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Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-keton-A4-steroiden der Androstan-
und Pregnanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung
von 19-Nor-3-keto-Aksteroiden der Androstan- und Pregnanreihe.
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Es wurde gefunden, daß 19-Nor-3-keto-A4-steroide der Androstan- und
Pregnanreihe, die auch weitere Substituenten enthalten können, insbesondere Hydroxy,
Alkoxy-, Alkyl-, Ketal- und Epoxygruppen, aus entsprechenden Steroiden, die einen
aromatischen A-Ring mit einer 3-ständigen Alkoxygruppe besitzen, durch Elektrolyse
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines gelösten
und dissozierten Elektrolytsalzes mit einem Gleichstrom und anschließende saure
Spaltung der erhaltenen Dihydroverbindungen in an sich bekannter Weise mit einer
starken Säure unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindungen hergestellt
werden können.
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Bei den oben angeführten Substituenten der Ausgangsverbindungen und
der Endprodukte kann es sich insbesondere um 6-, 7-, 16- und 17-ständige
Methylgruppen, um 6-, 7-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 20- und 21-ständige
Hydroxygruppen handeln. Eine gegebenenfalls vorhandene Epoxygruppierung befindet
sich vorzugsweise in 6,7-, 9,11- oder 16,17-Stellung.
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Die kathodische Hydrierung ist zwar bei einfachen Aromaten, z. B.
Benzol, schon früher angewendet worden. Der glatte Verlauf der Elektrolyse bei den
kompliziert gebauten und durch funktionelle Gruppen substituierten Steroiden gemäß
der Erfindung war jedoch nicht zu erwarten.
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Als Lösungsmittel bei der Elektrolyse dienen vorzugsweise primäre,
sekundäre oder tertiäre Alkylamine, auch aliphatische Amine mit mehreren Aminogruppen.
Besonders geeignet sind Methylamin, Äthylamin und Äthylendiamin. Die Amine können
für sich oder gemischt benutzt werden. Vorteilhaft ist der Zusatz anderer inerter
Lösungsmittel, beispielsweise von Äthern, wie Tetrahydrofuran, durch die das Lösevermögen
des Lösungsmittelgemisches für das eingesetzte Steroid erhöht wird. Allgemein sollen
die verwendeten Lösungsmittel(gemische) die Ausgangssteroide und die Elektrolytsalze
möglichst gut lösen, wobei eine wenigstens teilweise Dissoziation der Elektrolytsalze
eintreten und die Leitung des elektrischen Stroms möglich sein muß. Ferner müssen
die Lösungsmittel inert sein gegenüber den Elektrolytsalzen, den Steroiden sowie
gegenüber den primär (z. B. Metalle) oder sekundär (z. B. Wasserstoff) sich an den
Elektroden abscheidenden Stoffen. Die Steroidkonzentration in den Elektrolytlösungen
kann ohne erheblichen Einfluß auf die Ausbeute stark abgeändert w den. Auch stört
es die Elektrolyse nicht, wenn ein Teil des zugesetzten Elektrolytsalzes als Bodenkörper
vorliegt.
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Als Elektrolytsalze dienen solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen gut dissoziieren. Besonders geeignet sind Alkali- und
Erdalkalihalogenide.
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Die Elektrolyse wird mit einem Gleichstrom oder gleichgerichteten
Wechselstrom durchgeführt. Dabei können die angelegte Spannung, die Stromstärke,
die Stromdichte und der Elektrodenabstand innerhalb weiter Grenzen variiert werden.
Die pro Zeiteinheit umgesetzte Substanzmenge ist im wesentlichen von der durch den
Elektrolyten transportierten Elektrizitätsmenge abhängig. Daher ist es zweckmäßig,
eine solche Spannung an die Elektroden zu legen, daß ein Strom von genügender Stärke
fließt, um den gewünschten Umsatz in annehmbarer Zeit zu- bewirken.
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Als Elektrodenmaterial ist Platin besonders geeignet. Die zweite Reaktionsstufe,
die Spaltung der 3-Alkoxygruppe, erfolgt in an sich bekannter Weise mit starken
Säuren.
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Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind wertvolle
Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln und zum Teil auch selbst
therapeutisch verwendbar.
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Beispiel 1
a) Durch eine Lösung von 50g 3-Methoxy-,JI,3,5(10)-östratrien-17-äthylenketal
und 75 g Lithiumchlorid in 1500 ml Methylamin wird unter Rückfluß
und Rühren ein Gleichstrom von 2 A und 40 bis 60 V 30 Stunden
durchgeleitet. Es werden Platinelektroden (2 - 5 cm) verwendet. Der Elektrodenabstand
beträgt 12,5 cm. Nach beendeter Reaktion
werden
50 mI Methanol zugefügt, das Methylamin wird abdestilliert und das 3-Methoxy#12,-1(10)-östradien-17-äthylenketal
mit Wasser gefällt. Ausbeute: 49,95 g, F. 117 bis 126'C; [IXID
= -4-75,8' (CHCI,). Aromatengehalt nach UV: 0,70/,.
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b) 49,85 g 3-Methoxy-,J,1,5(I0)-östradien-17-äthylenketal werden
in 600 ml Tetrahydrofuran und 750 ml Methanol gelöst und bei
0 0 C mit verdünnter Salzsäure (2: 1) auf pH = 1 angesäuert.
Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit Wasser gefällt, neutral gewaschen
und getrocknet. Nach Reinigung mit Isopropyläther werden 35,44 g 19-Nor4
4-androsten-3,17-dion mit F. 168 bis 171'C; [OCID =
+140,6' (CHC13), erhalten. Beispiel 2 a) Wie im Beispiell, a) erläutert, werden
20g
3-Methoxy-A1,3,-1(10)-östratrien-17-äthylenketal mit 75g Lithiumehlorid
in 1500m1 Äthylamin unter Rückfluß mit einem Gleichstrom von 0,95A und 90V
50Stunden bei einem Elektrodenabstand von 12,5 cm elektrolysiert. Ausbeute
an rohem 3-Methoxy-A ',-'(10)-östradien-17-äthylenketal 19,84 g;
F. 110 bis 123'C; [XID # +73,5' (CHCl3). Aromatengehalt nach
UV: 2,4 0/0.
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b) 19,63 g 3-MethoXy-Z]2.1i(10)-östradien-17-äthylenketal werden
nach Beispiel 1, b) zum 19-Nor-A4-androsten-3,17-dion gespalten und gereinigt.
Ausbeute: 13,21 g; F. 165 bis 169'C; [x]D # +139,7' (CHCI,).
Beispiel 3
a) 50 g 3-Methoxy-A1,3,1(10)-östratrien-17-äthylenketal
werden wie im Beispiel 1, a) in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran
und 1300 ml Methylamin mit 75 g Kaliumjodid 20 Stunden mit einem Gleichstrom
von 2 A und 90 V elektrolysiert. Ausbeute an rohem 3-Methoxy-A2,5(I0)-östradien-17-äthylenketal
49,87 g; F. 119 bis 125'C; [XID =
+76,1' (CHCl3). Aromatengehalt nach UV: 0,90/,.
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b) 49,72g 3-MethoXy-A2,1l(10)-östradien-17-äthylenketal werden
nach Beispiel 1, b) zum 19-Nor-A 4-androsten-3,17-dion gespalten und gereinigt.
Ausbeute: 34,71 g; F. 169 bis 171'C; [XID = +141,3'
(CHC13). Beispiel 4 a) Wie im Beispiell, a) erläutert, werden lOg 3-Methoxy-A1,3,5(I0)-östratrien-17fl-ol
in 1500m1 Methylamin mit 75g Lithiumchlorid in 9Stunden mit einem Gleichstrom
von 2 A und 40 bis 50 V elektrolysiert. Ausbeute an 3-MethoXy-,j2,5(I0)-östradien-17ß-ol
9,93 g; F. 103 bis 105'C, [x]D = +110'
(CHCl3). Aromatengehalt nach UV. 0,9 %.
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b) 9,87g 3-Methoxy-A2,1(10)-östradien-17fl-ol werden nach Beispiell,
b) zum 19-Nor-A4-androsten-17fl-ol-3-on gespalten und gereinigt. Ausbeute:
6,93 g;
F. 120 bis 123'C; [XID = +54,7- (CHCI,). Beispiel
5
a) lOg 3-Methoxy-A1,3,5(I0).pregnatrien-17x-ol-20-äthylenketal werden wie
im Beispiel 1, a) erläutert mit 75 g Lithiumchlorid in 1500
ml Methylamin 12 Stunden mit einem Gleichstrom von 1,5 A und 35 bis
40 V unter Rückfluß und einem Elektrodenabstand von 12,5 cm elektrolysiert.
Ausbeute an 3-Methoxy-A2,5(I0)-pregnadien-1x-ol-20-äthylenketal 10,0 g;
F. 168 bis l74'C; [XID = + 66,6' (CHCI,); Aromatengehalt
nach UV: 1,9 "/,.
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b) 9,85g 3-Methoxy--J2-5(10)-pregnadien-17x-ol-20-äthylenketal
werden wie im Beispiell, b) zum 19-Nor-A4-pregnen-17cc-ol-3,20-dion gespalten
und gereinigt. Ausbeute: 6,12g; F. 199 bis 202'C;
[OCID#- -#-
36,1' (CHCI,). Beispiel 6
a) 2g 3-Methoxy-17,x-methyl-A1,3,5(10)
-östratricii-17ß-ol werden mit 35g Caleiumjodid in 800m1 Methylamin mit einem
Gleichstrom von 0,4A -und 90V bei einem Elektrodenabstand von 8,5cm 8 Stunden
elektrolysiert. Es wird wie im Beispiel 1, a) erläutert aufgearbeitet. Ausbeute
an 3-Methoxy-17amethyl-A2,5(10)-östradien-17ß-ol 1,83 g; F. 133 bis
139'C; [XID = + 62,7' (CHCI,); Aromatengehalt nach
UV: 1,40/,.
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b) 1,70g 3-Methoxy-17oc-methyl_A2,r,(10)-östra" dien-17ß-ol
werden wie im Beispiell,b) zum 17x-Methyl-19-nor-A4#androsten-17ß-ol gespalten und
ge>-reinigt. Ausbeute: 1,21 g; F. 153 bis 155'C;. [XID=
+29,9' (CHCI,). Beispiel 7
a) 5g 3-Methoxy-A1-3,5("1)-pregnatrien-20-äthylenketal
werden wie im Beispiell,a) erläutert mit 25g Lithiumchlorid in einem Gemisch
von 800m1 Methylamin und 50 niI Dioxan 7 Stunden mit einem Gleichstrom
von 2 A und 60 bis 70 V elektrolysiert. Ausbeute an 3-Methoxy-A2,5(I1»-pregnadien-20-äthylenketal
4,93 g; F. 130 bis 134'C; [aID = + 103,0'(CHClg); Aromatengehalt
nach UV: 0,8 %.
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b) 4,81 g 3-Methoxy-A2-rI(l0)-pregnadien-20-äthylenketal
werden wie im Beispiel 1, b) zum 19-Nor-,44-pregnen-3,20-dion gespalten und
gereinigt. Ausboute: 3,24 g; F. 143 bis 145'C; [OCID = + 149,8'
(CHClg).