SU495840A3 - Способ получени сульфоксида пенициллина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДА ПЕНИЦИЛЛИНА

1

Изобретение относитс  к усовершенствованию способа получени  сульфоксидов пенициллина , которые наход т применение как полупродукты в синтезе пефалоснориновых антибиотиков.

Известен способ получени  сульфоксида пенициллина путем окислени  пенициллннов в виде кислот или солей, или их эфиров с номон1 ,ью метанерйодата натри  или надкислот.

Предлагаемый способ отличаетс  от известного тем, что окисление пенициллина провод т непосредственно в ферментационном бульоне после его сгун1ени  до определенной концентрации.

Это в свою очередь исключает стадию образовани  кристаллической соли пенициллина (до образовани  сульфоксида), исчезает необходимость экстракции органическим растворителем пенициллинового ферментационного профильтрованного бульона. Кроме того, зцачительно повышаютс  выходы сульфоксида пенициллина из данного количества пенициллиповой ферментационной жидкости и степень их чистоты  вл етс  очень высокой.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что концентрированный, содержагций пенпциллин , ферментационный бульон разбавл ют смеи1иваюни- мс  с ним органическим растворителел . предпочтите.чьпо ацетопом в количестве 0.5-2 объемов на 1 объем концентрированного бульона, отфильтровывают еслн необходимо нерастворимые частнцы, и HO,I ченный раствор обрабатывают окислителем .при температуре от -20° до -|-25°С. В качо стве окислител  предночтительно используют перуксусную кислот Затем понижают рП с.меси до 1,5-2,5 и добавл ют среду. Пе,1ево1 | прод кт-- тве1)дый суль4)оксид пенициллина ----- выде. известньп и приемами .

Концентраци  нер-во11ачал1 но 1-;з того ирофил1 )ТроваЕшого ферментационного бульона лежит обычно в нределах 200-100 мг твердого вен1ества на 1 мл жидкого объема.

Еслн содержании неницнллин ирофильтрованный ферментационный бульон иснол1,зуют без концентрнрованн , то получают низкие выходы и/илн невысокого качества сульфоксид пенициллина. Дл  разбавлени  концентрированного профильтрованного бульона нспользуют различные смешивающиес  и частично смешиваюидиес  органические жидкости . Предпочтение отдают ацетону, по можно примен ть и другие оргаиическпе жидкост, такие как метилэтилкетои. метанол, этанол, изонропанол, трет, бутанол, ацетонитрил, иропиопитрил и т.п. в качестве прил1е юв окислителей можно назвать, кроме перуксусной кнелоты , перпропнонов ю, пербспзопгпло и нер нтарну о кислоты. Обычно ввод т избыток окислител , счита  на пенидиллип, содержанщйс  в растворе, чтобы обеспечить онтима .чьпые с. образовани  нениниллинсульфоксида . Как правило, достаточно ввести 1-3 молей окислител  иа 1 .мол1 иепнциллииа . Окисление ировод т ири о.хлаждеиии иенициллина нреимуществепно до температур от -15°С до -(-5°С д.т  наиболее эффективното осуществлени  реакцнм и нснольаопани  реагентов.

Когда окисленне заверитено. реакционную смесь обрабатывают кис.тотой дл  поппжепи  рН до величины, способствуюгней кристаллизании сульфокеида. Дл  наиболее часто используемых неницнл.тино, наирн.мер феиоксиметилненндиллина и бензилпенициллина, величина рИ колеблетс  в интервале -1,5--2 ,5. Другне сул1 фоксиды ггепициллнпа выкрнстал .тнзовываютс  и имеют другне оптимальные величины рН. несколько отличаюп1иес  от указаииы.к пределов, по считаетс , что этот интервал  вл етс  огт мальиым д.т  кристаллизации больш;п1ства пенициллина cvjibфоксидов . В ка-;естце примеров кислот, исиользуе .мых дл  этой цели, можно назвать метанс льс|)окси.юту, ;1-толуолсульфокислот , сол ную. . ортофос(|10рну1О, азотн чо кислоты, по обычно нримен ют метаисульфоКИСЛОТУ .

Чтобы ускорить кристаллизатппо тгзердого нениииллннсульфоксида и выделение его нз скидкой с)еды, ввод т дополпнте.чьпое количество воды дл  онтимизации выде.тенн  кристаллическо о ненинтллнисульфоксида. Воду можно добавл ть до, одновременно или пос.те нр бавлепн  кргслоты. Когда осаждение непицнллинсульфоксида фактически закончеио. смесь отфильтровывают и.ли центрифугируют дл  выделени  кристаллов пенициллиису.1ьфоксида из маточной жидкости.

П р и м ер 1. Порцию црофильтроваппого бульона, содержан,у1о 24,15 г феноксиметилпен1П1нллина . концентрируют в вакууме до содержани  твердых веи1,еств. нрн мерно 260 мг/мл нри температуре 27-29°С в течение 5 ч. Добавл ют аце1oii в количест15е, равном объему концентрата. Получецц 1Й осадок отде;1 ют фильтрованием под давлепнем на соответствуюН1,ем фи.тьтре.

После фильтровани  трет,ю часть фил1/грата отдел ют дл  дальнейших оиераций. Остальные 66% нервоначального обьема фильтрата , соответствовавшие 15.9 г начального бульонного активного феиокснмети.тпеницил .тииа, окнел ют нрн избыточным количеством цромышленной 40%-ной иеруксусиой кислоты. Спуст  20 мнп смесь нагревают до 25°С и рН смеси снижают до 2,0 добавление. 70%-ной метансуль:фокислот1 1. Добавл ют воду , количество которой в 1,3 раза превьпиает

а.тиквотный об1)ем исходного концентрированного бульона и смесь охлаждают, нри.мерно до 5°С дл  завершени  кристаллизации. Отфильтровывают кристаллы кислого феноксиметилиепици .тлинсульфоксида и промывают их двукрат1:ь ми объема.ми воды. Продукт высушивают в вакуум-шкафу li течение 55ч нри 58°С. ВысушеппЕз1Й кр1слый феиоксиметилпенициллиисульфоксид весит 14,2 г. Стенеш, чистоты составл ет 97,9%., а с нонравкой на содержание влаги 99,7%. Выход конечного продукта, счита  на вес от(ЬилГ)Трованного бульона, составл ет 83,5%.

Пример 2. Порцьчо профильтрованного ферментационного , содержащую 27 г кислого беизилнеинциллппа, коицентрнруют нрнмерио до 1/9 его объе.ма. Эту коннентрнрованную жидкость обрабатывают 16 мл

40%-пой перукс -сной кислоты при . После фактического заверн ени  реакции окислени  cMecii дают нагретьс  до 25°С и добавл ют егне 4 мл 40%-ной иеруксусной кислоты.

К этой смеси прибавл ют около 0,9 объема этиланетата и снижают рН смеси до 2,0 прибавлением 70%| -пой метансульфокислоты. Лликвотную норцню орган ческой фазы объемом в 100 мл иромыпитг водой и .высуи;нваОТ , получа  10 г а.морфного твердого вещества с содержанием бе ьзилпенициллина 76,6%. Это еоответствует выходу 73,2%, счита  на вес профильтрованного бчльона. Ст :уктура кнслого бензил пени пил л инсу;1ьфоксида была идентиф щир01-ана .1е1Ч)дамн тонкослойиой хроматографии и 1П фракрасной спектроскопии.

Пример 3. Повтор  от зкснернмент. описанный в примере 1, но в качестве окислител 

используют нер нтарную кислоту. Песмотр  па то, что в этом эксперименте примен ют недостаточное количество иер г тарной кнслотьь кислого (1еиокси.мет1-1лненппгллннсуль (|)оксида составл ет 63,5%, счита  на количество профильтрованного бхльона. Степень |.;нстоты кнслого феноксиметилненицил .1 и 11 с у ;г ь ф о КС и да 97,8 %.

Примеры 4--7. Повтор ют опыт, оннсаиН1 и | 15 примере 1. иес.шду  вли нне па выход

н чнстоту продукта различных растворителей, дл  копг;ентрнроваппого, со.тержащего (j enoкс метилненицилл1Ц1 ,нрофильтровашюго

бу.льоиа.

В табл. 1 цриведеиы сравнитель(П11е данные

вли ни  различиых растворителей (разбавителей ) на выход и чистоту целевого продукта.

Прим ер 1,1 8--П. Повтор ют опыт, оннеан ) В примере 1, исследу  действие метансул1- ,ф-0 П1слоты н эквивале)1тцых количеств другнх к.ислот на стадии кристаллизации с точки зрени  их вли ни  на выход кис.того фенокснметилпепшиктлнисульфоксида.Резу ,.пугат, прнведен в таб,т. 2.

Claims (2)

1. Формула изобретени 

   1.Способ получени  сульфоксида пенициллипа путем окислени  пенициллина и выделени  целевого продукта известными приемами , отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса и повышени  чистоты и выхода целевого продукта, концентрированный профильтрованный ферментационный бульон, содержащий пенициллин, разбавл ют смешивающимс  органическим растворителем, отфильтровывагот полученный раствор, и обрабатывают при температуре от -20°С до -f-25°C окислителем, затем понижают рН смеси до 1,5-2,5 и добавл ют водную среду.

   2.Способ по п. 1, отличающийс  тем. что концентраци  профильтровапного фер6 Таблица 1
2. Т а б л II ц а 2

   л;ентационного бульона составл ет 200- 400 мг твердого вещества на 1 мл л идкого объел1а.

   о. Способ но п. 1, отличающийс  тем, что концентрированный нрофнльтрованный фепмсПацпонный бульон разбавл ют ацетоном в количестве 0.5-2 объемов на 1 объем бу.чьона.

   --;, Способ, UO пи. . о т л и чающийс  тем. чш li качестве окислител  используют пер ксуспую кислот

   5.Способ но нн. 1,4. от л н ч а ю HI и и с   тем. что окислнте.1Ь берут в количестве 1 - 3 молей па 1 моль ненициллина.

   6.Способ по пп. 1, 5. отлнчающийс  тем, ч го окис.шние провод т при темнературе от - 1 до .