DE2345276B2 - 3[Thienyl (2)-carbonyl]-phenylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

3[Thienyl (2)-carbonyl]-phenylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

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Description

2. Verfahren zur Herstellung von 3-[Thienyl(2)-carbonylj-phenylessigsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
20
CH-CN
in der R die angegebene Bedeutung besitn mit Thiophen nach Friedel-Crafts umsetzt, das erhaltene Produkt hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltene Säure in ein Metailsalz oder in ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base überführt
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
Die Erfindung betrifft 3-[Thienyl(2)-carbonyI]-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel
O R
C CH-C —OH
ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Erfindungsgemäß können die Säuren der allgemeinen
enthaltende Zusammensetzungen. Formel I gemäß dem folgenden Schema erhalten
In der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasser- werden: Stoffatom oder einen Methylrest. 40
HO
CH — CN
Das Produkt der allgemeinen Formel II, für welches Das Produkt der allgemeinen Formel II, für welches
R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann durch Anwen- 65 R einen Methylrest bedeutet, kann durch Umsetzung dung des in der japanischen Patentschrift 5 565/67
[Chem. Abstr. 52, 6404 (1958)] beschriebenen Verfahrens hergestellt weiden.
von Propionitril mit 2-Chlorbenzoesäure nach der von E. R. Biehl, J. Org. Chem. 31, 602 (1966), beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel HI können nach üblichen Methoden zur Herstellung von Säurehalogeniden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums.
Die Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel III mit Thiophen nach einer Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, in Anwesenheit eines Katalysators, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums vorgenommen.
Die Säuren der allgemeinen Formel I können aus den Nitrilen der allgemeinen Formel IV durch Anwendung üblicher Methoden zur Überführung ei.ies Nitrile in die entsprechende Säure hergestellt werden. Es ist besonders vorteilhaft, die Produkte der allgemeinen Formel IV in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, zu erhitzen. Es ist bevorzugt, in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in Metallsalze oder in Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base durch Anwendung üblicher Methoden übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung von einer Alkali- oder Erdalkalibase, Ammoniak oder einem Amin mit den Produkten der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel wirksam. Sie besitzen auch eine gute analgetische, antipyretische und thrombolytische Wirksamkeit.
Sie haben sich beim Tier bei Dosen zwischen 0,5 und 50 mg/kg bei oraler Verabreichung und bei Dosen zwischen 0,01 und 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung als wirksam erwiesen.
Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I in Form der Säure oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nicht-toxischen Salzes verwendet werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze können die Salze mit den Alkalimetallen (wie beispielsweise das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz) oder mit den Erdalkalimetallen oder das Ammoniumsalz genannt werden.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
a) Man erhitzt eine Suspension von 19,4 g 2-(3-Hydroxycarbonylphenyl)-propiionitril in 250 cm3 Tetrachlorkohlenstoff mit einem Gehalt von 26 g Thionylchlorid 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 5O0C und destilliert dann den erhaltenen Rückstand. Man erhält so 13 g 2-(3-Chlor formylphenyl)-propionitril (Kpo.i: 138"C).
b) Zu einer Suspension von 28 g Aluminiumchlorid in 120 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid setzt man eine Lösung von 20 g 2-(3-Chlorfonnylphenyl)-propio nitril in 9 g wasserfreiem Thiophen zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf 200 g zerstoßenem Eis, das 200 cm3 1 η-Salzsäure enthält, hydrolysiert.
ίο Nach dreimaliger Extraktion mit je 100 cm3 Methylenchlorid wird die organische Schicht mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingeengt.
Nach Destillation des zurückbleibenden Öls erhält man 19,6 g 3-[Thienyl(2)-carbonyl]-phenyl-propionitril (Kpcu: 2000C).
c) Eine Lösung von 28 g 2{Thienyl(2)-carbonyl]-phenyl-propionitril in einem Gemisch aus 100 cm3 Äthylen- glykol und 120 cm3 3 n-Natriumhydroxidlösung wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung durch zweimalige Zugabe von je 100 cm3 destilliertem Wasser verdünnt, mit Entfärbungskohle behandelt. Filtriert und dann durch Zu- gäbe von 26 cm3 konzentrierter Salzsäure (12 n) angesäuert Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, viermal mit je 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet Man erhält so 14 g 3-{Thienyl(2)-carbonyl]-phenyl-
jo propionsäure vom F. 45° C
Die 3-{Thienyl(2)-carbonyl]-phenyIessigsäure kann in analoger Weise aus 3-Hydroxycarbonylphenylacetonitril hergestellt werden. Die die Derivate der allgemeinen Forme! I und/oder
3r) deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder pa- renteralem Wege oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäiße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusam- mensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, geschmacksverbessernde Stoffe, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Losungen. Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren organischen
b5 Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, nennen. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene
Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren f.'erilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer der Wirksubstanz Excipienten, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
In der Humantherapie sind die eiündungsgemäßen Produkte als antiinflammatorische Mittel, Analgetica und Mittel gegen Migräne besonders interessant Sie können auch bei der präventiven und kurativen Behandlung von Thrombosen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Sie betragen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg/Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.
In allen Fällen bestimmt der Arzt die geeignetste Posologie als Funktion des Allers, des Gewichts und aller anderen dem Patienten eigenen Faktoren.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Zusammensetzung
Man stellt Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg der folgenden Zusammensetzung her:
3-[Thienyl(2)-carbonyl]-phenyl- 50 mg
propionsäure
Stärke 120 mg
Kolloidale Kieselsäure 27 mg
Magnesiumstearat 3 mg

Claims (1)

1. 3-[Thienyl(2)-carbonyl]-phenylessigsäure allgemeinen Formel
Patentansprüche:
der Weise ein Nitril der allgemeinen Formel
10
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, und deren Salze.
DE2345276A 1972-09-07 1973-09-07 3[Thienyl (2)-carbonyl]-phenylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen Expired DE2345276C3 (de)

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