DE2063101B2

DE2063101B2 - Verfahren zur Herstellung von 19- Nor- d13·5 (10) -steroiden &Pgr

Info

Publication number: DE2063101B2
Application number: DE2063101A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 1000 Berlin Junghans
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-12-12
Filing date: 1970-12-12
Publication date: 1979-08-09
Also published as: DE2063101A1; DE2063101C3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-d^UJ0°)-steroiden durch elektrolytische Reduktion von entsprechenden Steroidverbindungen, die reduzierbare Gruppierungen mit isolierten Doppeloder Dreifachbindungen und/oder konjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzen in flüssigem Ammoniak bei konstanter Stromdichte.

In der Patentanmeldung P 20 29 415.9 (DE-OS 20 29 415) wird ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-d^1JJ<^l0>-steroiden durch partielle elektrochemische Reduktion von entsprechenden Steroidverbindungen, die reduzierbare Gruppierungen mit isolierten Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder konjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzen, in Gegenwart eines Oniumsalzes als Elektrolytsalz in einem stickstoffhaltigen Lösungsmittel der aligemeinen Formel NRiR₂R₃, wobei Ri bis R₃ Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, bei konstantem Strom, beschrieben.

Es wird nun gefunden, daß bei Verwendung von flüssigem Ammoniak als stickstoffhaltiges Lösungsmittel auch Alkali- und Erdalkalisalze als Elektrolytsalz verwendet werden können.

Es war nicht zu erwarten, daß die Reduktion bei dieser Verfahrensweise bei den partiell reduzierten l9-Nor-4^ll5(^|0)-steroiden stehenbleibt und der aromatische Α-Ring nicht mitreduziert wird.

Es ist bekannt, daß sich Verbindungen mit mehreren reduzierbaren Gruppen im Molekül mit unterschiedlichem Reduktionspotentiai bei konstantem Kathodenpotential partiell reduzieren lassen (Homer u. Singer, Liebigs Ann. Chem. 723 [1969]1).

Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es insbesondere beim Arbeiten im industriellen Maßstab einen großen apparativen und zeillichen Aufwand erfordert.

Weiterhin ist die elektrochemische Reduktion von einfach gebauten Verbindungen mit konjugierten Doppelbindungen in wäßriger Phase bekannt (Homer u. Roder, Liebigs Ann. Chem. 723 [1969]11). Überträgt man dieses Verfahren auf sterisch komplizierte Moleküle wie ungesättigte Steroide, beispielsweise östratetraenc, so tritt keine Reduktion ein.

Ungesättigte Steroide, wie Östratetraene werden

jedoch dann reduziert, wenn man ein nicht-wäßriges Medium verwendet, wie aus der DE-PS 12 66300 bekannt ist Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, daß die elektrochemische Reduktion nicht bei dem aromatischen Α-Ring stehenbleibt

Das Anion des Alkali- oder Erdalkalisalzes ist ohne Einfluß auf des erfindungsgemäße Verfahren. Genannt seien beispielsweise einfache Anionen wie Halogenide oder komplexe Anionen wie Tetrafluoroborat, Sulfat Perchlorat oder Aryl- und Alkylsulfonate.

Wenngleich als Hauptlösungsmittel flüssiges Ammoniak verwendet wird können aber auch geringe Mengen von weiteren Lösungsmitteln zugesetzt werden, die als Lösungsvermittler zwischen dem Ammoniak und dem zu reduzierenden Steroid dienen und gleichzeitig die Leitfähigkeit erhöhen. Genannt seien beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Säurederivate wie Essigester, Acetonitril, Dimethylformamid, ferner Dimethylsulfoxid, cWor'wrle Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethylen.

Die Konzentration von Elektrolytsalz und zu reduzierendem Steroid ist ohne Einfluß auf die Reduktion und kann in weiten Grenzen variiert werden. Die Reduktion wird nicht gestört, wenn ein Teil der Substanzen als Bodenkörper vorliegt (gesättigte Lösung).

Die Elektrolyse wird in einer ungeteilten Zelle durchgeführt Es kann Wechselstrom, gerichteter ungesättigter Wechselstrom, Gleichstrom oder modulierter Gleichstrom verwendet werden. Dabei können die Elektrolysebedingungen wie Spannung, Stromstärke, Stromdichte, Elektrodenoberfläche sowie Druck und Temperatur in weiten Grenzen variiert werden. Es wird bei einer Stromdichte von 0,001 bis 5 A/cm² und einer Temperatur zwischen -50⁰C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels elektrolysiert. Das Elektrodenmaterial ist gleichfalls unkritisch; es muß nur den Strom leiten und unter den Elektrolysebedingungcn beständig sein. Der Elektrolysevorgang kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäß Verwendeten Ausgangsverbindungen enthalten neben den Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbirtclungen im aromatischen Α-Ring mindestens eine weitere konjugierte C = C- Doppelbindung, z. B. als Δ⁶-,Λ*- oder 4⁹C)-Doppelbindung und/oder eine andere Gruppierung mit isolierten Doppelbindungen wie in den Gruppen >C=0, -NO₂ oder >C = NR, wobei R Wasserstoff, Hydroxy, Aikyi oder Aryi bedeutet. Eine isolierte Kohlenstoff-Kohlen-Dreifachbindung verhält sich unter den erfindungsgemäßen Bedingungen wie eine zum Α-Ring konjugierte C = C-Doppelbindi.ng. Das Steroklgerüst kann weiterhin Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, 7- oder 16-Stellung und freie oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6-, 7-, 11-, 15-, 16- oder 17-Stellung aufweisen. Eine 17-Alkylgruppe kann <x- oder ^-konfiguriert sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß die Reduktion stereospezifisch verläuft, wobei Steroide mit der natürlichen Konfiguration 8/3-Η-9Λ-Η erhalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß man mit einem relativ geringen apparativen Aufwand auskommt und die Elektrolyse in kurzer Zeit durchgeführt werden kann. Desweiteren ist die Reduktion weilgehend temperatur- und druckunabhängig.

Die eriindungsgemäÜ hergestellten Verbindungen

sind Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Pharmazeutika. So erhält man beispielsweise aus 3-Methoxy-13,5(lö)-östratrien-17p-ol durch Ätherspaltung ÖstradioL Schützt man die 17-Ketogruppe von 3-Hydroxy-3,5(10>8-östratetraen-17-on während der '· erfindungsgemäBen Reduktion durch Ketalisierung, so erhält man nach Ketalspaltung östron, aus dem man durch Äthinylierung Äthinylöstradiol bekommL

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern. ν

Beispiel 1

1 g 3-Methoxy-13.5(10)£-östratetraen-17/i-ol wird mit 5 g LiCI in 200 ml flüssigem Ammoniak zwischen zwei Platinelektroden mit einer Oberfläche von je 5 cm² ι > im Abstand von 1 cm bei 1 A 5 Stunden elektrolysiert. Danach läßt man das Lösungsmittel verdampfen, versetzt den Rückstand mit Wasser und erhält nach Filtration 0,9g 3-Methoxy-13.5(10)-östratrien-i7/S-ol vom Schemlzpunkt 85° C. Seispiel 2

I g 3-Methoxy-13.5(10)3-östratetraen-17p-ol und 5 g Natri??mperchlorat werden in 200 ml flüssigem Ammoniak zwischen Platinelektroden (Oberfläche ! cm*, Abstand 0,2 cm) nach Zusatz von 3 ml Dioxan bei 1 A 4 Stunden elektrolysiert Danach IaBt man das Lösungsmittel verdampfen, zersetzt den Rückstand mit verdünnter Essigsäure und erhält nach Filtration 0,8 g 13.5(10)-östratrien-17/?-ol vom Schmelzpunkt 8O⁰C

Beispiel 3

1 g 3-Methoxy-18-methyl-13.5(10)£-östratraen-

17/?-ol werden mit 5 g Magnesiumtetrafluoroborat in 200 ml flDssigem Ammoniak zwischen Platinelektroden (Oberfläche 10 cm², Abstand 1 cm) 10 Stunden bei 1 A elektrolysiert Danach läßt man das Lösungsmittel verdampfen, versetzt den Rückstand mit Wasser und erhält nach Filtration 0,9 g 3-Methoxy-18-methyl-13.5(10)-östratrien-17j3-ol vom Schmelzpunkt 127° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von
steroiden durch elektrolytische Reduktion von entsprechenden Steroidverbindungen, die reduzierbare Gruppierungen mit isolierten Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder konjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzen, in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Oniumsalzes der 5. oder 6. Gruppe des Periodischen Systems bei konstanter Stromdichte von 10~³bis5 A/cm², dadurch gekennzeichnet, daß man als Elektrolytsalz anstelle des Oniumsalzes ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz verwendet