DE2344812A1 - Verfahren zur herstellung von penicillinsulfoxid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von penicillinsulfoxidInfo
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Description
P A T Ei N T A M W A L T
DR. I- !-./-.AS
DR. I- !-./-.AS
ε !.1OKOiBfJ. 40
SChLElSiHEiMER SIR. 299
TEL i592201 /2OS
Aktenzeichen X-3797
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana/USA
Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden aus penicillinhaltiger, filtrierter
Fermehtationsbrühe.
Beim erfindungsgemassen Verfahren wird die filtrierte
Brühe auf eine ausreichende Penicillinkonzentration eingeengt, mit einem mischbaren organischen Verdünnungsmittel
verdünnt, gewünschtenfalls zur Entfernung unlöslicher Stoffe geklärt (filtriert), worauf man das
Filtrat abschreckt und mit einem Oxydationsmittel behandelt, um das Penicillin in Penicillinsulfoxid umzuwandeln,
das oxydierte Gemisch mit Säure behandelt, um so den pH-Wert des Gemisches soweit abzusenken,
dass das Penicillinsulfoxid in erhöhtem Mass auskristallisiert, nämlich im allgemeinen auf einen Wert zwischen
pH 1,5 und pH 2,5, das angesäuerte Gemisch mit einem wässrigen Medium für eine optimale Kristallisation von
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Penicillinsulfoxid verdünnt, und die feste Penicillinsulf
oxidsäure aus dem flüssigen Medium ausfällt und abtrennt.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren entfällt die vorherige Stufe der Bildung eines kristallinen Penicillinsalzes
vor der Sulfoxidbildung, und man braucht ferner die filtrierte, penicillinhaltige Fermentationsbrühe nicht mit einem organischen Lösungsmittel extrahieren.
Darüber hinaus sind die Ausbeuten an Penicillinsulfoxid bei einer vorgegebenen Menge an Penicillin- .
Fermentationsflüssigkeit weit besser und das Produkt
ist wider Erwarten ziemlich rein.
Erfindungsgemäss wird somit ein Verfahren zur Herstellung
von fester Penicillinsulfoxidsäure oder deren Salzen geschaffen, bei welchem man direkt von penicillinhaltiger,
filtrierter Fermentationsbrühe ausgeht. Das Verfahren lässt sich beispielsweise als Kombination einer Reihe
von Verfahrensstufen beschreiben, das beanspruchte Verfahren
muss jedoch nicht alle diese Stufen in der angegebenen Reihenfolge enthalten. Die verschiedenen Verfahrensstufen
werden im folgenden angegeben, um hierdurch die augenblicklich als beste Ausführungsform angesehene
Arbeitsweise näher zu beschreiben. Dieses Verfahren ist gekennzeichnet durch folgende Massnahmen:
a) Die penicillinhaltige Fermentationsbrühe wird nach Abtrennen des Penicillinmycels auf ein ausreichendes
Flüssigkeitsvolumen eingeengt, beispielsweise auf eine Konzentration von 200 bis 400 mg Feststoff pro
ml Flüssigkeitsvolumen,
b) die nach Verfahrensstufe a) erhaltene konzentrierte
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Flüssigkeit wird mit "etwa 0,5 bis 3 Volumina, vorzugsweise
etwa 0/5 bis 2 Volumina,einer mischbaren
organischen Flüssigkeit, beispielsweise Aceton, pro Volumen konzentrierter Brühe verdünnt,
c) die in dem verdünnten Gemisch aus Verfahrensstufe b) enthaltenen unlöslichen Bestandteile werden gewünschtenfalls
ausgefällt und abgetrennt,
αχ) die organische Flüssigkeitkeit, beispielsweise
Aceton, kann gewünschtenfalls aus dem Filtrat der
Verfahrensstufe c) abgetrennt werden, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist,
d2) die nach Verfahrensstufe c) erhaltene Flüssigkeit,
(Filtrat) oder die verbleibende wässrige Lösung aus Verfahrensstufe d^) wird mit einem Oxydationsmittel
behandelt, durch welches man ein Penicillin zu einem Penicillinsulfoxid oxydieren kann, und
welches sich zumindest teilweise in dem flüssigen Gemisch in einer Menge löst, die für eine Oxydation
des darin enthaltenen Penicillins bei einer Temperatur zwischen etwa -20 0C und etwa 25 0C ausreicht,
e) das oxydierte Gemisch aus Verfahrensstufe d) wird mit einer Säure behandelt, um den pH-Wert des Gemisches
soweit abzusenken, dass es zu erhöhter Kristallisation des Penicillinsulfoxids kommt,
was für die gebräuchlichsten Penicilline einen pH-Wert zwischen etwa 1,5 und etwa 2,5 bedeutet,
f) das mit der Säure behandelte Gemisch aus Verfahrensstufe e) wird mit einer ausreichenden Menge Wasser
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oder einem anderen wässrigen Medium verdünnt, um hierdurch zu einer optimalen Kristallisation der
Penicillinsulfoxidsäure aus der wässrigen Phase zu gelangen, und
g) das feste Penicillinsulfoxid wird aus dem nach Verfahrensstufe f) erhaltenen Gemisch abgetrennt.
Die penicillinhaltige, filtrierte Fermentationsbrühe
kann für das erfindungsgemässe Verfahren auch ohne Einengen verwendet werden, wobei man allerdings nur
geringe Ausbeuten und/oder schlechte Qualitäten an Penicillinsulfoxid erhält. Die Permentationsbrühe
wird daher vorzugsweise vor ihrer Verdünnung mit dem organischen Verdünnungsmittel eingeengt. Hierzu kann
man sich einer üblichen Eindampfapparatur bedienen, mit welcher verringerte Drücke an die Flüssigkeit
angelegt werden.
Bei Verfahrensstufe b) wird die filtrierte und vorzugsweise konzentrierte Fermentationsbrühe mit 0,5 bis
3 Volumina einer mischbaren, organischen Flüssigkeit verdünnt, durch welche man in dem Gemisch vorhandene
unerwünschte Verunreinigungen ausfällen kann. Handelt c.3 sich dabei um grössere Mengen Feststoffe, dann wird
das Gemisch zur Abtrennung dieser Feststoffe aus dem wässrigen/organischen Filtrat, in dem die entsprechenden
Penicillinanteile vorhanden sind, filtriert oder zentrifugiert. Falls die Feststoffe jedoch nur in
geringerer Menge vorhanden sind und durch das Verfahren ohne Benachteiligung der Ausbeute oder Qualität
des herzustellenden Penicillinsulfoxides durchgezogen werden können, dann kann man auf ihre Abtrennung ver-
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ziehten. Erfindungsgemäss werden diese unlöslichen Stoffe jedoch vorzugsweise abgetrennt, da man so ein
reineres Produkt erhält. Zum Verdünnen der konzentrierten, filtrierten Brühe lassen sich verschiedene mischbare
oder teilweise mischbare organische Flüssigkeiten verwenden. Aceton wird hierfür bevorzugt. Man kann
jedoch auch andere organische Flüssigkeiten einsetzen, wie Methyläthylketon, Methanol, Aethanol, Isopropanol,
tert. Butanol, Acetonitril, Propionitril und ähnliche, wobei man jedoch nicht unbedingt entsprechend
verbesserte Ausbeuten an Penicillinsulfoxid erhalten
muss. Nach Entfernen aller eventuell vorhandener Verunreinigungen aus dem wässrigen/organischen Gemisch,kann
man gewünschtenfalls die organische Phase, beispielsweise durch Eindampfen entfernen, so dass eine wässrige
Penicillinlösung zurückbleibt. Vorzugsweise wird das organische Verdünnungsmittel jedoch durch das ganze
Verfahren mitgezogen.
Die wie oben beschrieben erhaltene wässrige oder wässrig/organische
Penicillinlösung wird dann mit einem Oxydationsmittel behandelt, welches sich zur Bildung
eines Penicillinsulfoxids eignet. Solche Oxydationsmittel
sind beispielsweise Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbenzoesäure oder Perbernsteinsäure. Vorzugsweise
verwendet man Peressigsäure (in einer handelsüblichen Konzentration von 42 Gew.-% oder darunter)
oder Perbernsteinsäure. Um eine optimale Penicillinsulf oxidbildung zu gewährleisten, setzt man einen
molaren Ueberschuss an Oxydationsmittel ein, und zwar bezogen auf das in der Lösung vorhandene Penicillin.
Im allgemeinen reichen 1 bis 3 Mol Oxydationsmittel pro Mol Penicillin aus, gewünschtenfalls kann man
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jedoch auch noch grössere Mengen verwenden. Die Oxydation wird vorzugsweise durchgeführt unter Abschrekken
oder Kühlen des Penicillins auf -15 bis +5 0C, da die Umsetzung unter diesen Bedingungen am wirksamsten
ist und sich die einzelnen Materialien am besten einsetzen lassen.
Nach erfolgter Oxydation wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt, um hierdurch den pH-Wert
auf einen Punkt zu erniedrigen, bei welchem die Kristallisation des Penicillinsulfoxides günstig
ist. Für die gebräuchlichsten Penicilline, wie Phenoxy— methylpenicillin oder Benzylpenicillin, liegt dieser
pH-Wert zwischen etwa 1,5 und 2,5. Andere Penicillinsulfoxide können am besten bei pH-Bereichen kristallisieren,
die etwas von dem oben angegebenen Wert abweichen. Der oben angegebene pH-Bereich wird jedoch
als der beste Wert zur Kristallisation der meisten Penicillinsulfoxide angesehen. Als Säuren eignen sich
beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure
oder Salpetersäure, wobei Methansulfonsäure bevorzugt
wird.
Zur Verbesserung der Kristallisation des festen Peni- eillinsulfoxides
und seiner Abtrennung aus dem flüssigen Medium wird vorzugsweise weiteres Wasser zugesetzt,
wodurch die Abtrennung von kristallinem Penicillinsulfoxid optimal erfolgt. Das Wasser kann entweder vor
der Zugabe einer Säure, oder gleichzeitig hiermit oder auch zusätzlich sowie nachher zugegeben werden.
Sobald das gebildete Penicillinsulfoxid praktisch vollständig ausgefällt ist, kann man das kristalline Peni-
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cillinsulfoxid aus den wässrigen Mutterlaugen abtrennen.
Hierfür geeignete Massnahmen sind beispielsweise ein Filtrieren oder Zentrifugieren.
Es muss als überraschend angesehen werden, dass man durch das oben angegebene Verfahren die Verarbeitung
von Penicillin in Fermentationsflüssigkeiten zu Penicillinsulfoxid
vereinfachen und wirtschaftlicher gestalten kann. Erreicht wird dies durch das Weglassen
der Extraktion der filtrierten Fermentationsflüssigkeiten
mit einem organischen Lösungsmittel, wodurch die darin enthaltenen Penicillinanteile entfernt werden,
wobei man in unerwarteter Weise gleichzeitig· zu einer höheren Ausbeute an Penicillinsulfoxid mit einer nicht
erwarteten Reinheit kommt, und zwar aus einer vorgegebenen Menge Penicillin in einer filtrierten Ferraentationsbrühe.
Die Erfindung wird anhand der Beispiele näher erläutert.
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Dieses Beispiel vergleicht das verbesserte erfindungsgemässe Verfahren mit einem üblichen Verfahren zur
Herstellung von Phenoxymethylpenicillinsulfoxidsäure.
Es zeigt eine absolute Verbesserung der Ausbeute an Penicillinsulfoxidsäure aus einer vorgegebenen Menge
einer penicillinhaltigen,filtrierten Brühe.
A) Uebliches Verfahren:
Eine Menge filtrierter Brühe, die 24,15 g Phenoxymethy lpenieiHin enthält, wird mit 1/3 Volumen an
Amylacetat bei pH 2,0 extrahiert. Die wässrige sowie die organische Phase werden voneinander getrennt.
Die Amylacetatphase wird mit konzentrierter Kaliumacetatlösung versetzt, und zwar in einer dem
Dreifachen der Molarkonzentration des Penicillins entsprechenden Menge. Das hierbei erhaltene, kristalline
Kalium-Phenoxymethy!penicillin wird abfiltriert, mit Isopropylalkohol gewaschen und bei 40°C im Vakuumschrank
getrocknet. Die so gewonnenen Kristalle von Kalium-1 Phenoxymethylpenicillin enthalten 16,2 g Penicillinaktivität,
was einer Ausbeute von 67,2 % aus der filtrierten Brühe entspricht.
Ein Teil dieses kristallinen Kalium-Phenoxymethy1-penicillins,
das 15,75 g Phenoxymethy!penicillinsäure
enthält, was 23,4 g Penicillin in der Brühe entspricht, wird in 50 ml Wasser gelöst, worauf
man 40 ml Aceton zugibt. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und mit einem Ueberschuss an 40 %-iger Peressigsäure
bei dieser Temperatur oxydiert.
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20 Minuten nach dem Oxydieren erwärmt man die Lösung
auf 25 0C und erniedrigt den pH-Wert des Gemisches auf 2,0 durch Zugabe von 70 %-iger Methansulf
onsäure, wodurch die Kristallisation einsetzt. Sodann werden 25 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch
schreckt man zur Vervollständigung der Kristallisation auf etwa 5 0C ab. Das Kristallisationsgemisch wird filtriert,und das dabei erhaltene Produkt
wäscht man mit dem zweifachen Kuchenvolumen an Wasser, bevor man es vier Stunden bei 58 0C
im Vakuumschrank trocknet.
Die dabei erhaltene Phenoxymethylpenicillinsulfoxidsäure
wiegt 15,5 g. Ihre Reinheit beträgt 96,8 %, und unter Berücksichtigung der Wasserkorrektur 99,4 %,
Die Ausbeute von den Kalium-Phenoxymethylpenicillin-Kristallen zu Sulfoxid liegt bei 91,0 %, was einer
Gesamtausbeute aus der filtrierten Brühe von 61,2"% entspricht.
B) Verfahren unter Verwendung einer konzentrierten
Filterbrühe;
Eine bestimmte Menge an filtrierter Brühe (enthaltend 24,15 g Phenoxymethylpenicillin) wird unter
Vakuum auf etwa 260 mg/ml Feststoffkonzentration 5 Stunden lang bei 27 bis 29 0C eingeengt» Sodann
gibt man eine dem Volumen des Konzentrats entsprechende Menge Aceton zu. Der dabei entstandene Niederschlag
wird unter Zusatz eines Filtrierhilfsmittels durch Druckfiltration abfiltriert.
Ein Drittel des nach obiger Filtration erhaltenen Filtrats wird weggenommen und für andere Arbeiten
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bereitgehalten. Die restlichen 66 % des ursprünglichen Volumens des Filtrats, die eine Phenoxymethylpenicillinaktivität
von 15,9 g der Ausgangsbrühe darstellen, werden bei 0 0C mit überschüssiger,
handelsüblicher 40 %-iger Peressigsäure oxydiert. Nach 20 Minuten erwärmt man das Gemisch auf 250C
und erniedrigt den pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von 70 %-iger Methansulfonsäure auf den Wert
2,0. Sodann wird Wasser in einer 1,3-fachen Menge, bezogen auf das Volumen des Ausgangskonzentrats,
zugesetzt und zur Vervollständigung der Kristall!- sation
schreckt man das Gemisch auf etwa 5 ° C ab. Die hierbei entstandenen Kristalle von Phenoxymethylpenicillinsäure
werden abfiltriert und mit dem zweifachen Kuchenvolumen an Wasser gewaschen. Das Produkt wird in einem Trockenschrank 5,5 Stunden
bei 58 0C getrocknet.
Die dabei erhaltene, trockene Phenoxymethylpenicillinsulfoxidsäure
wiegt 14,2 g. Die Reinheit beträgt 97,9 %, und nach Korrektur des enthaltenen Wassers
99,7 %. Die Ausbeute von der filtrierten Brühe zum Endprodukt liegt bei 83,5 %.
Eine bestimmte Menge an filtrierter Fermentationsbrühe, welche 27 g Benzylpenicillinsäure enthält, wird auf
etwa 1/9 ihres Volumens eingeengt. Die konzentrierte Flüssigkeit behandelt man mit 16 ml 40 %-iger Peressigsäure
bei 0 bis 10 0G. Nach beendigter Oxydation lässt man das Gemisch auf 25 ° C erwärmen und gibt weitere
ml an 40 %-iger Peressigsäure-Lösung zu.
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Das so erhaltene Gemisch wird mit etwa 0,9 Volumen an Aethylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert
des Gemisches durch Zugabe von 70 %-iger Methansulfonsäure auf 2,0 erniedrigt. Eine Teilmenge von 100 ml
der gelösten Phase wird mit Wasser geschüttelt und dann getrocknet, wodurch man 10 g amorphes Benzylpenicillin
erhält, und zwar mit einer Benzylpenicillin-Reinheit von 76,6 %. Dies entspricht einer Ausbeute
von 73,2 % aus der filtrierten Brühe. Die Identität der Benzylpenicillinsulfoxidsäure wurde dünnchromatographisch
durch eine Infrarotkurve bestätigt.
Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird im wesentlichen wiederholt, wobei man jedoch abweichend davon als Oxydationsmittel
Perbernsteinsäure verwendet. Die Perbernsteinsäure kann hergestellt werden nach den in Reagents
for Organic Synthesis, L.F. Fieser und M. Fieser, Verlag John Wiley and Sons, Inc. (1967), auf Seite 820
beschriebenen Verfahren. Obgleich eine nicht ausreichende Menge der Perbernsteinsäure für diesen Versuch
verwendet wird, erhält man 63,5 % Ausbeute an Phenoxy-· methylpenieillinsulfoxidsäure, bezogen auf die Menge
an filtrierter Brühe. Die Phenoxymethylpenicillinsulfoxidsäure
verfügt über eine Reinheit von 97,8 %.
Man arbeitet im wesentlichen wie bei Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch abweichend davon der Einfluss
des Aceton-Verdünnungsmittels für die konzentrierte,
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phenoxymethylpenicillinhaltige Filterbrühe verglichen wird mit dem Einfluss entsprechender Volumina an anderen
organischen Verdünnungsmitteln.
Das jeweils verwendete organische Verdünnungsmittel, die dabei erhaltenen Ausbeuten an PhenoxymethylpeniciHinsulfoxidsäure,
bezogen auf das in der filtrierten Brühe enthaltene Penicillin, und die Reinheit der jeweiligen
Produkte können der folgenden Tabelle entnommen werden:
Einfluss verschiedener organischer Verdünnungsmittel
Verdünnungs | Ausbeute aus der fil | Reinheit |
mittel | trierten Brühe | (Gew.-%) |
(% der theoretisch | ||
möglichen Ausbeute) | ||
Aceton | 87,2 | 99,2 |
Methanol | 75,7 | 96,4 |
Isopropanol | 75,7 | 96,1 |
Acetonitril | 61,7 | 98,5 |
Arbeitsweise von Beispiel 1 wird im wesentlichen wiederholt, wobei man jedoch abweichend davon die
Verwendung von Methanolsulfonsaure mit der Verwendung entsprechender Mengen anderer Säuren in der Kristallisationsstufe
vergleicht in bezug auf ihren Einfluss auf die Ausbeute an Phenoxymethylpenicillinsulfoxidsäure.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
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Einfluss verschiedener Säuren
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Säure | Ausbeute aus der fil | Reinheit |
trierten Brühe | (Gew.-%) | |
(% der theoretisch | ||
möglichen Menge) | ||
70 % CH3SO3H | 79,2 | 99,4 |
30 % H2SO4 | 78,3 | 98 |
konz. HCl | 76 | 98,2 |
85 % H3PO4 | 76 | 97,2 |
Claims (7)
- Patentansprüche:il> Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine penicillinhaltige, filtrierte Fermentationsbrühe mit einer solchen Menge einer mischbaren, organischen Flüssigkeit verdünnt,' dass es hierdurch zur Ausfällung der nicht den Penicillinen zugehörigen unlöslichen Stoffe kommt, die so erhaltene penicillinhaltige Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa - 20 0C und etwa 25 0C mit einer Persäure als Oxydations- " mittel behandelt, welche in dem flüssigen Gemisch in einer zur Oxydation des Penicillins zu Penicillinsulfoxid ausreichenden Menge löslich ist, das oxydierte Gemisch zur Erniedrigung des pH-Wertes und Einleitung der Kristallisation des Penicillinsulfoxids mit einer Säure behandelt, das angesäuerte Gemisch zur Optimierung der Kristallisation des Penicillinsulfoxids mit einem wässrigen Medium vermischt, und das Penicillinsulfoxid aus dem flüssigen Gemisch abtrennt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die penicillinhaltige, filtrierte Fermentationsbrühe auf etwa 200 bis 400 mg Feststoff pro ml Flüssigkeitsvolumen einengt, bevor man diese Brühe verdünnt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die konzentrierte, filtrierte Fermentationsbrühe mit etwa 0,5 bis etwa 2 Volumina Aceton pro Volumen Brühe verdünnt.Λ0981 2/1215
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Penicillin durch Verwendung von Peressigsäure zum Penicillinsulfoxid oxydiert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Erniedrigung des pH-Wertes des oxydierten Penicillingemisches auf etwa 1,5 bis 2,5 Methansulfonsäure zusetzt.
- 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Phenoxymethylpenicillinsulfoxid ausgeht von einer phenoxymethylpenicillinhaltigen, filtrierten Brühe.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hefstellung von Benzylpenicillinsulfoxid von einer benzylpenicillinhaltigen, filtrierten Brühe ausgeht.09812/1215
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