PL89405B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sulfotlenku 'penicyliny z zawierajacej penicyline przesaczonej brzeczki fermentacyjnej.W procesie wedlug wynalazku przesaczona brzecz¬ ke zateza sie do efektywnego stezenia penicyliny, rozciencza mieszajacym sie z brzeczka rozcienczal¬ nikiem organicznym i saczy, jesli trzeba, w celu usuniecia inierozpuisaazalnych skladników. Po ozie¬ bieniu przesaciz traktuje sie srodkiem utleniajacym w celu przeprowiadzenia penicyliny w sulfotlenek penicyliny. Utleniona mieszanine traktuje sie kwasem aby otaizyc jej pH do dostatecznie niskiej wartosci umozliwiajacej przyspieszenie krystalizacji sulfo¬ tlenku penicyliny, na ogól do pH od 1,5 do 2,5.Z kolei zakwaszona mieszanine irozciencza sie woda w celu zopitymalizowania krystalizacji sulfoftlenku oraz wytracenia i wydzielenia z cieklego srodowi¬ ska stalego kwasu na bazie sultotlenku penicyliny.W procesie tym eliminuje sie pierwszy etap two¬ rzenia sie krystalicznej soli penicyliny, przed utwo¬ rzeniem sie sulfotlemiku oraz eliminuje sie koniecz¬ nosc ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi przesaczonej brzeczki fermentacyjnej zawierajacej penicyline. Ponadto polepszone sa wydajnosci sul- foUlenku penicyliny z danej ilosci zawierajacej peni¬ cyline cieczy fennenltacyjinej oraz nadspodziewanie dobra jest jego czystosc.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania stalego kwasu na bazie sulfotlenku penicyliny lufo jego soli bezposrednio z przesaczonej fhrzeazki fermenitacyj- nej zawierajacej penicyline. Proces ten mozna opi¬ sac np. jako kombinacje serii etapów, chociaz nie jest Ikonieczne, aby zastrzezony proces zawieral wszystkie te etapy w danej kolejnosci. Proces we¬ dlug wynalazku polega na zatezaniu zawierajacej penicyline brzeczki fermentacyjnej, od której od¬ dzielono grzybnie penicylinowe, do efektywnej ob¬ jetosci cieczy o stezeniu szacunkowym 200 do 400 miligramów substancji stalej na mililitr objetosci cieczy, nastepnie rozcienczeniu s/tezonej cieczy z po¬ przedniego etapu przy pomocy polowy do 3 obje¬ tosci, a zwlaszcza od 0,5 do 2 objetosci, mieszajacej sie organicznej icieczy, np. acetonu, na objetosc stezonej brzeczki i ewenitualnie wy*bracaniu i od¬ dzielaniu substancji nierozpuszczalnych w rozcien¬ czonej mieszanlinie z etapu poprzedniego, nastepnie ewentualnie oddzieleniu cieczy organicznej np. ace¬ tonu od przesaczu z etapu poprzedniego, chociaz nie jest to konieczne, nastepnie traktowaniu cieczy (przesaczu acetonowego) lufo pozostalego wodnego roztworu z nastepnego etapu srodkiem utleniajacym zdolnym do utlenienia penicyliny do sulfotlenku pe¬ nicyliny i rozpuszczalnym przynajmniej czesciowo w takiej ilosci w cieklej mieszaninie, ze utlenienie zawartej w niej penicyliny zachodzi w temperatu¬ rze od okolo -h20°C do okolo 25°C, po czym trakto¬ waniu utlenionej mieszaniny z etapu poprzedniego kwasem, w celu obnizenia pH mieszaniny do war¬ tosci dostatecznie niskiej, aby przyspieszyc krystali¬ zacje . sulfotlenku penicy^iiny, która dla wiekszosci 80 405«9 4fó 3 stosowanych zwykle penicylin lezy w granicach od okolo 1,5 do okolo 2,5, a nastepnie rozcienczemiu traktowanej kwasem mieszaniny z etapu poprzed¬ niego przy pomocy dostatecznej ilosci wody lub in¬ nego wodnego medium w celu zoptymalizowania krystalizacji kwasu na bazie .sulfotlenlku penicyliny z fazy cieklej, oraz oddzieleniu stalego sulfotlenku penicyliny iz mieszaniny z etapu poprzedniego.Przesaczona brzeczka fermentacyjna zawierajaca penicyline moze byc uzyfta w procesie bez-zatezaniia, dajac jednak niskie wydajnosci i/lob niska jakosc sulfotlenku penicyliny. Dlatego przed rozcienczeniem brzeczki fermentacyjnej lOzcienczaWoam nngailicz- nym inalezy ja zaitezyc. Do tego celu moze byc wy¬ korzystane konwencjonalne urzadzenie wyparne pra¬ cujace pod zmniejszonym cisnieniem.Przesaczona brzeczke fermentacyjna, zwlaszcza za- tezona, rozoienciza sie w drugim etapie przy pomocy od 0,5 do 3 objetosci jakiejkolwiek organicznej cie¬ czy, która pomoze w oddzieleniu niepozadanych za¬ nieczyszczen w mieszaninie w postaci osadu. Jezeli zawartosc substancji stalych jest znaczna, to mie¬ szanine saczy sde lub wiruje w celu ich oddzielenia od wodno-organicznego przesaczu [zawierajacego pe¬ nicyline. Jezeli zawartosc substancji stalych jest mala i moze byc przenoszona w procesie bez pogor¬ szenia jakosci sulfotlenku penicyliny, to oddzielanie ich moze by<5 zbedne. Aby jednak otrzymac produkt czystszy zalecane jest oddzielanie takich substancji nierozpuszczalnych. Do rozcienczenia zatezonej prze¬ saczonej brzeczki mozna sfoosowac irózne ciecze or¬ ganiczne mieszajace sie calkowicie lub czesciowo z brzeczka. Korzystne jesrf; uzycie do tego celu ace¬ tonu, chociaz moga byc wykorzystane tatóe i irone ciecze organiczne, np. keton metylowo-etylowy, me¬ tanol, etanol, izopropanol, in-flzed.43Utanol, aceto- nitryl, propioniltryl i tym podobne, miekomiecznie jednak z równowaznymi polepszonymi wydajinoscia- mi sulfotlenku penicyliny. 1*0 usuinieaiu wszelikich nierozpuszczalnych zanieczyszczen z mieszaniny wodno-organicznej faze organiczna mozna usunac przez odparowanie, (jesli trzeba pozostawic wodny rozftwór penicyliny, jakkolwiek korzysttne ijest pozo¬ stawienie rozcienczalnika organicznego w procesie.Uzyskany jak opisano wyzej wodny lob wodno- organiczny roztwór penicyliny traktowany jest na¬ stepnie srodkiem utleniajacym powodujacym two¬ rzenie sie sulfotlenlku penicyliny. Jako .przyklady nadajacych sie do tego celu srodków utleniajacych nalezy wymienic kwas inadootowy, nadpiropibnowy, nadbenzoesowy i nadbursztynowy. Korzystne jest stosowanie kwasu nadoctowego (42%-owego wagowo lub mniej, takiego jaki jest dositepny w handlu) lub nadbursztynowego. Alby zabezpieczyc optymalne tworzenie sie sulfotlenku penicyliny stosuje sie mo¬ lowy nadmiar czynnika utleniajacego w stosunku do zawartosci penicyliny w roztworze. W ogólnosci wystarczy od 1 do 3 moli srodka utleniajacego na mol penicyliny, chociaz, jesli "trzeba, mozna uzyc ilosci wiekszych. Aby ireakcja byla bamdziej efek¬ tywna oraz bylo lepsze wykorzystanie materialów, utlenienie prowadzi sie gdy penicylina jest ozie¬ biona lub ochlodzona do temperatury od —&5°C do +5°C.Gdy utlenianie jest juz w zasadzie zakonczone 4 mieszaniine reakcyjna traktuje sie kwasem, aby ob¬ nizyc pH do takiej wartosci, przy której krystali¬ zacja sulfotlenku penicyliny jesit najkorzystniejsza.Dla wiekszosci powszechinie stosowanych penicylin, np. fenoksymetylopenicyiliiny lub benzylopenicyliiny, wartosc pH waha sie w granicach od okolo 1,5 do 2,5. Inne sulfotlenki penicyliny krystalizuja najlepiej przy pH irózniacym sie itroche od podanego zakresu, który uwaza sie za najlepszy zakres pH dla krysta- io lizaeji wiekszosci sulfotlenków penicylin. Jako kwa¬ sy stosuje sie kwas metanosulfionowy, p-toluenosul- fonowy, chlorowodorowy, siarkowy, ortofosforowy, azotowy, zwlaszcza kwas metanosulfonowy.W celu zwiekszenia efektywnosci krystalizacji sta- lego sulfotlenku penicyliny oraz wydzielenia go z cieklego srodowiska, korzystne jest dodanie dodat¬ kowej wody, co optymalizuje wydzielanie sie krysta¬ licznego produktu. Wode mozna dodac przed, lub jednoczesnie z dodaniem kwasu wspomnianego wy- zej, albo tez wprowadzic do brzeczki razem z kwa¬ sem.Po zakonczonym w zasadzie wytracaniu sie sulfo¬ tlenku penicyliny, mieszanine mozna przerabiac da¬ lej w celu wydzielenia krystalicznego produktu z lu- gów pokrystalicznych. Filtracja i wirowanie sa przykladami takiego oddzielania.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze proces przetwa¬ rzania penicyliny zawartej w cieczach fermenta¬ cyjnych w Bulfoitlenek penicyliny moze byc uprosz-j czony i bardziej ekonomiczny. Jako przyklad takie¬ go uproszczenia i ekonomii moze sluzyc wyelimino¬ wanie ekstrakcji penicyliny z przesaczonych cieczy fermentacyjnych przy pomocy rozpuszczalników or¬ ganicznych, jak irówniez niespodziewany wzrost wy- dajnosci sulfotlenku penicyliny o niespodziewanie dobrej czysttosca z danej ilosci penicyliny w przesa¬ czonej brzeczce fermentacyjnej.Przyklad I. W przykladzie tym porównuje sie ulepszony proces wedlug wynalazku wytwarzania 40 kwasu na podstawie sulfotlenku fenoksymetylope- nicyliny z procesem konwencjonalnym. Ten szcze¬ gólowy przyklad ilustruje wyrazne polepszenie wy¬ dajnosci kwasu na bazie sulfotlenku penicyliny z da¬ nej ilosci .penicyliny zawartej w przesaczonej braecz-j 45 ce- (A) Proces konwencjonalny. Porcje ptrzesaczonej brzeczki zawierajacej 24,15 g fenolraymeltylopenicy- liny ekstrahowano przy pomocy 1/3 objetosci octanu amylu przy pH 2,0. Faza wodna i organiczna zostaly 50 rozdzielone. Do fazy z octanem -amylu dodano stezo¬ ny roztwór octanu potasowego o stezeniu 3 razy wiekszym od mollowego sitezenia penicyliny. Otrzy¬ mana wykrystalizowana sól potasowa fenoksymety- lopenicyliny odsaczono, przemyto alkoholem izopro- 55 pylowym i suszono w piecu prózniowym w tempera¬ turze 40°C. Te krysztaly soli potasowej fenoksyme- tylopenicyliiny wykazywaly aktywnosc 16,2 g peni¬ cyliny, co odpowiadalo wydajnosci 67,2% z przesa¬ czonej brzeczki. eo Porcje tej krystalicznej soli potasowej fenoksy- metylopenicyliny zawierajacej 15,715 g kwasu feno- ksymeftylopenicyilinowego (odpowiadajacego 2i3,4 g penicyliny w brzeczce) rozpuszczono w 50 ml wody, a nastepnie dodano 40 ml acetonu. Mieszanine schlo- 65 dzono do temperatury 0°C i utleniono nadmiaremS9 405 S 40-procentowego kwasu nadoctowego w tej tempe¬ raturze.Dwadziescia minut (po utlenieniu roztwór ogrzano do temperatury 25°C, a nastepnie w celu zapoczat¬ kowania (krystalizacji wartosc pH mieszaniny obni¬ zono do 2,0 przy pomocy 70%-owego kwasu meta- nosulfonowego. Z kolei dodano 26 ml wody, a w ce¬ lu zakonczenia krystalizacji mieszanine ochlodzono do 5°C. Wyitaryslalizowana mieszanine odsaczono, produkt przemylo 2 porcjami wody, a nastepnie suszono przez 4 godziny w piecu prózniowym w temperaturze 58°C.Otrzymano 15,5 g produktu stanowiacego kwas na bazie sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny. Czy¬ stosc wynosila 96,8%, a po uwz^eclnieniu poprawki na wode 99,4%. Wydajnosc sulifiotlenku z krysztalów soli p*fcasowej fenoksymetylopenicyliny wynosila 91,0%, co daje calkowita wydajnosc z przesaczonej brzeczki irówna 61,2%.Porcje przesaczonej brzeczki (zawierajacej 24,115 g fenoksymetylopenicyliny) zatezono pod próznia w temperaturze 27—20°C w ciagu 5 godzin, do ste¬ zenia okolo 260 mg/ml substancji stalych, po czym dodaino aceton w ilosci równej objetosci koncentra¬ tu. Wydzielany osad usunieto przez filtracje pod cisnieniem.Trzecia czesc przesaczu otrzymanego z powyzszej filtracji odlano do dalszych operacji, natomiast po¬ zostale 66% poczatkowej objetosci przesaczu, odpo¬ wiadajace aktywnosci 16,9 g fenoksymetylopenicyli¬ ny w wyjsciowej brzeczce, utleniono w temperaturze 0°C przy pomocy nadmiaru handlowego 40%-owego, kwasu nadoctowego. Po 20 minutach mieszanine ogrzano do 25aC, a jej wartosc pH obnizono do 2,0 przy pomocy 70%-owego kwasu metanosulfonowego.Z kolei dodano ilosc wody 'równowazna 1,3 poczat¬ kowej objetosci koncentratu, po czym w celu zakon¬ czenia krystalizacji mieszanine ochlodzono do tem¬ peratury okolo i5°C Krysztaly kwasu na baizie sulfo- tlenku fenoksymetylopenicyliny odsaczono i przemyto 2 porcjami wody. iPriodukt suszono przez 5,5 godzin w piecu prózniowym w •temperaturze 58°C.Otrzymano 14,2 g wysuszonego 'kwasu na bazie sulfotleriku fenoksymetylopenicyiliiny. Czystosc wy¬ nosila 97,9%, a po uwzglednieniu poprawki na wo¬ de 99;,7%. Wydajnosc produktu koncowego w sto¬ sunku do (przesaczonej brzeczki wynosila 83,5%.Przyklad II. Porcje przesaczonej brzeczki fer¬ mentacyjnej zawierajacej 27 g kwasu banzylopeni- cylinowego izatezono do okolo 1/9 jej objetosci po¬ czatkowej. Zatezona ciecz zadano w temperaturze 0—10°C 16 ml 40%-owego kwasu nadoctowego. Pcj zakonczonej w zasadzie reakcji utlenienia tempera¬ ture mHeszaminy podniesiono do 25°C, a nastepnie dodano jeszcze 4 ml 40%-owego roztworu kwasu nadoctowego.Do opisanej wyzej mieszaniny dodano 0,9 obje¬ tosci octanu etylu, a jej pH obnizono do 2,0 przy pomocy 70%-owego (kwasu metanosulfonowego. 100 ml warstwy ro^uszczalinikowej przemyto wo¬ da i suszono otrzymujac 10 g bezpostaciowej sub¬ stancji stalej odpowiadajacej benzylopenicyiinie o czystosci 76,6%, co równowazne jest wydajnosci 73,2% w stosunku do przesaczonej brzeczki. Iden- 6 tycznosc kwasu na bazie sulfotlenku benzylopenicy- liny potwierdzono 'przez chromatografie cienkowar¬ stwowa oraz widmo w podczerwieni. Przyklad III. Powtórzono w zasadzie poste- powanie z przykladu I, wykorzystujac jedynie kwas nadbursztynowy, jako srodek utleniajacy. Kwas nad- bursztynowy mozna przygotowac metoda opisana na stronie 820 Reagents for Organie Synthesis L. F.' Fiesera i M. Fiesera, wydawnictwo John Wiley and io Sons, Inc. (1967). Nawet jesli uzyto w tym doswiad¬ czeniu niedostatecznej ilosci kwasu nadbursztyno- wego, to otrzymano produkt z kwasem na bazie sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny z wydajnoscia 63,5% (w odniesieniu do ilosci przesaczonej brzecz- ki). Czystosc produktu iz kwasem .na bazie sulfotlen¬ ku fenoksymetylopenicyliny wynosila 97,8%.Przyklady IV—VII. Powtórzono w zasadzie postepowanie z przykladu I z tym, ze porównano wplyw acetonu na stezona przesaczona brzeczke zawierajaca fenoksymetylopenicyline z wplywem, równowaznych objetosci innych rozcienczalników organicznych.W ponizszej tablicy podano uzyty rozcienczalnik organiczny, wydajnosc produktu z kwasem na bazie sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny (w stosunku do zawartosci penicyliny w przesaczonej brzeczce) oraz czystosc odpowiednich produktów.Tablica I Wplyw róznych rozcienczalników organicznych Rozcienczalnik Aceton Metanol Izopropanol | Acetondtryl Wydajnosc z przesaczonej brzeczki (procenty wydajnosci teoretycznej) 87,2 75,7 75,7 61,7 Czystosc (procenty wagowe) 99,2 96,4 96,1 98,5 Przyklady VIII—XI. Powtórzono w zasadzie 45 postepowanie jak w przykladzie I z tym, ze po¬ równano wplyw kwasu metanosuliflonowego zastoso¬ wanego w etapie krystalizacji z równowaznymi ilo¬ sciami innych kwasów na wydajnosc produktu z kwasem na bazie sulfotlenku fenoksymetylopeni- 50 cyliny. Wyniki zebrane sa w ponizszej tablicy.Tablica II Wplyw róznych kwasów Kwas 70% CHaSOsH % HjjSO, stezony HOl | 85% HjPOt Wydajnosc z przesaczonej brzeczki (procenty wydajnosci teoretycznej) 79,2 78,3 76 76 Czystosc (procenty wagowe) 99,4 , 98 98,2 97,289 405 7 8 PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania sulfotlenku penicyliny, znamienny tym, ze przesaczona brzeczke fermenta¬ cyjna zawierajaca penicyline rozciencza sie przy pomocy mieszajacej sie z brzeczka organicznej cie¬ czy w ilosci wystarczajacej do wytracenia nie/peni¬ cylinowych nierozpuszczalnych substancji, a otrzy¬ many roztwór zawierajacy penicyline traktuje sie w temperaturze od okolo —20°C do okolo 25°C srod¬ kiem utleniajacym na bazie nadkwasów rozpuszczal¬ nym w cieklej mieszaninie w ilosci wystarczajacej do utlenienia penicyliny do sulfotlenku penicyliny, nastepnie utleniona mieszanine traktuje sie kwasem przy czym -nastepuje krystalizacja sulfotlenku peni¬ cyliny, nastepnie dodaje sie wody do zakwaszonej mieszaniny oraz oddziela sulfbtienek penicyliny od cieklej mieszaniny.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przesaczona brzeczke fermentacyjna zawierajaca pe¬ nicyline zateza sie przed jej rozcienczeniem do ste¬ zenia od okolo 200 do 400 miligramów substancji 5 stalych na mililitr objetosci cieczy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zatezona przesaczona brzeczke fermentacyjna roz¬ ciencza sie przy pomocy od okolo 0,5 do okolo 2 objetosci acetonu na objetosc brzeczki.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do utlenienia penicyliny do sufofotlenfku penicyliny stosuje sie kwas nadoctowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pH mieszaniny z utleniona penicylina obniza sie do wartosci od okolo 1,5 do 2,5 za pomoca kwasu metanosulfonowego. 10 15 PZG Bydg., zam. 3991/76, nakl. 110 + 20. Cena 10 zl PL PL