösung gev/aschen. Anschliossciid V/iird die Dichlormethcnlösung über vasser'fjreieEa Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man erhält eine Lösunn von D(«)~ i.\-Aziüoberizylpoi»icillin in der freien Sävircfcnri i^r~. Tilchloi r:vo than.

Diese Lösujig v/ircl auf O bis 5 C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 bis 30 Hinuten mit 1,95 ml trockenem Triethylamin verrührt. Man erhält eine Lösung von.D(-)-c\-Aziaoben7.ylpcuicillin-Triäthylaminsalz. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man festes Triäthylaminsalz«.

(^) p-QC.·;!-·'-*ri~olicgvjj;] 1 osphin_iirainobenzy_il"t',P-nicillin--Triäth7/l·-· aminsal·:-:

Die in Stufe (a) hergestellte, auf 0 bis 5°C abgekühlte Lösung von D(-')~ °6-Azidobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz vfird nit einer Lösung von-3»67 g Tripheny!phosphin in 10 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur· gerührt, wobei Stickstoff entweicht. Dann wjrd die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es

SAD ORDINAL

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verbleibt ein blassgelber Feststoff, der zweimal mit je 50 ml über Natrium getrocknetem Äther gewaschen und dann unter vermindertem Druck über frisch zubereitetem Phosphorpentoxid getrocknet wird» Ausbeute: 8,03 g (80,7 Prozent) des gewünschten Penicillins.

Die IR- und NI-IR-Spektren sind weitgehend übereinstimmend und zeigen an, dass 0,3 Mol-Äquivalente Triäthylamin vorhanden sind,

IR (KBr) C = -0, 1770 cm"¹, ß-Lactam

NMR 2?/~(CD₃)₂SO+D₂O_7, 2,29 (15H, breites Dublett, PPhJ 2,66 (5H, Singulett, Phenylseitenkette), 4,65 (2H, AB-Huster, J^ 3,8 Hz., ß-Lactam-Protonen), 5,03 ( H, Dublett, 14,5 Hz., CH-Seitenkette), 5,97 ( ti, Singulett, C^-Proton), 8,48, 8,54 (6H, Singuletts, Penicillin-CH^-Gruppen).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R,,-Werte von 0,80 (beim Entwickeln mit einer Mischung von Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,86 (beim Entwickeln mit Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 68 Prozent, bezogen auf die freie Säure, festgestellt.

(c) D- ⁰^-Triphenylphosphiniminobenzylpenicillin

4,76 g des in Stufe (a) hergestellten Salzes werden geinäsr, der Arbeitsweise von Stufe (b) 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 3,93 g Triphenylphosphin umgesetzt. Das Dichlormethan wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, es verbleibt das

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BAD ORfQtNAL

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rohe Triäthylaminsalz. Dieser Feststoff wird viermal mit je 500 ml über Natrium getrocknetem wasserfreien Äther jeweils 2 bis 3'Stunden lang verrührt. Ausbeute: 5,05 g (71 Prozent) der Säureform des . . Penicillins als weisser Feststoff.

Die IR- und NMR-Spektren sind weitgehend übereinstimmend. IR (CH₂Cy C = O, 1780 cm"¹ _; ß-Lactam

NMR t£~(CO )₂S0+D₂0_7 2,32 (15H, breites. Dublett, PPh₃), 2,70 (5H, breit, Phenylseitenkette), 4,66 (2H, breit, ß-Lactam-Protonen), 5,05 ( H, Dublett, 14,5 Hz., CH-Seitenkette), 5,95 ( H, Singulett, C,-Proton), 8,54, 8,60 (6H, Singuletts, Penicillin-CH^).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R->-Werte von 0,79 (Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,87 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch eolorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 88 Prozent festgestellt.

Beispiel 2 D-c^-Dimethylphenylphosphiniminobenzylpenicillin

7,62 g des in Beispiel i(a) hergestellten Salzes werden in 80 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Unter langsamer Stickstoff begasung wird die Lösung auf O⁰C abgekühlt. Danach wird die gerührte und gekühlte Lösung von D(-)-oC-Azidobenzylpenicillin innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 2,4 g

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Dimethylphosphin in 20 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Dann lässt man den Stickstoff entweichen und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 2 Stunden fällt ein weisser Feststoff aus, der nach 3»75 Stunden abfiltriert und über frischem Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute: 3_t2 g des gewünschten Penicillins als weisser kristalliner Feststoff.

Wird die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingedampft, so erhält man 5,32 g eines orangefarbenen schaumartigen Produkts, das durch Animpfen und Abkühlen aus trockenem Dichlormethan auskristallisiert. Man erhält weitere 1,22 g. Gesamtausbeute: 57 Prozent. Der weisse kristalline Feststoff wird als die gewünschte Verbindung identifiziert, Fp. 163°C.

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend.

IR (χ _c ₀) 1770 cm"¹, ß-Lactam

MMR i/~(D₂0)_7, 2,18 (5H, breiter Komplex, Phosphorphenyl-

gruppen), 2,59 (5H, breites Singulett,öC-Phenylgruppe) 4,58 (2H, AB-Quartett, J^g 4 Hz., ß-Lactam-Prοtonen)

5,03 ( H, Dublett, J 9,3 Hz.,oC-CH), 5,79 ( H, Singulett, C^-Proton),

7,67, 7,78 (6H, zwei Dubletts^ J _M 13,6 Hz., Phosphormethylgruppen)

8,52 (6h, breites Singulett, gem-Dimethyl-Protonen).

Bei 'der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für

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dieses Penicillin R_f-¥erte von 0,48 (Butancl/lthanol/Wasser) und 0,86 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 130 Prozent bestimr.it.

Beispiel 3 iäthylphosnhiniminobenzy !penicillin

7,62 g des in Beispiel 1(a) hergestellten Triäthylaminsalzes werden in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird unter langsamer Stickstoffbegasung auf -15⁰C abgekühlt. Dann v/erden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 2,05 g Triäthy!phosphin in 20 ml trockenem Dichlormethan hinzugegeben, man lässt die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur anstei gen. Der Stickstoff entweicht und nach weiteren 2,5 Stunden fällt ein weisser Feststoff aus. 6 Stunden später wird dieser Feststoff abfiltriert, mit 50 ml trockenem Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 2,13 g (23*Prozent) der gewünschten Verbindung als weisser kristalliner Feststoff, . Fp. 170⁰C.

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend.

"¹

IR (^ _{c = 0}) 1770 cm"¹, ß-Lactam

IJKR $ jC (D₂0jf7 2,51 (5H, breites Singulett, Phenyl), 4,51 (2H, Singulett, ß-Lactam-Protonen) 4,92 ( H, Dublett, J 9,2 Hz. , <?UCH), 5,77 ( H, Singulett, C₃-PrOt_0n)

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7,64, 7,84 (OH, zwei Quartetts, J 7,5 und 12,3 Hz., CHp-Protonen),

8,49 (3H, Singulett, Penicillin-CH,,), 8,53 (3H, Singulett, PeIIiCiIUn-CH₃), 8,70, 9,03 (9H, zwei Tripletts, J 7,5 und 19,5 Hz., . Äthyl-CH^).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R ,,-Werte von 0,46 (Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,83 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetriache Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 107 Prozent festgestellt.

Beispiel 4 D-cC-Tri-(n~Dutyl)--phosphiniminobenzylpenicillin

2,9 g des in Beispiel 1 (a) hergestellten Triäthylaminsalzes werden in 20 ml trockenem Dichloral ethan gelöst, die Lösung wird unter Stickstoffbegasung in einem Eisbad abgekühlt. Innerhalb von 10 Minuten werden dann tropfenweise 1,23 g Tri-n-butylphosphin in 20 ml trockenem Dichlormethan zu der gerührten Lösung hinzugegeben;man lässt die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen. Der Stickstoff entweicht, nach 18-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen schwach gelbbraunen Feststoff, der durch dreimaliges Einrühren von jeweils 70 ml über Natrium getrocknetem wasserfreien Ätlicr innerhalb von zweimal je 15.Minuten und einmal 1 Stunde gründ-

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lieh gewaschen wird. Der cremefarbene Feststoff wird filtriert', mit trockenem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 3,04 g (91 Prozent) des gewünschten Penicillins.

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend.

c=cP ¹⁷⁶⁵ cm""¹, ß-Lactam

NMR. iC(CD₃)₂S0+D₂07 2,57 (5H, breit, Phenyl) 4,61 (2H, Singulett, ß-Lactam),
5,0 ( H, breites Dublett, oC-CH), 5,95 ( H, Singulett, CU-Proton)

7,8-8,8 (24H, sehr breiter Komplex, Penicillinmethylgruppen und Butyl-CHp)
9,03-9,30 (9H, sehr breit, Butyl-CH^).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R_f-Werte von 0,85 (Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,93 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 94 Prozent bestimmt.

Beispiel 5 D-oC -Tri- (p -tolyl )-phosphininiinobenzylpenicillin

Man erhält die gewünschte Verbindung als beinahe weissen Feststoff durch Umsetzen gemass der Arbeitsweise von Beispiel 4 von 1,5 g des in Beispiel i(a) hergestellten Triäthylaminsalzes mit 1,05 g Tri-(p-tolyl)-phosphin. Ausbeute: 1,45 g

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(71 Prozent).

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend.

IR (y_c=0) 1770 cm"¹, ß-Lactam

NMR ^f(CD₃ )₂S0__7 0,85 (H, breit, NH) 2,55 (17H, sehr breit, aromatische Protonen) 4,6 ( 2H, breites Singulett, ß-Lactam-Protonen) 5,12 (H, Dublett, o<-CH),

5,81 (H, Singulett, CU-Proton) 7,62 (9H, breites Singulett, aromatische CH^-Gruppen) 8,52 (6H, breites Singulett, Penicillinmethyl-Gruppen).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R~-Werte von 0,95 (Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,86 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 85 Prozent festgestellt.

Beispiel 6 D-o(— Tri- (p-methoxyphenyl )-phosphiniminobenzylpenicillin

Man erhält die gewünschte Verbindung als blassgelben Feststoff durch Umsetzen gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 von 1,20 g der in Beispiel i(a) hergestellten freien Säure mit 1,25 g Tri-(p-methoxyphenyl)-phosphin innerhalb von 25 Stunden, Ausbeute: 2,2 g (100 Prozent).

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend.

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I^R (Υ r_n-) ¹⁷¹⁷O cm"¹, ß-Lactam

2,13-2,93 (17H, breiter Komplex, aromatische Protonen) 4,67 (2H, Singulett, ß-Lactam-Protonen) 4,88 ( H, Dublett, J 12,0 Hz., oC-CH) 5,93 (1OH, breites Singulett, Methoxygruppen und C .,-Proton) 8,50 (3 H, Singulett, Penicillin-GH^)

8,58 (311, Singulett, Penicillin-GH.,)

Bei der papierchroraatographischen Untersuchung erhält man R„'-Vierte von 0,95 (Butanol/Äthanol/Wasser) und.0,89 (Butanol/ Essigsäure/Wasser). Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 68 Prozent bestimmt.

Beispiel 7

D- cL-»Tri-(m-tolyl·)~phosphiniminobenzylpenicillin

Man erhält die gewünschte Verbindung als blassgelben Feststoff in quantitativer Ausbeute durch Umsetzen gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 von 5₅O g der in Beispiel 1(a) (aus dem KoIiumsalz) hergestellten freien Säure mit 3>11 g Tri~(m-tolyl)~ phosphin innerhalb von 2 Stunden.

Die IR- und NI-IR-Spektren sind übereinstimmend, IR (/ _c=0) 1780 cnT¹, ß-Lactam

NMR Jj^-(CD )₂S0+D₂0_7

2,45 (17H, breiter Komplex, aromatische Protonen)

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4,6? (2.H, breites Singulett, ß-Lactam-Protonen) 4,91 (H, Dublett, 12,0Hz., CH-Seitenkette) 5,95 (H, Singulett, C_v-Proton)
7,63 (9H, Singulett, aromatische CH-^»Gruppen) 8,52, 8,59 (6H, breite Singuletts, Penicillin-gein-Di rae thylgrupp en).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung orhält man für dieser. Penicillin R^-Werte von 0,88 (ButanolZÄthanol/ftasser) und 0,91 (ButanolZEssigsäureZV/asser). Durch colorirautrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu. 73 Prozerrt festgestellt.

Beispiel 8

D- ^-Triphenyl^
methyl esrber

0,75 g D(-)- c^-Azidobenzylpenicillin-Pi valoyloxymethy .!ester und 0,39 g Triphenylphosphininiin v/erden bei 0 bis 5 C in trockenem Äther vermischt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung als weisses schaumartiges Produkt in quantitativer Ausbeute.

Die IR- und KMR-Spektren sind weitgehend übereinstimmend. (Nuj ο1-Τechn ik)

IR / C=O, 1780 cm"¹, ß-Lactam

2,55 (2OH, sehr breit und komplex, nur Phenylgruppen) 4,15 (2H, AB-Muster, ß-Lactam-Prοtonen)

309886/1481 ßAD ORiQINAL

4,36 (2H, breiter Komplex, "Ester-CHg) 2335721

5,25 (H, Dublett, 23 Hz,, GH-Seitenkette} 5,48 (H, Singulett, C^-Proton)

8,38, 8,48 (6H-, Singuletts, Penicillin-GH^

S,73 (9H, Singulett, Ester-CMe^).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin einen R~-¥ert von 0,93 (Butanol/Äthanol/Wasser). Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 91 Prozent bestimmt,

Beispiel 9 P~<?6-Tr iph enylpho sphinimto

Frisch destilliertes Brommethylacetat wird in trockenem Dimethylformamid mit dem Kaliumsalz von D(-)—«^-Äzidobenzylpcnicillin 20 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt» Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dann in üblicher V/eise" aufgearbeitet. Man erhält den geminsehten Ester als weisse gummiartige Substanz»

Bei der papierchromatögraphisehen Untersuchung erhalt man für diesen Ester R^-Werte von 0,92 {Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,90 (Butanol/Essigsäure/Wasser).

Dieser Ester wird 15 Stunden bei Raumtemperatur mit einer äquivalenten Menge Tripheny!phosphin in trockenem Dichlormethan umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man D-oiL-Triphenylphosphiniminobenzylpenicillin-Acetoxymethylester als

309885/U81 IVNHNMo <rV8

BAD OftKliNAL

hellgelbes scliauinartiges Produkt in quantitativer Ausbeute, Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend. Cy_c=0)i760-80 cm"¹

NMR ^Z^-(CD₃)₂S0_7 0,75 (H, breit, HH-Proton)

2,3-2,9 (2OH, sehr breiter Komplex, Phenyl-Protonen) 4,21 (211, ,Singulett, C₇-Proton) 5,44 (II, Dublett, 21,3 Hz., tÄ-CH-Proton) 7,93 (3H, Singulott, Ester-CH_V) 8,43 (3H, Singulett, Penicillin-CH·*) 8,59 (3H, Singulett, Penicillin-CI-I^).

Bei der papierchroinatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R~-Wcrte von 0,93 (Butanol/Äthanol/Viassei*) und 0,94 (Biitanol/Essigsäure/Vfesser). Durch colorimetrinche Messung mit Hydroxylamin v/ird dor Reinheitsgrad zu 100 Prozent bestimmt,

Beispiel 10 D- oC- Tr iphenylph ο sphin im inpb eng yJLj.> en i c i Hin- Benzyl ο st e r

Eine Suspension von 20,65 g Kaliumsalz von D(-)~od-Azidobenzyipenicillin in 50 ml trockenes BimetlTyliormamid v/ird innerhalb von 10 Minuten hei 0⁰C mit 12,23 ml Bcnzylbromid in 15 al trockenem Dimethylformamid versetzt. Dann werden erneut 35 ml Dimethylformamid hinzugegeben, man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, in 1250 ml Eis\*/asser gegossen und

BAD 0RH31NAL 309885/U81

zweimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden nacheinander dreimal mit je 400 ml Wasser, zweimal mit je 400 ml 2prozentiger Natriumbicärbonatlösung und einmal mit 100 ml gesättigte!' Kochsalzlösuing gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Athyle.eetatextrakt filtriert und unter vermindertem Druck eingodompft. Man erhält den gewünschten Ester als gelbbraunes CO. in quantitativer Ausbeute.

^1R C K CO* ^rm ^Cm"¹' ß-^Lact^»/ N, 2108 cm"¹

Bei der pnpierchromatischsn Untersuchung erhält man für diese Verbindung R,.-^T..^Terte von 0,88 (Butanol/Äthanol/Viasser) und 0,90 (Butanol/Sssigsäure/Viasser ) .

Über Nacht v/ircl der Ttenzylester nit einem 5prozentigen Über-, schuss von Triphenvlphospliin in trcockenem Dichlom.ethan gemäss der Arbeitsv/eir-e von Beispiel.4 umgesetzt. Nach dein Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Penicillin als he]1 gelbes schaumartiges Produkt, das in einer geringen Menge von -trockenem Äther und trockenem Ätlrylaeetat im Verhältnis 3 * 1 gelöst und tropfenweise zu Leichtbenzin (Siedebereich 40 bis 60 C) hinzugegeben wird. Ausbeute: 42 Prozent der gewünschten Esterverbindung als schwach gelber Feststoff, Fp. 80 bis 86°C.

Die IR- und IJMR-Spektren sind übereinstimmend.

309885/U8i ■»«■»»■«.

2,2-2,95 (25H, sehr breiter Komplex, Phenyl-Protonen) 4,40 (2H, AB-Quartett, JVg 4,1 Hz., ß-Lactam-Protonen) 4,80 (2H, Singulett, CH₂) 5,25 (H, Dublett, J 20,7 Hz., (X-CH) 5,49 (H, Singulett, Cy-Proton)

8,45 (3H, Singulett, Pcnicillin-CH^)

8,61 (3H, Si.nscul.ett, Penicillin-CTU)

Bei der papierchromatographischon Untersuchung .^rhält man für diese Verbindung rU-Werte von 0,92 (Butanol/Äthanol/vrasser) und 0,93 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetricche Messung mit Hydrox3^rlamin vrird der Reinheitsgrad zu 84 Prozent bestimmt.

Beispiel 11 p- oC-Tri- (1 sopropyl)-pho^hinininobenzylpenicilJ.in

Man erhält die gewünschte Verbindung als blass^lben Feststoff durch Umsetzen gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 von 2,9 g D(-)-oi~Azidobenzylpenieillin-Triäthylaminsalz und 0,97 g Tri-isopropylphosphin innerhalb von 22 Stunden. Ausbeute: 2,60 g (84 Prozent).

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend. ^IR (YC=O^ ^{1775 cm}"¹» ß~Lactam

309885/U81

NMR i£ (CD₅) S0+D₂0_7 2,3-2,8. (5H, breit, Phenyl) 2,53 (2H, breit, ß-Lactam)

5,6 - 5,9 (2H, breiter Komplex,*C-CH und C^-Proton) 7,1 - 7,9 (3H, breites Multiple'tt, Isopropyl-CH-Prbtonen) 8,3 - 8,9 (24H, sehr breiter Komplex, Penicillin-gem~ Dimethylprotonen und Isopropylmethylgruppen 15,8 und . 6,9 Hz).

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für diese Verbindung R~--Werte von 0,77 (Butanol/Äthanol/Wasser) und 0,88 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch colorimetrysehe Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 70"Prozentfestgestellt.

B e i s ρ i e 1 12

Eine Lösung von D(-)-ol»* Äzidobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in trockenem Dimethylformamid wird bei Ö°C mit einem 50-prozentigen Überschuss an Tri-(2-cyanoäthyl)-phosphin in trok-* kenem Dimethylformamid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Im Verlauf der weiteren Aufarbeitung wird das Gemisch in wasserfreien Äther gegossen, filtriert und gründlich mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 39 Prozent des gewünschten Penicillins als cremefarbener Feststoff.

¹» ß-Lactam

NMR //"(CD₃)₂S0_7 0,18 (H, breit, NH)

2,62 (5H„ breites Singulett, Phenyl-Protonen)

309885/U81

233572Ί

4,63 (2H, breites Singulett, C^-Proton) 6,84-8,14 (12H, sehr breit, CH₂-Protonen) 8,44 (3H, breites SJngulett, Penicillin-GH-^) 8,56 (3H, breites Singulett, Penicillin-CH₇)*

Bei der papierchroraatographischen Untersuchung erhält man für diese Verbindung R~-Werte von 0,21 (Butanol/zithanol/V/osser) und 0,76 (Butanol/Essigsäure/V/asser). Durch colorimetrlsche Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad eu 93 FrozenL festgestellt»

Beispiel" 13

D- d-Tri-Cn-Qctyl)-~r>hosOhinirainobenr.ylpenicilldn

5,0 g gemäss der Arbeitsweise von Beispiel i(a) frisch hergestellte freie Säure wird 2 Stunden gemäss der Arbeitsweise von Beisjjiel 4 mit 5,2 g Tri-n-octylphosphin in trockenem Dichlormethan umgesetzt. Mach weiterer Aufarbeitung erhält nan 61 Prozent des gewünschten" Penicillins als schwach gelben Feststoff.

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend. IR (y _c=0) 1780 cm"¹, ß-Lactam

KMR <iZ~(^CD3)2^ÖO-7 ²>⁶ (5H, breit, Phenyl)

4.6 (2H, breit, ß-Lactam-Protonen)

5,33 (H, Dublett, 9 Hz., CH-Seitenkette) 5,87 (H, Singulett, CU-Proton)

8.7 (48H, sehr breit, CH2-Protonen und Penicillin-gem-

Dimethy!gruppen) 9,06 (9H, breit, Octyl-CH₃-Protonen).

309.886/1481 BAD o_R(GINAL

Bei der papierchromatischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin einen R~-Wert von 0,86 (Butanol/Essigsäure/¥asser). Durch colorimetrische Kessung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 85 Prozent bestimmt.

Beispiel 14
J)... e/. - Tr i 3 thoxypho sph in iminobenzy Ip oni c i .11 in

Durch Um setzen von 2,^9 g Triäthylphospfiit in trockenem Dichlormethan mit 4,76 g D(-)-oC-AEidobenzylpenicillin~Triäthylam.in;i;\l", bei 0⁰G erhält man nach 2C;ßtündigem Ilühren bei' Raumtemperatur bein Eindampfen ein gelbes gummiartiges Produkt.
Dieses Produkt wird in Äthylacetat gelost und in über Natrium getrockneten Äther gegossen. Der sich abscheidende weisse
Feststoff ist das gewünschte Penicillin. Ausbeute: 21 Prozent.

Die IR- und NMR-Spektren sind übereinstimmend.
IR (γ _c=0) 1770 cm"¹, ß-Lactam

NMR SΓ(CO,)_pS0+D^0j7 2,61 (5H, breites Singulett, Phenyl-

*" ° ^ Protonen)

4,57 (2H,~ AB-Quartett, 4Hz.', ß-Lactam-Protonen)

5,0 (H, Dublett, 9,6 Hs,, oL -CH-Proton)

. 5,86 (H, Singulett, C^-Proton)

6,05 (6H, Quartett, 7,2Hz., CH₂-Protonen)

8,43 (3H, Singulett, Penic 1IUn-CH₃)

8,83 (9H, Triplett, 7,2Hz., AtIIyI-CH₅-Pr ο tonen).

309885/U81

Bei der papiercliromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin R«-Werte von'0,56 (Butanol/Äthanol/Wasser) und 0j86 (Butanol/Essigsäure/Wasser). Durch coloriinetrische Messung wird der Reinheitsgrad zu 90 Prozent bestimmt.

in K ■■! ι mi ι ι I ι a. -i· .« . I ■ !■ t «ι ■ ar a ι ιι μ» ., ,ι ■■tu» »ι .»ι »- — -.JiJ- - ·■— , ί.ιιιιιιι . .ι— ■■■■■■■ ■ ■■ —ι ι —■■■■■

4,76 g D(-)-oC-Azidobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in trokkenem Dichlormethan werden bei etwa 5°C mit ],63 g Hexamethylphosphortriamid umgesetzt, wobei das Hexamethylphosphortriamid innerhalb von 45 Minuten tropfenweise zugegeben wird. Nach 4,5 ßtüJidigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 aufgearbeitet. Ausbeute: 93 Prozent des gewünschten Penicillins als schwach gelber Peststoff.

IR (/ c=(P ¹⁷⁷°

NMR $£~(CD₃)₂S0_J 2,0(H, breit, NH) ■ ·

2,4 - 2,9 (5H, breites Multiplett, Phenyl_nProtonen) 4,23 (2H, ÄB-Quartett, 13,3 und 4,0 Hz., ß-Lactam-

Protonen)

5,1 (H, breit, d-CH-Proton)
5,76 (H, Singulett, C -Proton)

7,40 (18H-, breites Dublett, 10 Hz,, Methylamino-

Protonen)

8,52 (6H, sehr breit, Penicillin-gem-Dimethylgruppen)

Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man für dieses Penicillin einen R^-Wert von 0,95 (Butanol/Essigsäure/

309885/U81

Wasser). Durch colorimetrische Messung wird der Reinheitsgrad zu 90 Prozent festgestellt.

Beispiel 16

Geraäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden unter Verwendung des geeigneten °C-Azidopenicillins als Ausgangsraaterial folgende Verbindungen hergestellt : -

D- d -Dimethylx^lienylphosphinimino-phydroxybenzyIpenicillin ■

D-oC-Diinethylphenylphosphinimino-t, 4-cyclohexadieirylmethy lpenicillin

D-uC-Dimethylphenylphosphinimino-3-thienylmethy!penicillin

D- et -Diine thylphenylplio sphinimino-me thylpenicillin

D-öC-Dimethylphenylpiiosphinimino-isobutylpenicillin

D-oC-Dimethylphenylphosphinimino-cyclo« hexylmethylpenicillin

Ώ-öC -Dimethylphenylphosphiniraino-1-cyclohexylpenicillin

Beispiel 1?

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 werden unter Vervrendung des geeigneten «sC-Azidopenicillins folgende Verbindungen hergestellt :

303885/1481

D-oC-Triäthylphosphinimino-p-hydroxybenzy!penicillin

D- cC-Dirnethylphenylphosphinimino-i ,4-cyclohexadienylraethylpcnicillin

D-oC-Dimethylphenylphosphinimino-^" thienylinethylpenicillin.

309885/U81

Claims

Patent an Sprüche

1. Penicilline der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

H-

r^x_ C-CO- KH - CH - CiI

CO --N

CH - COOK

(D

in welcher R Wasserstoff oder eine C, ,-,.-Alkyl-, C, „-Cycloalkyl- oder C₁; ,-,-Cycloalkenyl», eine gegebenenfalls

eine
substituierte Phenyl- oder/Phenylalkylgruppe mit 1 bis

3 C-Atomen im Alkylrest oder einen monocyclischen 5- bis

•z.

6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, R Wasserstoff ist oder zusammen mit R und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 5 bis

2 2 2 7 C-Atomen bildet, und R. R, und R^ gleich oder verschie-

QD C

den sind und jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiοgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkyl-, Phenyl-

•3 09885/U81

alkoxy- oder Phenylalkylthiogruppe oder eine substituierte Aminogruppe darstellen.

2. Penicilline gemär.s Anspruch 1, Formel I, in -welcher R Wasserstoff und R eine Phenyl-, Cyclohexadtenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe bedeutet.

* Penicilline gemäsß Anspruch 1, Formel I, in welcher R und. R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an da« sie gebunden sind, einen Cyolohexylring bilden.

4. Penicilline gemäss Anspruch 1, Formel I, in welcher R~_t

2 2.

R" und R jeweils eine Phenyl-, Methyl-, AtbjO.-, n~ oder Isopropyl-, n-, .oek,- oder ter-t.-Butyl-, Cyolohoryl-, n~Octyl-, p-Tolyl--, p-Methoxyphenyl-, 2-Cyanot·thyl-, Ätho;r.y-, Athylthio- oder DiriCthylanino-jruppo darstellen.

5. D- o^-Dimethylphenylphosphiniminobenzylpenicillin und dessen pharmakolo£,isch verträgliche oe.lze oder Ester.

6. D- oC~Tri-(n~but3^rl)-phosphinir.ilnobenzy!penicillin und dessen pharmakologisch verträg3.iche Salze oder Ester.

7. Verfahren zur Herstellung der Penicilline gewäss Anspruch 1₅ Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

BAD ORKMNAL 309885/1481

CH

R¹ - CH - CO -- NH - CH - CH C - CIl₇

If J ^J

N, CO ~ N CH »CO - OH

oder deren DaIz oünr Ester mit einer liioßphinverbindung der ollgera&:bio33 Formel IV

1 2 2?

uraaetzt, in Vielehen R sov/ie R , R, und R'" die in Ansprucl'v 1 Etngegebene Bedeirfcung iiaben.

8. Verfahren gemäsa Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem iia viesentlichen v/aß serf reien Lößungsmittel durchführt.

9. Verfahren gomäss Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das C-Atora, an dan die Azidogruppe gebunden ist, in der D-Form vorliegt.

10. Arzneimittel, gekennzeiclinet durch einen Gehalt an einen Penicillin gemäss Anspruch 1 oder dessen pharmakologisch

ORIGINAL

309885/U81

verträglichen Salz oder Ester, /:a Korabination mit pharr.iakologisch verträglichen Trägc-vTjtoffen oder Verdünnungsmitteln .

9885/1481

SAD