DE2337155A1 - Elektrolytische reduktion von aromatischen steroiden - Google Patents
Elektrolytische reduktion von aromatischen steroidenInfo
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Description
SCHERINGAG
Berlin, den 17. Juli 1973
Elektrolytische Reduktion von aromatischen Steroiden
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Δ "^ Steroiden
aus entsprechenden Δ *^·-^ -'-Steroiden durch elektrochemische
Reduktion.
Es ist bekannt, daß die Elektrolyse in einer ungeteilten Zelle von ungesättigten aromatischen Steroiden in flüssigem Ammoniak
in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen zwar zu einer Reduktion der ungesättigten Gruppen führt, jedoch der aromatische
TeiL des Steroidmoleküls nicht angegriffen wird (DT OS 2 063 101).
Auch die elektrochemische Reduktion von aromatischen Steroiden zu den entsprechenden Δ '-7^ ^-Steroiden ist an sich bekannt
(DT PS 1 266 300). Nach diesem Verfahren wird die Elektrolyse in Methylamin oder in anderen Alkylaminen als Lösungsmittel durchgeführt.
Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die als Lösungsmittel
verwendeten Amine nach der Elektrolyse von dem Endprodukt durch Destillation unter vermindertem Druck oder Fällung mit anderen
Flüssigkeiten abgetrennt werden müssen.
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SCHERINGAG
— 2 — Patentabteilung
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur elektrochemischen Reduktion von aromatischen
Steroiden zu finden, bei dem das Lösungsmittel ohne großen technischen Aufwand von dem Endprodukt abgetrennt werden kann.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man die Elektrolyse mit flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel in einer
geteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen starker Säuren mit einem pK-Wert von <5 als Leitsalz oder in einer
ungeteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen mit Anionen schwacher Säuren mit einem pK-Wert von 5-32 als Leitsalz
durchführt.
Die elektrochemische Reduktion in flüssigem Ammoniak ist bei einfachen Aromaten zwar früher schon beschrieben worden
(z.B. U.S.P. 3,4-93,4-77 und 3,488,266), jedoch war der glatte
Verlauf der Elektrolyse bei den kompliziert gebauten und gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen substituierten
Steroiden nicht zu erwarten. Auch ist es überraschend, daß der aromatische Ring reduziert wird, wenn man nach dem Verfahren
der DT OS 2 063 101 nicht in einer ungeteilten, sondern in einer geteilten Zelle arbeitet oder in einer ungeteilten
Zelle als Leitsalz Alkalimetallsalze mit Anionen einer in
- 3 509808/0925
SCHERINGAG
— 3 "~ Patentabteilung
flüssigem Ammoniak schwachen Säure gegebenenfalls unter Zusatz von Alkalimetallsalzen starker Säuren verwendet.
Wird die Elektrolyse erfindungsgemäß in einer geteilten Zelle
durchgeführt, so werden als Leitsalz Alkalimetallsalze, wie
z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze verwendet. Die zum Ladungsausgleich notwendigen Anionen leiten sich von starken
Säuren ab und sind beispielsweise Halogenide, wie Chlorid oder Bromid, oder komplexe Anionen, wie Tetrafluoroborat, Sulfat
oder Perchlorat.
Wird die Elektrolyse in einer ungeteilten Zelle durchgeführt,
so werden als Leitsalz Alkalisalze einer in Ammoniak schwachen Säure, wie z.B. Anilin, Hydrazin, Alkohol oder Wasser verwendet.
Das Konzentrationsverhältnis von Elektrolytsalz zu reduzierendem Steroid hat keinen Einfluß auf die Reduktion und kann in weiten
Grenzen variiert werden. Die Reduktion wird auch dann nicht gestört, wenn ein Teil der Reaktanten als Bodenkörper vorliegt
(gesättigte Lösung).
Als Lösungsmittel wird erfindungsgemäß Ammoniak verwendet. Es können darüberhinaus auch geringe Mengen anderer Lösungsmittel
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SCHERINGAG
zugesetzt werden, soweit sie gegenüber den Reaktanten inert
sind. Sie dienen dann als Lösungsvermittler zwischen dem
Ammoniak und dem zu reduzierenden Steroid. Genannt seien beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan,
Säurederivate wie Essigester, Acetonitril und Dimethylformainid,
ferner Dimethylsulfoxid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid und Trichloräthylen.
Die geteilte Zelle ist herkömmlicher Bauart, wobei die Elektrodenräume
durch ein poröses Material wie z.B. Glasfritte, Tondiaphragma oder Asbestwolle, oder durch eine Ionenaustaiii;chermeii-br;m,
getrennt sind.
Die Elektrolyse kann an sich mit jeder Stromart wie Uectuselstrom,
gerichtetem ungeglättetem Wechselstrom, Gleichstrom oder moduliertem Gleichstrom durchgeführt v/erden. Die Elektrolysebedingungen
wie Spannung, Stromstärke, Stromdichte, Elektrodenoberfläche sowie Druck und Temperatur sind weitgehend
variabel. Vorzugsweise wird bei einer Stromdichte von 0,1-5 A/cm und einer Temperatur von -50' bis zur Siedetemperatur
des Reaktion .^gemisches gearbeitet. Es kann aber auch unter Druck
gearbeitet werden. Das Elektrodenmaterial ist gleichfalls unkritisch. Es muß nur den Strom leiten und unter den Elektrolyse-
— 3 -
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BAD ORIGINAL
SCHERINGAG
— 5 — Patentabteilung
bedingungen beständig sein, wie es z.B. Platin, Aluminium
und Graphit sind. Die Elektrolysevorgang kann kontinuierlich oder diskontinuierlich geführt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangssteroide sind Δ ^'-^ '-3-Hydroxy-triene des Östrans, 18-Methylöstrans,
19-Nor-pregnans oder 19-Nor-cholestans in Form ihrer 3-Alkyl-,
3-Cyloalkyl- oder 3-Aralkyläther. Sie können neben den Doppelbindungen
im aromatischen Α-Ring noch eine oder mehrere konjugierte CC-Doppelbindungen, wie z.B. als Δ -, Δ - oder
Δ ^ ^ und/oder andere reduzierbare Gruppierungen wie z.B. Carbonylgruppen
in 6-, 11- oder 20-Stellung, Nitro- oder Iminogruppen Xi=NR, wobei R Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
bedeutet, enthalten. Diese Doppelbindungen werden im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens mitreduziert, während eine exocyclische
Mehrfachbindung, wie die 17a-Äthinylgruppe, zur
Doppelbindung reduziert wird. Eine solche isolierte CC-Doppelbindung
wird dann nicht mehr weiter reduziert. Das Steroidgerüst kann weiterhin Alkylgruppen, wie z.B. Methyl in 1-,
6-, 7- oder 16-Stellung und freie oder funktionell abgewandelte
Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6-, 7-, 11-, 15-, 16-, 17- oder 21-Stellung
aufweisen. Eine 17-Alkylgruppe kann α- oder ß-konfiguriert
sein.
- 6 509808/0925
SCHERINGAG
_ β _ Patentabteilung
Genannt seien beispielsweise östronmethylätlier, 3-Methoxy-1.3.5(10).8-östratetraen-17ß-ol,
3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10).8-östratetraen-17-on,
3-Methoxy-1.3.5(10)-pregnatrien-17ci-ol-20-äthylenketal,
3-Methoxy-1.3.5(10).9(ll)-östratetraen-17ß-ol,
3-lthoxy-17a-methyl-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol>
3-Cyclohexyloxy-17a-vinyl-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol,
3-Methoxy-19-norcholesta-1.3.5(10)-trien,
3-Methoxy-l-methyl-19-nor-20-cycloethylendioxy-pregn-1.3.5(10)-trien
und 3-Methoxy-17a.20;20.21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1.3.5(10)-trien.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte
zur Herstellung wertvoller Pharmazeutika.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
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1,0 g östronmethyläther werden in 50 ml Tetrahydrofuran und
200 ml flüssigem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 2,5 6 Lithiumperchlorat in einer durch eine Glasfritte geteilten
Zelle 1,5 Stunden bei 1 Ampere (Kathode V2A-Stahl, Anode Graphit) ele&trolysiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wird mit Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 0,9 6 3-Methoxy-2.5(10)-östradien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 114-116 0C
(Methanol).
2,0 g 3-Iiethoxy-1.3.5(10).8-östratetraen-17ß-ol werden in
200 ml flüssigem Ammoniak und 20 ml Äthanol in Gegenwart von 2 g Lithiumäthylat und 0,5 S Lithiumanilid 3 Stunden in einer
ungeteilten Zelle zwischen einer Aluminiumkathode und einer Platinanode bei einer Stromdichte von 2,5 A/cm elektrolysiert,
Nach der Aufarbeitung isoliert man 1,8 g 3-Methoxy-2.5(10)-östradien-17ß-ol
vom Schmelzpunkt 110 0G.
0,5 g d,l-3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10).8-östratetraen-17-on
werden in 250 ml flüssigem Ammoniak in einem Autoklaven bei
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D7c'crvir"r' JlVfl't>HH"1"'tV· **'t °"° '^1'0'5'0"5011""1 Telei ' 8I "7=>
schb d · Telegramme: Sche'.ngchemie BfIm
Sl-ii» ή, Or·-! an üii>n Dr M, n; Kannte Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
Ve, ί· d. · d- ·; Auf£"-hisrats D' f.iluard ν Schv.artzkoppen
Γ. '.· lV ΓΊ.'ΕΓ '-ι (ι.,ff BlTl η und R(.r:;lan>pn
H. · κ :;■,-, sl-r AG CbarlMi.nl, ,ry C-3 HRÜ 283 u- AG Kamen 5 HRB 71
+50 0C zwischen einer V2A-Kathode und einer Graphitanode in
Gegenwart von 2,0 g Natriumchlorid und 2,0 g Natriumäthylat bei 2 A elektrolysiert. Nach "beendeter Reaktion wird das
Lösungsmittel durch vorsichtigen Druckausgleich verdampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 0,4 g
d,l-3-Methoxy-18-methyl-2.5(10)-östradien-17ß-ol vom Schmelzpunkt
98-100 0C.
1,0 g 3-Methoxy-1.3.5(10)-pregnatrien-17a-ol-20-äthylenketal
werden in einer durch eine Kationenaustauschermembran geteilten Zelle in 200 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von 2,5 g
Natriumperchlorat an einer Aluminiumkathode elektrolysiert. Nach Aufarbeitung erhält man 1,0 g 3--Methoxy~2.5(10)-pregnadien-17ct-ol-20-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 172-175 0C.
1,0 g 3-Methoxy-1.3.5(10).9(ll)-östratetraen-17ß-ol werden in
25 ml Dioxan gelöst und zu einem entfärbten Gemisch von 0,5 g
Lithium in 200 ml Ammoniak, 5 g Lithiumchlorid, 15 ml Äthanol und 5 ml Anilin gegeben. Nach beendeter Elektrolyse bei 1 A
zwischen 2 Platinelektroden und Verdampfen des Ammoniaks wird mit viel Wasser versetzt und filtriert. Man isoliert 0,8 g
3-Methoxy-2.5(10)-östradien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 108-112 0C.
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Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Δ *-^ '-Steroiden aus entsprechenden Δ •^•-^ '-Steroiden durch elektrochemische Reduktion, dadurch gekennzeichnet, daß man die Elektrolyse mit flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel entweder in einer geteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen starker Säuren mit einem pK-Vert von **ξ> als Leitsalz oder in einer ungeteilten Zelle in Gegenwart von AlkalimetalIsalζen mit Anionen schwacher Säuren mit einem pK-Wert von 5-32 gegebenenfalls unter Zusatz von Alkalisalzen starker Säuren als Leitsalz durchführt.509808/0925
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