CN114622228B - 一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，本发明采用持续流动蛇形流道电解槽进行反应，在阳极储液室中加入反应物甾体激素醇类中间体和混合溶剂，加入一定比例的氮氧自由基作为催化剂，搅拌均匀；在阴极储液室中加入一定浓度的碱性溶液。阳极和阴极储液室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，在一定温度下，打开恒电流仪并开始电催化氧化反应，反应结束后关闭恒电流仪，反应液冷却后加入有机溶剂萃取，有机层减压蒸馏得到甾体激素类羰基中间体化合物。本发明解决了目前工艺制备甾体激素类羰基中间体化合物的工艺路线成本高、环境污染大、收率低、生产周期长等技术问题，具有反应成本低，收率高，生产周期短，时空产率高等优点。

Description

一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法
技术领域
本发明属于精细化工生产技术领域，涉及一种甾体激素类药物产品的合成方法，特别涉及一种持续流动蛇形流道电解槽电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法。
背景技术
甾体激素类羰基中间体是一类重要的甾体药物中间体，可用于制备替勃龙、氢化可的松、米非司酮、地诺孕素、炔诺酮等药物。现有技术中制备甾体激素类羰基中间体的方法通常以甾醇为原料，经过琼斯(Jones)试剂氧化得到甾体激素类羰基中间体，例如19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮和7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮的合成：以19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮为原料，通过Jones试剂氧化得到产品19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮；潘高峰等人以7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮为原料，二氯甲烷为溶剂，氯铬酸吡啶(PCC)为氧化剂合成了7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮。目前甾醇氧化采用的都是重金属铬氧化剂，铬氧化工艺存在氧化选择性差、重金属铬污染环境和铬馇处理困难等问题。目前也有报道以2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)为催化剂(如专利号为200580040795.8和200680026352.8)，采用次氯酸盐作为氧化剂进行甾体药物的氧化，但是这些合成方法都使用了化学氧化剂，且氧化反应缓慢，耗时长。因此，寻找绿色友好的生产工艺已成为目前甾体激素类羰基中间体合成的研究重点。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种持续流动蛇形流道电解槽电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，本发明以甾体激素醇类中间体为原料，经过氮氧自由基电催化氧化得到产物甾体激素类羰基中间体，以解决目前制备甾体激素类羰基中间体的工艺路线成本高、环境污染大、收率低、生产周期长等技术问题，具有生产成本低、收率高、生产周期短及时空产率高等优点。
所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于采用持续流动蛇形流道电解槽为反应器，在其阳极储液室中加入反应物甾体激素醇类中间体、混合溶剂及催化剂氮氧自由基，搅拌均匀；在阴极储液室中加入一定浓度的碱性溶液，阳极储液室和阴极储液室通过循环泵将溶液从进料口打入蛇形流道中，在一定温度下，打开恒电流仪开始电催化氧化反应，通过TLC和HPLC检测无原料时，关闭恒电流仪停止反应，反应液从蛇形流道出口流出，冷却后加入有机溶剂萃取，有机层减压蒸馏得到甾体激素类羰基中间体，其反应方程式如下：
式(I)中，R1和R2各自独立的表示氢或烃基，且R1和R2不能同时为氢，所述反应物甾体激素醇类中间体为19-羟甲基-4-雄甾烯-3,17-二酮(1a)、7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮(2a)、17β-羟基-4-雄甾烯-3-酮(3a)、17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮(4a)、5α-雄甾-3β-醇-17-酮(5a)、3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯(6a)或(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(7a)，以上原料来源于浙江仙居君业药业有限公司。
进一步地，本发明还限定了阳极储液室和阴极储液室容积均为100-1000mL；反应物原料甾体激素醇类中间体的浓度为10-1000mmol/L，优选为100-500mmol/L。
进一步地，本发明还限定了阳极储液室的混合溶剂分为主溶剂和次溶剂，主溶剂为碳酸钠水溶液，其浓度为0.1-1.0mol/L；次溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中的一种。
进一步地，本发明还限定了混合溶剂中的主溶剂和次溶剂体积比为7:3-3:7。
进一步地，本发明还限定了氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)，4-乙酰氨基-TEMPO，4-氨基-TEMPO或4-羟基-TEMPO，阳极储液室中氮氧自由基的浓度为1-20mmol/L，优选为5-10mmol/L。
进一步地，本发明还限定了阴极储液室中的碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸钠溶液或磷酸氢钠溶液，优选碳酸钠溶液，其浓度为0.1-1.0mol/L。
进一步地，本发明还限定了循环泵流速为50-200mL/min。
进一步地，本发明还限定了进行电催化氧化反应时，电流为50-1000mA，槽电压为2-10V，反应温度为25-60℃，反应时间为1-12小时。
进一步地，本发明还限定了萃取用有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷或乙酸乙酯。
进一步地，本发明还限定了持续流动蛇形流道内填充有三维石墨毡。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1)本发明的电催化氧化反应使用电子作为氧化剂，完全避免使用铬氧化剂及其他有毒有害氧化剂的使用；
2)本发明使用的主溶剂碳酸钠水溶液(弱碱性反应液)和次溶剂可重复套用，不产生有害气体及有害废液，因此，该方法过程毒性较小，绿色环保，反应容易控制；
3)本发明使用氮氧自由基作为催化剂，相对于现有技术普遍采用的贵金属催化剂而言，本发明的氮氧自由基催化剂成本低，直接避免稀有贵金属原料的消耗，降低了成本；
4)本发明通过在蛇形流道中填充了三维石墨毡，基于石墨毡具有高电子传导性、大比表面积和高结构稳定性，当石墨毡填充在蛇形流道以后，在持续流动中，能够改善电解液的流动状态，减小浓差极化，使其具有优异的电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的性能；
5)本发明通过采用限定的工艺方法，其电催化氧化反应过程条件温和、绿色无污染、原料转化率高，甾体激素类羰基中间体选择性达80％以上，产品收率达83％以上，相比于釜式反应器，持续流动蛇形流道电解槽的时空产率提高了20倍；
6)本发明的电催化氧化反应在阳极室中完成，其工艺操作周期短、废水减排60％、大大降低了三废处理成本。
附图说明
图1为实施例1-7中的持续流动蛇形流道电解槽结构图；
图2为实施例1中原料及产物随时间变化的动力学图；
图3a为19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮(1a)的核磁氢谱图；
图3b为19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮(1a)的核磁碳谱图；
图4a为7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮(2a)的核磁氢谱图；
图4b为7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮(2a)的核磁碳谱图；
图5a为17β-醛基-4-雄甾烯-3-酮(3a)的核磁氢谱图；
图5b为17β-醛基-4-雄甾烯-3-酮(3a)的核磁碳谱图；
图6a为17β-醛基雌甾-4,9-二烯-3-酮(4a)的核磁氢谱图；
图6b为17β-醛基雌甾-4,9-二烯-3-酮(4a)的核磁碳谱图；
图7a为5α-雄甾烷-3,17-二酮(5a)的核磁氢谱图；
图7b为5α-雄甾烷-3,17-二酮(5a)的核磁碳谱图；
图8a为3-醛基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯(6a)的核磁氢谱图；
图8b为3-醛基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯(6a)的核磁碳谱图；
图9a为(20S)-21-醛基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(7a)的核磁氢谱图；
图9b为(20S)-21-醛基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(7a)的核磁碳谱图。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为250mL，在阳极室中加入化合物19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮3克，加入106毫克4-乙酰氨基-TEMPO作为催化剂，加入40mL乙腈和60mL的1.0M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入100mL的1M碳酸钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为100mL/min，蛇形流道的结构示意图如图1所示。在通过恒温水浴槽控制反应温度为30℃，开启恒电流仪，将电流设置为500mA，电压控制范围为2-4V，开始电催化氧化反应，反应1.1小时后通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相蒸发分离，即得到19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮产品；反应过程中，全程通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮氧化的动力学图结果如图2所示，从图上可以得知，随着反应时间的增长，原料19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮在逐渐减少，产物19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮在逐渐增加。其中，当反应达到1.1小时，原料转化率99％，19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮的选择性为98％，粗产物2.8g，收率为93％，通过计算，其时空产率为7.46kg/(m3·h)，图3a和图3b为产物19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
实施例2：
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为500mL，在阳极室中加入化合物7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮5克，加入468毫克TEMPO作为催化剂，加入90mL乙腈和210mL的0.5M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入300mL的1M碳酸氢钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为50mL/min。在通过恒温水浴槽控制反应温度为40℃，开启恒电流仪，将电流设置为300mA，电压控制范围为2-4V，开始电催化氧化反应5.5小时。通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯相蒸发分离，即得到7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮产品，通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，当反应达到5.5小时，原料转化率90％，7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮的选择性为90％，粗产物4.7g，收率为94％，通过计算，其时空产率为3.25kg/(m3·h)，图4a和图4b为7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
实施例3：
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为250mL，在阳极室中加入化合物17β-羟基-4-雄甾烯-3-酮15克，加入533毫克4-乙酰氨基-TEMPO作为催化剂，加入50mL二氯甲烷和50mL的1M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入100mL的1M碳酸钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为150mL/min。在通过恒温水浴槽控制反应温度为25℃，开启恒电流仪，将电流设置为500mA，电压控制范围为3-8V，开始电催化氧化反应6小时。通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经三氯甲烷萃取分层，三氯甲烷相蒸发分离，即得到17β-醛基-4-雄甾烯-3-酮产品，通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，当反应达到6小时，原料转化率92％，17β-醛基-4-雄甾烯-3-酮的选择性为89％，粗产物13g，收率为86％，通过计算，其时空产率为7.03kg/(m3·h)，图5a和图5b为17β-醛基-4-雄甾烯-3-酮的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
实施例4：
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为250mL，在阳极室中加入化合物17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮3克，加入342毫克4-氨基-TEMPO作为催化剂，加入70mL四氢呋喃和30mL的0.1M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入100mL的0.1M碳酸钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为120mL/min。在通过恒温水浴槽控制反应温度为60℃，开启恒电流仪，将电流设置为50mA，电压控制范围为2-6V，开始电催化氧化反应12小时。通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经甲苯萃取分层，甲苯相蒸发分离，即得到17β-醛基雌甾-4,9-二烯-3-酮产品，通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，当反应达到12小时，原料转化率89％，17β-醛基雌甾-4,9-二烯-3-酮的选择性为91％，粗产物2.65g，收率为88％，通过计算，其时空产率为6.36kg/(m3·h)，图6a和图6b为17β-醛基雌甾-4,9-二烯-3-酮的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
实施例5：
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为500mL，在阳极室中加入化合物5α-雄甾-3β-醇-17-酮3克，加入346毫克4-羟基-TEMPO作为催化剂，加入30mL丙酮和70mL的0.2M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入100mL的0.2M碳酸钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为200mL/min。在通过恒温水浴槽控制反应温度为40℃，开启恒电流仪，将电流设置为500mA，电压控制范围为2-4V，开始电催化氧化反应1.5小时。通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯相蒸发分离，即得到5α-雄甾烷-3,17-二酮产品，通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，当反应达到12小时，原料转化率92％，5α-雄甾烷-3,17-二酮的选择性为83％，粗产物2.7g，收率为90％，通过计算，其时空产率为7.21kg/(m3·h)，图7a和图7b为5α-雄甾烷-3,17-二酮的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
实施例6：
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为500mL，在阳极室中加入化合物3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯5克，加入468毫克TEMPO作为催化剂，加入90mL乙腈和210mL的0.5M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入300mL的1M碳酸氢钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为150mL/min。在通过恒温水浴槽控制反应温度为40℃，开启恒电流仪，将电流设置为300mA，电压控制范围为2-4V，开始电催化氧化反应3小时。通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相蒸发分离，即得到3-醛基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯产品，通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，当反应达到3小时，原料转化率94％，3-醛基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯的选择性为93％，粗产物4.6g，收率为92％，通过计算，其时空产率为6.65kg/(m3·h)，图8a和图8b为3-醛基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
实施例7：
本发明采用的电解槽，其阳极室、阴极室体积均为250mL，在阳极室中加入化合物(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮3克，加入213毫克4-乙酰氨基-TEMPO作为催化剂，加入50mL乙腈和50mL的1.0M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀；在阴极室中加入100mL的1M碳酸钠。阳极和阴极室通过循环泵将溶液打入到蛇形流道中，流速为100mL/min。在通过恒温水浴槽控制反应温度为30℃，开启恒电流仪，将电流设置为500mA，电压控制范围为2-5V，开始电催化氧化反应1.5小时。通过TLC检测无原料点时，关闭恒电流仪停止反应，将阳极室电解溶液冷却至室温后，经三氯甲烷萃取分层，三氯甲烷相蒸发分离，即得到(20S)-21-醛基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮产品，通过HPLC跟踪，随反应时间的进行，当反应达到1.5小时，原料转化率96％，(20S)-21-醛基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的选择性为90％，粗产物2.5g，收率为83％，通过计算，其时空产率为6.13kg/(m3·h)，图9a和图9b为(20S)-21-醛基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的核磁氢谱和碳谱图，其结构经图谱确认。
对比例8：
采用常规的釜式反应器电解方式进行反应，过程如下：
在100mL釜式反应器中加入化合物19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮3克，加入106毫克4-乙酰氨基-TEMPO作为催化剂，加入40mL乙腈和60mL的1.0M碳酸钠溶液作为混合溶液，搅拌均匀。阳极使用碳毡，阴极使用铂片，对比例中反应液均不进行流动。在通过恒温水浴槽控制反应温度为30℃，开启恒电流仪，将电流设置为20mA，电压控制范围为2-4V，开始电催化氧化反应10小时。反应后关闭恒电流仪，反应液经二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相蒸发分离，即得到19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮产品，通过HPLC分析，当反应达到10小时，原料转化率40％，19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮的选择性为60％，粗产物0.7g，收率为23％，通过计算，其时空产率为0.36kg/(m3·h)。
对于电催化氧化甾体激素醇类中间体制备甾体激素类羰基中间体的反应，对比以上实施例，结果如表1所示。
表1实施例1-8的电催化氧化效果表
从本申请的实施例1-7中实验结果看出，采用持续流动蛇形流道电解槽进行电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体都取得了良好的效果。而当对比例8进行反应时，使用了釜式反应器进行反应，反应过程中电解液不进行流动，电压控制范围为2-4V。对比例实验的结果为：在与实施例1相同的槽电压范围下，对比例1反应时的电流很低，导致反应慢，反应时间很长，且副产物增多，导致产物的选择性下降，最终生成的产物19-甲酰基-4-雄甾烯-3,17-二酮的收率只在23％左右，并且时空产率仅为0.36kg/(m3·h)。采用持续流动蛇形流道电解槽获得良好的电催化活性，尤其是实施例1持续流动蛇形流道电解槽(7.46kg/(m3·h))的时空产率是釜式反应器的20倍，其原因是蛇形流道电解槽进行电催化氧化反应时，阳极液和阴极液是循环流动，因此当反应物转化后迅速可以在电极表面脱离，降低浓差极化，强化了反应的传质和传热，促使电催化氧化反应获得高的时空产率。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (7)

1.一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于采用持续流动蛇形流道电解槽为反应器，在其阳极储液室中加入反应物甾体激素醇类中间体、混合溶剂及催化剂氮氧自由基，搅拌均匀；在阴极储液室中加入一定浓度的碱性溶液，阳极储液室和阴极储液室通过循环泵将溶液从进料口打入蛇形流道中，在一定温度下，打开恒电流仪开始电催化氧化反应，通过TLC和HPLC检测无原料时，关闭恒电流仪停止反应，反应液从蛇形流道出口流出，冷却后加入有机溶剂萃取，有机层减压蒸馏得到甾体激素类羰基中间体，其反应方程式如下：
，
式（I）中，所述反应物甾体激素醇类中间体为19-羟甲基-4-雄甾烯-3,17-二酮、17β-羟基-4-雄甾烯-3-酮、17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮、5α-雄甾-3β-醇-17-酮、3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17b-醇-3-苯甲酸酯或(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮；
所述阳极储液室的混合溶剂分为主溶剂和次溶剂，主溶剂为碳酸钠水溶液，其浓度为0.1-1.0 mol/L；次溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中的一种；
氮氧自由基为2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO），4-乙酰氨基-TEMPO，4-氨基-TEMPO或4-羟基-TEMPO，阳极储液室中氮氧自由基的浓度为1-20 mmol/L；
阴极储液室中的碱性溶液为碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液；
循环泵流速为50-200 mL/min；
进行电催化氧化反应时，电流为50-1000 mA，槽电压为2-10 V，反应温度为25-60 ℃，反应时间为1-12小时；
蛇形流道内填充有三维石墨毡。
2.根据权利要求1所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于阳极储液室和阴极储液室容积均为100-1000 mL；反应物原料甾体激素醇类中间体的浓度为10-1000 mmol/L。
3. 根据权利要求1所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于反应物原料甾体激素醇类中间体的浓度为100-500 mmol/L。
4.根据权利要求1所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于混合溶剂中的主溶剂和次溶剂体积比为7:3-3:7。
5. 根据权利要求1所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于阳极储液室中氮氧自由基的浓度为5-10 mmol/L。
6. 根据权利要求1所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于阴极储液室中的碱性溶液为碳酸钠溶液，其浓度为0.1-1.0 mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种电催化氧化制取甾体激素类羰基中间体的方法，其特征在于萃取用有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷或乙酸乙酯。
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