DE3106162A1

DE3106162A1 - Verfahren zur elektrochemischen dehydrierung von steroid-(delta)(pfeil hoch)3(pfeil hoch),(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-enolethern zur herstellung von steroid-(delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch),(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-dienonen

Info

Publication number: DE3106162A1
Application number: DE19813106162
Authority: DE
Inventors: James Richard Lindenhurst Ill. Behling
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1980-02-20
Filing date: 1981-02-19
Publication date: 1981-12-17
Also published as: FR2476094A1; GB2070017A; AU6745681A; FR2476094B1; US4270994A; GB2070017B; CA1181717A; JPS56135499A

Description

- 6 Unsere Nr. 23 262 Ka/he

G. D. Searle & Co. Skokie, III·., V.St.A.

Verfahren zur elektrochemischen Dehydrierung von Steroid-

zur Herstellung von Steroid-Δ » -dienonen

Im Hinblick auf die Bedeutung von Steroiden als therapeutische . Mittel, wurden zur Entwicklung verbesserter Verfahren zur Herstellung verschiedener Steroxdverbindungen beachtliche Anstrengungen unternommen.

Eine solche Entwicklung konzentrierte sich auf die Dehydrierung von Steroid-Δ -enolethern mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon und ähnlichen Reagenzien. In diesem Zusammenhang wird z.B. auf Pradham et al., "The Dehydrogenation of Steroidal Δ·⁵*·^ Enol Ethers with Dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ)¹¹, J. Organ. Chem., 29, Seiten 60Ι-60Ί (196*0, Pried et al., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I^ Seiten 308-313 (Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972), und Walker et al., "2,3-Dichloro-5,6-Dicyanobenzoquinone and Its Reactions", Chem. Rev.., 67, Seiten 153-195(1967).

Burn et al., Chemistry and Industry, I966, Seite ^97, berichtete über die Bildung von ^oC-Acetoxy-ö-hydroxymethyl^-methoxypregna-4,6-dien-2o-on in wäßrigem Aceton mit 2,3~Dichlor-

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Sjo-dicyanobenzochinon (DDQ) als Reagenz und schlug vor, die Reaktion auf andere 3-Alkoxy~6-hydroxymethyl-4,6-dien-3-one in den Androstan-, 19-Norandrostanr» Pregnan- und Corticoid-Species auszudehnen.

Es wurde nun gefunden, daß die Ausbeuten verbessert werden können und andere Vorteile erhalten werden können, wenn die ^^'^-Enolether in einem basischen System mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder einem anderen geeigneten, hochwirksamen Chinon elektrochemisch dehydriert werden. Durch dieses Verfahren werden die Ausbeuten, die durch die bekannten chemischen Dehydrierungen erhalten werden, unerwartet erhöht. Dieses Verfahren besitzt den weiteren Vorteil, daß es das Endprodukt in größerer Reinheit liefert, eine sauberere Reaktion ist, mit katalytischen oder weniger als stöchiometrischen Mengen des Chinone arbeitet und außerdem die Regenerierung und Zurückgewinnung des Katalysators gestattet, wenn 2,3-Dichlor-5»6-dicyanobenzochinon oder 2,3-Dichlor-5»6-dicyanohydrochinon angewandt wird. In beiden Fällen wird 2,3-Dichlor-5»6-dicyanobenzochinon zurückgewonnen. Die erhaltenen Ergebnisse sind insbesondere überraschend, da die Chinone gegenüber Basen empfindlich sind.

Die Regenerierung und Zurückgewinnung des 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinons durch die anodische Oxidation von 2,3-Dichlor-S.ß-dicyanohydrochinon wurde von Brinker et al., Synthesis, 1975» Seite 671, beschrieben. Dort ist jedoch keinerlei Hinweis auf die Verwendung der Chinone bei der elektrochemischen Dehydrierung von Steroiden zu finden. Andere, hochwirköame (high potentail) Chinone, die erfindungsgemäß nützlich sind, werden von Jackman, "Hydrogenation-Dehydrogenation Reactions", Advances in Organic Chemistry, Vol. 2, Seiten

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329-333 (Interscience Publishers, Inc-, New York, 19βο)_# beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroid-Δ ' -dienonen durch die elektrochemische Dehydrierung der entsprechenden Δ -Enolether unter basischen Bedingungen in einer teilweise wäßrigen Elektrolytlösung unter Verwendung weniger als stöchiometrischen Mengen eines hochwirksamen Katalysators, wie 2,3""Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon.

4 Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroid-Δ * dienonen umfaßt die elektrochemische Dehydrierung von Steroid- ^3>D__enoi_ethern _zu ihren entsprechenden Δ ' -Dienonen in hohen Ausbeuten. Die Dehydrierung wird durch anodische Oxidation unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon,~2,3-Dichlor-Sjö-dicyanohydrochinon oder einem anderen geeigneten, hochwirksamen Katalysator als katalytischer Elektronenträger"+. Die Reaktion wird unter basischen Bedingungen in einem teilweise wäßrigen Elektrolytsystem, wie nachfolgend im Detail erläutert, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder in einem diskontinuierlichen Verfahren in einer geteilten oder ungeteilten .Zelle oder in einem kontinuierlichen Pließsystem durchgeführt werden. Im Fall der Verwendung von geteilten Zellen umfassen geeignete Zellteiler Ionenaustauschermembrane, wie polyhalogenierte Teflonmembrane (DuPont, Nafion) oder andere geeignete poröse Zellteiler,· d.h.gesinertes Glas, Keramikstoffe und dergleichen.

Zum Zwecke der Erläuterung wird die vorliegende Erfindung unter

+ erreicht.

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Verwendung einer geteilten Η-Zelle, mit einer Kohleanode, mit einer Silber/Silbernifcrat-Bezugselektrode und einer Platinkathode beschrieben. Allgemein wei'den der Enolether, der Katalysator, das Lösungsmittel und die Base zusammen mit einer geeigneten Bezugselektrode, wie einer Silber/Silbernitrat-Elektrode in der Anoden-Abteilung einer H-Ze lie angeordnet... Die Elektro lytlösung wird zusammen mit einer geeigneten Kathode, wie einer 6 cm χ 2 cm Platinfolie, in der Kathodenkammer untergebracht. Es wird geeignete Zellspannung angelegt, so daß Strom fließt und die Reaktion für eine Zeitspanne, die ausreichend ist, um die Raktion zu vervollständigen, im allgemeinen von etwa 2 bis etwa 5 Stunden, abläuft, und das Dienon wird gewonnen und unter Verwendung von Standardmethoden isoliert.

Der Zusatz eines basischmachenden Mittels, wie eines löslichen oder teilweise löslichen Carbonates, Bicarbonates,Oxides, Hydroxides und dergleichen, zu dem die Anode umgebenden Elektrolyten verbessert die Wirksamkeit des Verfahrens, wie sie durch Rühren der Elektrolytlösung erreicht wird.

Der Ausdruck "Katalysator" bezieht sich auf hochwirksame (high potential) Chinone. Der bevorzugte Katalysator ist 2,3-Dichlor-S.ö-dicyanobenzochinon. Erfindungsgemäß können andere, hochwirksame Katalysatoren angewandt werden. Der Ausdruck "hochwirksame Katalysatoren" umfaßt 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 2,3-Dichlor-5,6~dicyanohydrochinon, 3*3',5,5'-Tetrachlor-iJ^'-diphenochinon, Tetrachlor-l,2-benzochinon und dergleichen. Chloranil kann ebenfalls unter geeigneten Bedingungen angewandt werden. Da 2,3-Dichlor-5,6-dicyanohydrochinon während der Reaktion durch anodische Oxidation in 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon überführt wird, kann der Start-Katalysator entweder das Benzochinon, das Hydrochinon oder ein Gemisch sein. Da 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon während der

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- Io -

Reaktion regeneriert wird, kann der Katalysator zurückgewonnen und erneut verwendet werden. Während es bei üblichen chemischen Umwandlungen notwendig ist, ein Mol 2,3-Dicnlor~5,6-dicyanobenzochinon zu verwenden, können im erfindungsgemäßen Verfahren katalytische Mengen oder weniger als stöchiometrische" Mengen angewandt werden. Es wird bevorzugt, von 2,5 bis Io Gew.-? Katalysator» bezogen auf das Steroidgewicht, zu verwenden.

Die elektrochemische Dehydrierung wird vorteilhafterweise unter basischen Bedingungen, welche unter den Reaktionsbedingungen zur Stabilität des Enolethers beitragen, durchgeführt. Geeignete Basen, die erfindungsgemäß angewandt werden, sind unlösliche oder teilweise lösliche Basen, die die Laeton-Chemie nicht beeinträchtigen. Bevorzugte Basen umfassen Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und·dergleichen. Carbonate und Bicarbonate sind die bevorzugten Salze, obgleich es für den Fachmann offensichtlich ist, daß andere Salze erfindungsgemäß angewandt werden.können. Die unlöslichen oder teilweise löslichen Basen werden in Mengen von zwischen 25 bis 5o Gew.-S> des Steroides angewandt. Zur Erzielung optimaler Bedingungen werden mindestens ein Äquivalent oder 2 MoIv Base angewandt.

Geeignete Elektrolyten für die Verwendung im. er findungs gemäßen Verfahren sind inerte lösliche Salze, die gegenüber Oxidation beständig sind, wie die Borate, Chloride, Perchlorate, Sulfonate, Phosphate und Fluorborate von Lithium und Tetraalkylammonium und dergleichen, d.h. Tetrabutylammoniumfluorborat, Tetraethylammoniumfluorborat, Lithiumperchlorat, Lithiumchlorid und dergleichen. Die Elektrolytsalze werden in Mengen von

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etwa 5 bis etwa 300 Gew.-% des Steroides, vorzugsweise von etwa Io bis etwa 15o Gew.-% angewandt.

Das erfindungsgemäß angewandte Lösungsmittelsystem ist ein teilweise wäßriges, polares, organisches Lösungsmittelsystem, d.h. Io bis 5o /S-iges wäßriges Acetonitril, Dimethylformamid, Dioxan, Nitromethan oder andere geeignete stark dielektrische Lösungsmittel.

Das bevorzugte Anodenmaterial ist Kohle. Andere geeignete Anodenmaterialien umfassen, jedoch nicht einschränkend, Platin und andere geeignete, stabile Metalloxide, wie PbO₂, SnO₂, TiO₂ und dergleichen.

Die bevorzugten Kathodenmaterialien sind Platin und rostfreier Stahl. Jedoch können andere Materialien mit geringer Wasserstoff-Überspannung, die Wasserstoff aus einer wäßrigen Elektrolytlösung entwickeln, angewandt werden, d.h. Rhuthenium, Nikkei und dergleichen.

Es ist notwendig, die Reaktion bei ausreichend angelegter. Spannung durchzuführen, daß Strom fließt, Phenol oxidiert wird und das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Anodenpotential variiert mit dem Lösungsmittel, dem Elektrolyten, dem Katalysator, dem pH-Wert und dem Anodenraaterial. Das Potential wird für ein gegebenes^ * -Enolether?Substrat durch cyclische Voltametrie (cyclic votammetry) bestimmt. Das gewählte Potential ist derart, daß das Phenol oxidiert wird, aber auch so, daß das Substratmolekül in Abwesenheit von Phenol gegenüber der Anode inert ist. Im allgemeinen wird für die Verbindungen, die hierin für Erläuterungszwecke verwendet werden, ein Potential von bis zu 1,5 V gegenüber Ag/AgNO- angewandt. Im Falle einer

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Ag/AgNO -Bezugselektrode werden Spannungen von + O bis 1,5 V angewandt. Das bevorzugte Potential ist + 0,7 V.

den Fachmann ist verständlich, daß, wenn eine andere Bezugselektrode als Ag/AgNO-. angewandt wird, z.B. eine Standard Kalomelelektrode (SCE), die angewandte Spannung entsprechend auf z.B. zwischen + O bis + 1,2 V, vorzugsweise etwa + o,4 V eingestellt, wird.

Für optimale Ergebnisse ist es notwendig, die Anode auf ein Kathodenpotential von nicht mehr als - ο,5 V für 3 Sekunden, alle 3o Sekunden, zu pulsieren.

Es ist völlig überraschend, daß die Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-Siß-dicyanobenzochinon unter basischen Bedingungen bewirkt werden kann, da der bevorzugte Katalysator, ebensowie die anderen Chinone, gegenüber Base empfindlich sind, und es ist um so überraschender, daß unter Verwendung von weniger Chinon,als es gemäß üblichen chemischen Dehydrierungen erforderlich ist, erhöhte Ausbeuten erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren besonders vorteilhaft für die Herstellung von 17-Hydroxy-3~oxo-17-d—pregna-¹l,6-dien-21-carbonsäure-^-lacton (17oC*-(2-Carboxyethyl-17ß"hydroxyandrosta-ⁱt,6-dien-3~on-lacton, Canrenon,

-z er

US-PS 2 9oo 383) aus dem entsprechendenΔ^'-^-Εηοlether, 3"

ist. Dementsprechend wird das erfindungsgemäße Verfahren in der bevorzugten Ausfuhrungsform durch die Herstellung von 17-Hydroxy-3-0x0-17 o£-pregna-ⁱl,6-dien-21-carbonsäure r<f— lacton erläutert und mit der Standard-ajS-Dichlor-Sjö-dicyanobenzochinon-Dehydrierung des entsprechenden Δ^'-Εηοlethers verglichen.

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Beispiel 1

Herstellung von 17-Hydroxy-3-oxo-17cC-pregna-¹l,6-dien-21-carbonsäure~ (/-lacton durch elektrochemische Dehydrierung von 3-Ethoxy-17-hydroxy-17dC-pregna-3,5-dien-2l-carbonsäure-[£-lacton unter Verwendung von 2,3~Dichlor-5»6-dicyanobenzochinon als Katalysator

DDH

3*o g 3-Ethoxy-17-hydroxy-17oC-~pregna-3>5-'dien-21-carbonsäure-

V-lacton (8,1 x'lo"*-⁵ Mol), Io g Natriumbicarbonat (1,2 χ Io Mol)

-3 und o,3 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (1,2 χ Io ^J Mol) wurden zusammen mit einem Kohlestabbündel und einer Silber/Silbernitrat-Bezugselektrode in die Anoden-Abteilung einer H-Zelle gebracht. Die Elektrolytlösung, die 45ο ml Acetonitril (lo,9 Mol), 5o ml Wasser (2,8 Mol) und 11,ο g Tetraethylammoniumfluorborat (5»o χ Io Mol) enthielt, wurde in die Anodenkammer und in die Kathodenkammer zusammen mit einer Kathode in Form einer Platinfolie (6 cm χ 2 cm) gebracht. Der Potentiostat (P.A.R.Model 173) wurde verwendet, um + o,7 V gegenüber Ag/AgNO, abzugeben mit einem Impuls zu -o,5oo V für eine Sekunde, alle 2o Sekunden. Der Potentiostat wurde eingestellt und der Anfangsstrom betrug I8o MA. Der Strom nahm über eine Zeitspanne von 5 Stunden gleichförmig auf 43 MA ab. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte die Abwesenheit des Ausgangsmaterials und die

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Allwesenheit des gewünschten Produktes. 5,ο g Natriumsulfit wurden zugesetzt und clas Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Acetonitril wurde an einem Rotationsverdamp er entfernt und der wäßrige Rückstand wurde 2-mal mit 2oo ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne ein gedampft, wobei 2,8 g des gewünschten Produktes als gelbe Kristalle erhalten wurden. Das Produkt wurde in etwa 93 £-i Reinheit und 93 SG-iger Ausbeute erhalten. UV λ_ ^s 283, Absorptionsvermögen (1 mg/S)= o,73o, theoretisch = o,7Ö5-Das Produkt war mit dem, das gemäß der US-PS 2 9oo 383 erhalten wurde, identisch.

Beispiel 2

Herstellung von 17*-Hydroxy-3-oxo-17cC--pregna-¹l,6-dien-21-carbonsäure-^-lacton durch elektrochemische Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon

Die elektrochemische Reaktion gemäß Beispiel 1 wurde genau wiederholt. Der Anfangsstrom betrug I60 MA und der Strom nahm über eine Zeitspanne von 3»5 Stunden auf 3o MA ab. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte die Abwesenheit des als Ausgangsmaterial verwendeten Enolethers und das Vorliegen des gewünschten Produktes.. Das Produkt wurde in einer Reinheit von 9^*5 % und in einer Ausbeute von lol,2 % erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von 17-Hydroxy-3~oxo-17oC -pregna-^jö-dien^l-car bonsäure- Ϋ-lacton unter Verwendung von 1 Mol 2,3-Dichlor-5»6 dicyanobenzochinon durch eine analoge chemische Umwandlung

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3»o g 3"-Ethoxy-17-hydroxy-17oCrpregna-3»5-dien-21-carbonsäure-^-lacton (8,Ix lo""' MoI) in Mo ml Io j6-iger_s wäßriger Elektrolytlösung, die mit 45o ml Acetonitril, 5o ml Wasser, li,o g Tetraethylammoniumfluorborat (5»o χ Io Mol) und Ιο,ο g Natriumbicarbonat (1,2 χ Io Mol) hergestellt worden war, wurden mit 1,84 g 2,3-Dichlor-5»6-dicyanobenzochinon ».■5

(8,1 χ Io ^J Mol) in 6o ml der vorstehend genannten Elektrolytlösung versetzt. Der Zusatz wurde innerhalb einer Zeit- ' spanne von 7 Minuten durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ging von 19° ' auf 18,5° C. Es wurde keine äußere Kühlung angewandt* Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt und in Intervallen von einer Stunde wurde Dünnschicht-Chromatographie durchgeführt. Die Reaktion fand nach der ersten Stunde nicht statt. Nach 5 Stunden wurden I,o2 g Natriumsulfit in 25 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Acetonitril wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit 15o ml zusätzlichem Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde 2-mal mit 15o ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 15o ml gesättigtem Kaliumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde über". Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Aktivkohle behandelt und abgestrippt, wobei 2,4 g Produkt als Glas in einer Ausbeute von 86 % (roh) und 53»4 % an gewünschtem Produkt erhalten wurde. UV ^_mav⁼²83, Absorptionsvermögen (1 mg5S) = o,49, theoretisch = o,785. Reinheit des Produktes a ο,Μ9·loo/o,785 = 62,4 Ji.

Beispiel 4

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren mit der Abweichung durchgeführt, daß das feste 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon

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NACHGEREICHT

in Portionen von 17o mg in Intervallen von 3o Minuten während der ersten beiden Stunden einer Reaktionszeit von 5 Stunden zugesetzt wurde, wobei ^5o ml Acetonitril und 5o ml Wasser ursprünglich im Reaktionsgemisch vorlagen, so wurden 2,7 g Produkt mit einer Reinheit von 88 % (85 #-ige Umwandlung) erhalten.

Beispiel 5

Wurde das Verfahren von Beispiel 3 so durchgeführt, daß man an Stelle der Io ί-igen Lösung von Acetonitril gemäß Beispiel 3> eine 5 ?-ige, wäßrige Acetonitril-Lösung verwendete, so wurde das gewünschte Produkt in einer Reinheit von 7o,7 % und einer Ausbeute von 68,2 % als reines Produkt erhalten (96,4 % Rohproduktausbeute, UV ?L·,^ =283, Absorptionsvermögen (1 mg/S) - ο,555, theoretisch = o,785).

Beispiel 6

Wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1 so modifiziert, daß etwa 8o mg 2,3-Dichlor-5,6~dicyanobenzochinon (2,5 Gew.-# des als Ausgangsprodukt verwendeten Steroids) an Stelle der Io Gew.-? gemäß Beispiel 1 verwendet wurden, so war die Ausbeute und die Reinheit des Produktes im wesentlichen mit denen identisch, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten wurden.

Beispiel 7

Herstellung von 17-=^-Acetoxy-3-ethoxy-llß-niethyl-19-norpreg-3,5-dien-2o-on

5,ο g 17oC"Acetoxy-lip-methyl-19-narpreß-4-eri-3;2o-dion (o,ol34 Mol, US -PS 3 527 778) wurden in 5o ml Dioxan, o,5 ml eines Gemisches, das dadurch hergestellt wurde, daß man 379 Liter 95%iges Ethanol mit 1,89 Litef Benzol versetzt,

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und 7,5 ml Triethylorthoformiat (ο,οΑΐ Mol) suspendiert, ο,25 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (o,ool3 Mol) wurden in 5 ml DiDxan gelöst und der unter Rühren befindlichen Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Dion ging langsam in Lösung (etwa 1 Stunde), wobei eine gelbe Lösung gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2 Stunden gerührt und mit 5 ml Pyridin versetzt. Die Lösungsmittel wurden bei 4o° C und unter Verwendung einer Wasserstrahlpumpe an einem Rotationsverdampfer abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgestrippt, wobei 6,7 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

Beispiel 8

Elektrochemische Umwandlung von l^<feC-Acetoxy-3*-ethoxy-ll^-methyl-19-norpreg-3,5-dien-2o-on in 17oG-Acetoxy-lip-methyl-19-norpreg-4,6-dien-3» 2o-dion

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde Acetoxy-3-ethoxy-llß-methyl-19-norpreg-3,5-dien-2o-on elektrochemisch zu ITsi-Acetoxy-llp-fliethyl-l^-norpreg-^o-dien-3,2o-dion dehydriert, wobei 6,7 g (0,013¹^ Mol) 3»5-Dien, 5oo ml Io 3S-iges wäßriges Acetonitril (o,5-N, in Tetraethylammoniumfluorborat), o,45 g (o,ool8 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon und 5 g Natriumbicarbonat sowie eine Kohlestabbündel-Anode mit einer Silber/Silbernitrat-Bezugselektrode und eine Kathode aus rostfreiem Stahl in einer Η-Zelle verwendet wurden. Der Potentiostat (P.A.R. Model 173) wurde verwendet, um + o,5 V gegenüber Ag/AgNO, unter Pulsieren zu -.loo V für 3 Sekunden, alle 3o Sekunden, abzugeben.

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Am Ende der Reaktion wurde etwa 1 g Natriumbisulfit zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde zweimal mit Wasser, zweimal mit 5 ?-igem Kaliumcarbonat, einmal mit Io ί-igem Natriumbisulfit, zweimal mit Wasser, einmal mit 5 ί-igem Natriumsulfit, zweimal mit Wasser, einmal mit 5 #-iger Salzsäure, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und gestrippt, wobei 5*8 g Produkt erhalten wurden.

3,o g des Materials wurden an einer Säule, die mit neutralem Aluminiumoxid gepackt war, chromatographiert, wobei mit einem Ethylacetat-Cyclohexan-Stufengradienten eluiert wurde. Der Mittelschnitt wurde verwendet, um eine ultrareine Probe für Markie rungs zwecke in etwa *Jo %-iger Ausbeute bereitzustellen, die mit dem gemäß der US-PS 3 382 986 erhaltenen Produkt identisch war.

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Claims

rrtΑΐ\KrυΓ< ι f\M MAIN 80

Patentansprüche

1.'·., Elektrochemisches Verfahren zur Dehydrierung von Steroid ^»⁵~enolethern zur Herstellung des entsprechenden Δ * -Dienons, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Steroid-Δ·**-⁾-enolether unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines hochwirksamen Katalysators bei einer angelegten' Spannung, die ausreicht, daß Strom fließt, Phenol oxidiert wird, das ^^ gegenüber der Anode inert bleibt und die Reaktion vollständig abläuft, mit einer geeigneten Elektrolyt-

4 6 lösung umsetzt und anschließend das erhaltene Steroid-Δ * · dienon aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als hochwirksamen Katalysator 2,3~Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 2,3-Dichlor-5f6-dicyanohydrochinon oder Gemische derselben, 3,3' ,5»5'"^>Tetrachlor-4,¹l^l-diphenochinon, Tetrachlor-l,2-benzochinon oder Chloranil verwendet.

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3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Menge von 2,5-lo Gew.-Z desΔ^' -Enols verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolytlösung ein inertes lösliches Salz, das gegenüber Oxidation stabil ist, als Elektrolyten und ein teilweise wäßriges, polares, organisches Lösungsmittel-System enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als . inertes lösliches Salz das Borat, Chlorid, Perchlorat, SuIfonat, Phosphat oder Fluorborat von Lithium oder Tetra-nied.-alkylammonium verwendet-

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das teilweise wäßrige, polare organische Lösungsmittelsystem eine Io - 5o ί-ige wäßrige Lösung von Acetonitril, Dimethylformamid, Dioxan oder Nitromethan umfaßt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einer geteilten H-Zelle - durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anode Kohle, Platin, Bleioxid, Zinnoxid oder : Titanoxid und als Kathode Platin, Rhuthenium, Nickel oder rostfreien Stahl verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine unlösliche oder teilweise lösliche Base, die das Lacton nicht angreift, verwendet.

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lo. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallsalz verwendet.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator 2,3-Dichlor-5»6-dicyanobenzochi-. non verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator 2,3-Dichlor-5»6-benzochinon, 2,3~Dichlor~5,6~hydrochinon oder Gemische derselben verwendet .

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Enolether einen 19-nor-/i''^-Enolether verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Steroid-Δ** -enolether unter basischen Bedingungen in Gegenwart von etwa 2,5 - Io Gew.-J6 des Enolethers an 2,3-Dichlor-5»6-dicyanobenzochinon etwa 2 bis etwa 5 Stunden bei der angewandten Spannung mit einer geeigneten, teilweise wäßrigen Elektrolytlösung umsetzt.und anschließend das dabei erhaltene Steroid-^ * -dienon aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolytlösung von Io bis 3oo Gew.-JS des Enolethers an einem inerten löslichen Salz, das gegenüber Oxidation stabil ist, und ein Io bis 50 Z-iges wäßriges polares organisches Lösungsmittelsystem enthält.

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16. Verfahren nach Aridpruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß

man als inertes lösliches Salz Borate, Chloride, Perchlorate, Sulfonate, Phosphate oder Fluorborate von Lithium oder einem Tetra-niedialkylammonium und als organisches Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylformamid, Dioxan oder Nitromethan verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 17-Hydroxy-3-OX0-I70C — pregna-¹lj6-dien-21-carbonsäure-^-lacton, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkoxy-17"-hydroxy-17oC— pregna-3,5-dien-21-carbonsäure- ^-lacton unter basischen Bedingungen bei der angewandten Zellspannung mit 2,5 bis Io Gew.-% des hochwirksamen Katalysators umsetzt.

18. Verfahren, nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die ange
beträgt.

die angewandte Zellspannung + ο bis 1,5 Volt gegen Ag/AgNO-

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die angewandte Zellspannung + 0,7 V gegen Ag/AgNO, beträgt.

20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Anode alle 30 Sekunden für 3 Sekunden auf ein Kathodenpotent'ial von nicht mehr als - o,5 V pulsiert wird.

21. Verfahren'nach einem der Ansprüche 17 bis 2o, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 2,3-Dichlor-dicyanohydrochinon oder ein Gemisch derselben verwendet.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet_a daß man als Katalysator 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon verwendet.

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