DE2343462C2

DE2343462C2 - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Verbindungen aus einem Ester durch Ringschlußreaktionen

Info

Publication number: DE2343462C2
Application number: DE2343462A
Authority: DE
Inventors: Otto Dipl.-Chem. Dr. Ackermann; Arnold Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Lenz; Karl Theo von 5210 Troisdorf Meszöly
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1973-08-29
Filing date: 1973-08-29
Publication date: 1982-05-13
Also published as: DE2343462A1; DE2441747A1

Description

Die Erfindung betrifft ein allgemein ausführbares Verfahren zur Herstellung von cyclischen Verbindungen durch solche Ringschlußreaktionen, bei denen aus dem Ausgangsstoff ein Alkohol aus einer Estergruppierung abgespalten wird, welche erst bei relativ hohen, oberhalb der mit den üblichen Lösungsmitteln erreichbaren Temperaturen ablaufen.

Solche Reaktionen werden bisher nur unvollkommen beherrscht, weil bei der hohen Temperatur, bei welcher die Abspaltung der Alkoholgruppe und die Ringschlußreaktionen vor sich gehen, zahlreiche Neben- und Konkurenzreaktionen die Ausbeute schmälern und das erstrebte Produkt verunreinigen.

So ist beispielsweise bekannt, daß bei der Cyclisierung von 2-Pyridylaminomethylenmalonsäureestern unter Abspaltung von Alkohol 1,8-Naphihyridinderivate entstehen. Nach R. Lappin, J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 3348 wird aber T-MethyM-hydroxy-S-carbäthoxynaphthyridin-1.8 nur dann in guter Ausbeute erhalten, wenn zu einer im Rückfluß siedenden Lösung von Diphenylether bei ca. 260"C der Methylpyridylaminomethylenmalonsäurediäthylesler zugeführt wird und nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten die Reaktionslösung so schnell wie möglich abgekühlt wird. Nach diesem Verfahren ergeben kleine Mengen bei etwa 0,1 Mol gute Ausbeuten, während Lappin für größere Ansätze» ausnahmslos viel geringere Ausbeuten« enthält.

Eigene Versuche ergaben trotz rascher Abkühlung ein Absinken der Ausbeute auf 45 bis 55% der Theorie, sobald Einsatzmengen von etwa 20 g überschritten wurden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Verbindungen aus einem Ester durch Ringschlußreaktionen in hochsiedenden Lösungsmitteln im Temperaturbereich von 200 bis 360° C unter Abspaltung des Alkohols, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Ausgangsverbindung geschmolzen oder als Lösung in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 130 und 200⁰C erwärmt und mit einer auf 240 bis 360° C erhitzten größeren Menge des hochsiedenden Lösungsmittels derart vermischt, daß man bei einer Temperatur von 200 bis 350° C die Cyclisierung ausführt, anschließend die Reaktionsmischung abkühlt und das Produkt aus den Lösungsmitteln gewinnt

Dieses Verfahren ist überraschend geeignet in technischem Maßstab regelmäßig hohe Ausbeuten von mindestens 80, gewöhnlich bis hinauf zu 97%, der Cyclisate aus den Ausgangsverbindungen herzustellen, wobei eine kontinuierliche Durchführung mit exakt einzuhaltenden Verweilzeiten, die wenige Minuten bis etwa eine halbe Stunde betragen können, ausführbar ist

is und bevorzugt wird.

Zur Erreichung solcher optimaler Ausbeuten und zur Vermeidung von Nebenreaktionen ist im allgemeinen eine bestimmte eng begrenzte Reaktionszeit bei der Cyclisierung einzuhalten, welche in gewissen Grenzen von Cyclisierungstemperatur und der zur Ausführung verwendeten Apparatur abhängig ist

Wesentlich ist die Vermeidung von Rückmischungen, so daß jede Substanzmenge stets dieselbe als optimal ermittelte Reaktionszeit in der Apparatur verweilt

Von Wichtigkeit ist insbesondere zur Vermeidung von Nebenreaktionen eine kurze Aufheizzeit welche dadurch erreicht wird, daß eine vorbereitete Lösung der Ausgangsverbindung in dem hochsiedenden Lösungsmittel auf eine Temperatur erwärmt wird, bei der weder die Cyclisierungsreaktion noch Nebenreaktionen ablaufen, worauf diese Lösung in eine im allgemeinen größere Menge des hochsiedenden Lösungsmittels eingegossen wird, welche auf eine Temperatur höher als die Cyclisierungstemperatur erhitzt ist.

J5 Die sich aus der Temperaturdifferenz der Temperaturen von Lösung und hocherhitztem Lösungsmittel sowie deren Mengen ergebende Cyclisierungstemperatur kann im allgemeinen 200 bis 350° C, vorzugsweise 240 bis 330° C betragen.

Die Temperatur der vorbereiteten Lösung der Ausgangsverbindung wird im allgemeinen 100 bis 200° C unter der jeweils gewählten Cyclisierungstemperatur liegen, bevorzugt 140 bis 160° C unter der jeweiligen Cyclisierungstemperatur, somit bevorzugt zwischen 130 und 200⁰C. Das Mengenverhältnis der Lösung zu dem hoch erhitzten hochsiedenden Lösungsmittel kann je nach Temperaturdifferenz zwischen der Temperatur der Lösung und der Cyclisierungstemperatur etwas variieren. Im allgemeinen wird jedoch die 2- bis 12fache Menge hochsiedendes Lösungsmittel, bezogen auf die Menge der Lösung des Ausgangsstoffes, bevorzugt die 5- bis 1Ofache Menge, verwendet.

Da an die hochsiedenden Lösungsmittel die Forderung zu stellen ist, daß sie im Bereich der Cyclisierungs-

5ü temperatur oder darüber sieden, sich jedoch nicht selbst an der Reaktion beteiligen und auch nach längerem

Gebrauch und bei Wiedergewinnung nicht wesentlich

zersetzen, eignen sich hierfür nur wenige.

Diese sind im allgemeinen hochsiedende aromatische.

besonders mehrkernige aromatische Kohlenwasserstoffe wie Diphenylbenzol, Diber.zylbenzol oder Ditolyl, gegebenenfalls auch araliphatisch Kohlenwasserstoffe wie Diphenyläthan.Triphenylmethan oder Tetraphenylmethan sowie gegebenenfalls Ketone der aromatischen Reihe wie Benzophenon oder entsprechende Carbonsäureester wie z. B.Terephthalsäuredimethylester.

Die Reaktion kann in einem oder in mehreren Reaktionsgefäßen, welche hintereinandergeschallet

sind, ausgeführt werden. Ist nur ein Reaktionsgefäß vorhanden, so erfolgt der Betrieb in Chargen, wobei die Einfüllung der Lösung des Ausgangsstoffes in das Gefäß mit vorerhitzten hochsiedenden Lösungsmitteln erfolgt und nach einer Zeit der Durchmischung und Reaktion das Abschrecken zu erfolgen hat Im allgemeinen ist hierbei die Durchmischung durch starkes Rühren mit einem hochwirksamen, schnellaufenden Rührer vorteilhaft

Bei der Verwendung mehrerer Reaktoren können diese als Kessel ausgebildet sein, wobei das erste als Mischgefäß dient und nach einer Verweilzeit von jeweils wenigen Minuten ein Oberführen in den nächsten Kessel erfolgt, wobei der erste oder bevorzugt alle Reaktoren gerührt werden und aus dem letzten Kessel die Entleerung zur Abschreckung erfolgt

In den gerührten Gefäßen wird eine Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers von 50 bis 300, gelegentlich bis 1000 Umdrehungen pro Minute bevorzugt.

Es ist zweckmäßig den oder die Reaktionskessel mit einem Kondenstor. Einrichtung zur Temperaturmessung, Ventilen für die Zuführung von Ausgangslösung und Lösungsmittel einem Ventil für die Entleerung zu versehen sowie mittels einer Heiz- bzw. Kühlvorrichtung zu temperieren.

Für die Herstellung einer größeren Menge ist wegen der kurzen Reaktionszeit die kontinuierliche Ausführung des Verfahrens zweckmäßiger und wird bevorzugt. Der Reaktor ist in seiner Bauart der festgestellten optimalen Cyclisierungszeit anzupassen.

Im allgemeinen wird die Verweilzeit und damit die Cyclisierungszeit vorgegeben und durch Wahl der Cyclisierungstemperatur durch Entstellung einer geeigneten Mischungstemperatur mittels des Mengenverhältnisses der zugeführten erwärm en Lösung und des hocherhitzten Lösungsmittels, dessen Menge größer ist als die der Lösung, die Reaktion gesteuert.

Das Abschrecken der Reaktionslösung durch plötzliche und starke Temperaturerniedrigung kann mittels relativ niedrigsiedender inerter Flüssigkeiten wie Ketonen, Estern, insbesondere Kohlenwasserstoffen, bevorzugt aliphatische oder gegebenenfalls aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 10 C-Atomen erfolgen.

Die Menge der inerten Flüssigkeiten wird im allgemeinen das 1- bis 5fache der Reaktionsmischung betragen.

Die Kühlung kann zusätzlich durch Verdampfen dieser Flüssigkeiten gesteigert werden.

Ferner kann es zweckmäßig sein, die Reaktionsmischung zur schnellen Abkühlung durch einen Wärmeaustauscher zu leiten. Das mit den Flüssigkeiten verdünnte Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in bekannter Weise aufgearbeitet, filtriert bzw. zentrifugiert.

Durch Einengen der Lösungsmittel ist im allgemeinen aus der Mutterlauge eine weitere, ebenfalls reine Fraktion des Produktes zu gewinnen.

Die verwendeten Lösungsmittel können durch den großen Unterschied ihrer Siedepunkte in einfacher Weise durch Destillation getrennt und wieder verwendet werden.

Besonders geeignet ist das beschriebene, allgemein bei Temperaturen von 200 bis 360*C ausführbare Verfahren zur Herstellung von mehrkernigen, ein oder β; mehrere Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ringen wie den weitere Substituenten tragenden oder nicht weiterhin substituierten 4-Hydroxy-3-carbalkoxynaphthyridinen bzw. -chinolinen, ausgehend von den entsprechend substituierten oder nicht substituierten Pyridyl- bzw. Phenylamtnomethylenmalonestern.

Diese weiteren Substituenten können dabei in beliebigen noch nicht besetzten Positionen der Ringe vorkommen und beliebiger Art sein, soweit sie nicht bei der Cyclisierung in Reaktion treten können.

Als solche weitere Substituenten sind daher Alkylgruppen und Alkoxygruppen, besonders solche oiit 1 bis 4 C-Atomen, aromatische Reste, besonders Phenylreste, Halogenatome, besonders Chloratome, phenolische OH-Gruppen, gegebenenfalls Alkohol-, Keto- oder Äther-Gruppen enthaltende Alkylsubstituenten bevorzugt

Besonders geeignet ist das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von in 4-Stellung eine Hydroxygruppe, in 3-Stellung eine Carbalkoxygruppe tragenden und in weiteren Ringpositionen substituierten oder nicht substituierten Naphthyridine^ oder Chinolinen durch thermische Cyclisierung substituierten oder nicht substituierten Pyridyl- oder Phenylaminomethylenmalonsäureestern unter Abspaltung von 1 Mol Alkanol.

Hierbei kann die aus dem Malonsäurealkylester stammende Alkoxygruppe an sich eine beliebige sein, jedoch sind die Carbmethoxy-, Carbäthcxy- und Carbpropoxygruppen beborzugt Während der Reaktion wird eine der beiden Alkylestergruppen in Form des freien Alkohols abgespalten.

Zur Herstellung der Naphthyridin- und Chinolin-Derivate haben sich besonders Temperaturen von 250 bis 310⁰C und Reaktionszeiten von ca. 8 bis 15 Min. besonders ca. 10 Min, bei der Cyclisierung bewährt.

Bei Temperaturen unterhalb 250° C dauert die Umsetzung länger und es bilden sich in zunehmendem Maße größere Mengen von unerwünschten Nebenprodukten, die durch anschließende Umkristallisation entfernt werden müssen. Bei Temperaturen oberhalb 33O"C bilden ',ich bei etwas kürzeren Reaktionszeiten ebenfalls Nebenprodukte, die die Ausbeute vermindern.

Es ist möglich, die Cyclisierung dir Naphtiiyridin-Derivate und Chinolin-Derivate kontinuierlich oder diskontinuierlich auszuführen.

Es ist zweckmäßig, zur Herstellung der Naphthyridin- oder Chinolin-Derivate die hochsiedenden Lösungsmittel auf etwa 280—340°C zu erhitzen und hiervon die 10-bis 17fache Menge mit der geschmolzenen Ausgangssubstanz oder einer auf 120 bis 150⁰C erhitzten Lösung der Ausgangssubstanz in dem hochsiedenden Lösungsmittel zu vermischen.

Die Derivate des Napththyridins und Chinolins sind wichtige Zwischenprodukte.

Beispiel I

Diskontinuierliche Herstellung von 7-Methyl-4-hydroxy-3-carbäthoxy-naphthydridin-l,8

Ein 2501 fassender Reaktionskessel wird mit 150 kg Dibenzylbenzol beschickt und unter Rühren auf ca. 330°C erhitzt. Innerhalb von etwa 0,5 bis 1 Minute wird eine auf 120-1SO⁹C erwärmte Lösung von 10 kg Methylpyridyl-amino-methylenmalonsäurediäthylester (PMME) in 25 kg Dibenzylbenzol gelöst dem auf 330°C erhitzten Dibenzylbenzol zugeführt Während des Verlaufs der Reaktion wird Aethanol aus der Reaktionsmischung abdestilliert

Nach 10 Minuten ist die Cyclisierung bei 300⁰C beendet. Die Reaktionslösung wird schnell durch einen

Wärmeaustauscher in einen mit Hexan gefüllten Abkühlbehälter gegeben, wobei die beträchtliche Wärme sowohl durch Außenkühlung als auch durch Verdampfungskühlung abgeführt wird. Das auskristallisierte Cyclisat wird über eine Zentrifuge abgeschleudert, der Filterkuchen mehrmals mit Hexan gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt. Aus dieser Lösung wird das Hexan durch Destillation abgetrennt

Die im Sumpf der Destillationskolonne verbliebene Mutterlauge wird mehrmals dem nächsten Ansatz wieder zugeführt, bevor die Mutterlauge von den Nebenprodukten befreit werden muß.

Die Ausbeute des genannten Produkts beträgt 92% der Theorie, bezogen auf PMME

Beispiel 2

Kontinuierliche Herstellung von 7-Methyl-4-hydroxy-3-carbäthoxynaphthyridin-1,8

Die kontinuierliche Herstellung wird in einem Rohrreaktor von 80 1 Inhalt durchgeführt 300 I Dibenzylbenzol pro Stunde werden auf 330⁰C erhitzt, darauf kontinuierlich mit einer auf 150⁰C erwärmten Lösung von 20 kg PMME in 50 kg Dibenzylbenzol gemischt dem Reaktor zugeführt Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 300⁰C gehalten. Nach einer Reaktionszeit von etwa 10 Minuten wird das Reaktionsprodukt kontinuierlich abgezogen, in einem Wärmeaustauscher abgekühlt und mit etwa 10001 Hexan je Stunde verdünnt Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Cyclisat über eine Zentrifuge abgeschleudert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Es konnten in der Stunde durchschnittlich etwa 15,4 kg des genannten Produktes erzeugt werden. Das entspricht einer Ausbeute von 93% der Theorie, bezogen auf PMME.

Beispiel 3

Diskontinuierliche Herstellung von 3-Carhäthoxy-4-hydroxy-7-chlor-l-chinolin

in einem 250 I Kessei werden 150 Ltr. Dibenzylbenzol

unter Rühren auf 300⁰C erhitzt, innerhalb von 1 Minute wird eine auf 150⁰C erhitzte Lösung von 15 kg m-Chlorphenylaminomethyienmalonsäurediäthylester in 25 Ltr. Dibenzylbenzol dem heißen Dibenzylbenzol zugeführt. Das bei der Reaktion gebildete Aethanol destilliert sogleich ab. Die Reaktion ist nach etwa 10—12 Minuten beendet. Dann wird die Reaktionslösung schnell abgekühlt und das ausgefallene Cydisat abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Hexan mehrmals gewaschen und anschließend getrocknet. Die Aufarbeitung des Filtrats und der Waschflüssigkeit erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute an 3-Carbäthoxi-4-hydroxy-7-chlor-l-chinolin beträgt 95% der Theorie,

ίο bezogen auf m-Chlorphenylaminomethylenmalonsäurediäthylester.

Beispiel 4

S-Carbäthoxy^-hydroxy-chinolin

150 Ltr. Dibenzylbenzol werden in einem 250 Liter fassenden Rührkessel auf ca. 320⁰C erhitzt Unter kräftigem Rühren werden innerhalb von 1 bis 2 Minuten eine auf 150⁰C erwärmte Lösung von 13,2 kg Anilinomethylenmalonsäurediäthylester in 25 kg Dibenzylbenzol gelost zugesetzt. Das sich dabei bildende Aethanol destilliert sogleich ab. Nach eua 10 Minuten ist die Reaktion beendet. Die Reaktionslöjung wird schnell abgekühlt, wobei das Cyclisat aus der noch warmen

j5 Lösung auskristallisiert. Filtration, Waschen uTid Aufarbeitung des Filtrates erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.

Es wurden 9,9 kg S-Carbäthoxy^-hydroxy-chinolin (91 % Ausbeute) erhalten.

Beispiel 5
S-Carbäthoxy^-hydroxy-oJ-dimethoxychinolin

150 Lir. Dibenzylbenzol werden in einem 250 Liter fassenden Rührkessel auf ca. 300⁰C erhitzt. Unter kräftigem Rühren werden innerhalb von 1 bis 2 Minuten eine auf 150⁰C erwärmte Lösung von 12,5 kg 3.4-Dimethoxy-anilinomethylenmalonsäurediäthylester in 25 kg Dibenzylbenzol zugesetzt. Das sich dabei bildende 4(i Äthanol destilliert sogleich ab. Nach etwa 12 Minuten ist die Reaktion beendet. Die Reaktionsiösung wird schnell abgekühlt, wobei das Cyclisat aus der noch warmen Lösung auskristallisiert. Filtration, Waschen und Aufarbeitung des Filtrats erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Es wurden 10 kg S-Carbäthoxy-'t-hydrory-ej-dimeth-. oxychinolin (93,5% Ausbeute) erhalten.

Claims

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Verbindungen aus einem Ester durch Ringschlußreaktionen in hochsiedenden Lösungsmitteln im Temperaturbereich von 200 bis 360⁰C unter Abspaltung des Alkohols, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung geschmolzen oder als Lösung in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 130 und 200⁰C erwärmt und mit einer auf 240 bis 360⁰C erhitzten größeren Menge des hochsiedenden Lösungsmittels derart vermischt, daß man bei einer Temperatur von 200 bis 350⁰C die Cyclisierung ausführt, anschließend die Reaktionsmischung abkühlt und das Produkt aus den Lösungsmitteln gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des hochsiedenden Lösungsmittels das 2- bis 12fache der Lösung des Ausgangsstoffes beträgt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung von Derivaten des Naphthyridin und Chinolins die Menge des hochsiedenden Lösungsmittels das 10- bis 17feche der Lösung des Ausgangsstoffes beträgt.