DE2814500A1

DE2814500A1 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 5(10).7 -ungesaettigten steroiden

Info

Publication number: DE2814500A1
Application number: DE19782814500
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Junghans
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1978-03-31
Filing date: 1978-03-31
Publication date: 1979-10-04
Also published as: DE2814500C3; DE2814500B2

Description

Verfahren zur Herstellung vou #5(10).7-ungesättigten Steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 115(10),7,ungesättigten Steroiden durch elektrolytische Reduktion von Steroiden mit einem aromatischen B-Ring.
Es ist bekannt, daß Steroide mit einem aromatischen A-Ring durch Elektrolyse in flüssigen Aminen mit Lithiumchlorid als Leitsalz (DE PS 1.266.300, US PS 3.444.057), bzw.
in flüssigem Ammoniak (DE OS 2.337.155) in Gegenwart von Alkalimetallsalzen mit Anionen schwacher Säuren in einer ungeteilten Zelle zu den entsprechenden 2.5(10)-Steroiddienen reduziert werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von a5( ) 7-Steroid-dienen zu finden.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man im B-Ring aromatische Steroide in einem Amin mit bis zu 3 C-Atomen oder in flüssigem Ammoniak in einer geteilten oder ungeteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen starker oder schwacher Säuren als Leitsalze bei einer Stromdichte von 0,01 - 1 A/cm2 elektrolysiert.
Die erfindungsgemäß herstellbaren #5(10).7-Steroide haben überraschenderweise alle ein 9a-ständiges H-Atom. Die erfindungsgemäße Elektrolyse verläuft somit stereoselektiv.
Eine derart glatte Reduktion war wegen der starken sterischen Hinderung des B-Ringes und der möglichen Bildung von Stereoisomeren nicht zu erwarten.
Die erfindungsgemäße Elektrolyse wird in Aminen von niedrigem Molekulargewicht mit bis zu 3 C-Atomen wie Methyl-, Äthyl-oder Propylaminen bzw. Äthylendiamin oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt.
Sie verläuft auch in anderen Lösungsmitteln, in denen solvatisierte Elektronen auftreten können, so z.B. in Hexamethylphosphorsäuretriamid, jedoch sind diese Lösungsmittel von geringerem technischen Interesse. Zur Erhöhung der Löslichkeit können zusätzlich Lösungsvermittler, soweit sie unter den Reaktionsbedingungen inert sind, zugesetzt werden.
Genannt seien beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Dekalin, Alkohole wie z.B. Methanol, Äthanol, t-Butanol oder Glykol oder Amine wie Triäthylamin, Morpholin, Piperidin.
Bei Verwendung von niederen Aminen wird die Elektrolyse vorzugsweise in einer ungeteilten Zelle unter Verwendung von Alkalimetallsalzen, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalzen, durchgeführt.
Die zum Ladungsausgleich notwendigen Anionen leiten sich von starken Säuren ab und sind beispielsweise Halogenide wie Chlorid oder Bromid oder komplexe Anionen wie Perchlorat, Tetrafluorborat oder Hexafluorophosphat.
Diese Leitsalze werden auch bei der Elektrolyse in flüssigem Ammoniak in einer ungeteilen Zelle verwendet. Die geteilte Zelle ist herkömmlicher Bauart, wobei die Elektrodenräume durch ein poröses Material wie Glas, Keramik oder Kunststoff oder eine Ionenaustauschermembran getrennt sind.
Wird die Elektrolyse in flüssigem Ammoniak in einer ungeteilten Zeile durchgeführt, werden als Leitsalz Alkalimetallsalze einer in Ammoniak schwachen Säure, wie z.B. Anilin, Hydrazin, Alkohol oder Wasser verwendet.
Das Konzentrationsverhältnis von Elektrolytsalz zu Ausgangssteroid hat keinen Einfluß auf die Reduktion und kann in weiten Grenzen variiert werden. Auch können Mischungen verschiedener Salze vorliegen. Die Reduktion wird auch nicht gestört, wenn ein Teil der Reaktanten als Bodenkörper vorliegt (gesättigte Lösung).
Die Elektrolyse kann an sich mit jeder Stromart wie lfechselstrom gerichtetem ungeglätteten Wechselstrom, Gleichstrom oder moduliertem Gleichstrom durchgeführt werden. Die Elektrolysebedingungen wie Spannung, Stromstärke, Stromdichte, Elektrodenoberfläche und -beschaffenheit sowie Druck und Temperatur sind weitgehend variabel.
Es wird bei einer Stromdichte von 0,01 bis 1, vorzugsweise 0,01 - 0,5 A/cm2 und einer Temperatur von -50 0 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise Raumtemperatur, gearbeitet. Es kann aber auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden. Das Elektrodenmaterial ist ebenfalls unkritisch. Es muß nur den Strom leiten und unter den Elektrolysebedingungen beständig sein, wie z.B. Platin, Aluminium, VA-Stahl und Graphit. Der Elektrolysevorgang kann kontinuierlich und diskontinuierlich geführt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangssteroide sind a5 (l ungesättigte Derivate des Östrans, 18-Methylöstrans, 19-Nor-pregnans und 19-Nor-cholestans sowie der entsprechenden D-Homoderivate. Sie können neben den Doppelbindungen im aromatischen B-Ring noch eine oder mehrere C=C-Doppelbindungen wie z.B. einen aromatischen A- oder D-Homoring oder eine al, A31 ll, ,14 und/oder andere reduzierbare Gruppierungen wie z.B. Carbonylgruppen in 1, 3, 11, 16, 17-Stellung, Nitro- oder Iminogruppen enthalten, die während der Elektrolyse mitreduziert werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung hchwirksamer Pharmazeutika.
So kann aus 3-Methoxy-1.5(10).7-östratrien-17ß-ol durch Reoxidation des A-Ringes, Ätherspaltung und Oxydation der 17-Hydroxigruppe Equilin hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1 1,0 g 3α-Hydroxi-17-äthylendioxi-5(10).6.8-östratrien in 10 ml Tetrahydrofuran werden in 200 ml Methylamin mit 3 g Lithiumchlorid 5 Stunden zwischen zwei Platinelektroden in einer ungeteilten Zelle bei einer Stromdichte von 0,3 A/cm2 elektrolysiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 0,95 g 3α-Hydroxy-17-äthylendioxi-5(10).7-östradien, welches nach Kristallisation aus lsopropyläther-3enzin bei 115 OC schmilzt.
Beispiel 2 1,0 g 3-Methoxy-2.5(10).6.8-ostra-tetraen-17ß-ol werden in 50 ml Diäthyläther und 30 ml Triäthylamin gelöst und in 200 ml Äthylamin mit 3 g Lithiumperchlorat 6 Stunden zwischen einer Aluminiumkathode und einer Graphitanode bei 0,1 A/cm2 elektrolysiert. Nach Eindampfen des Gemisches zur Trockne wird mit Wasser versetzt, filtriert und der Rückstand aus ?4ethanol umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 3-Methoxy-2.5(10).7-östratrien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 178-180 °C.
= + 190 t 5Chloroform).
Beispiel 3 1,0 g 3-Methoxy-1.3.5(10).6.8-östrapentaen-17ß-ol werden in 200 ml Äthylendiamin mit 3 g Lithiumperchlorat 6 Stunden zwischen einer VA-Stahlkathode und einer Platinanode bei 0,01 A/cm2 elektrolysiert. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 0,85 g 3-Methoxy-2.5(10).7-östratrien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 175-177 OC (Methanol).
Beispiel 4 1,0 g 3a-Hydroxy-17-äthylendioxi-5 (10) .6.8-östratrien in 20 ml Dioxan und 5 ml n-Butanol werden in 200 ml Ammoniak in einer durch eine Ionenaustauschermembran geteilten Zelle in Gegenwart von 3 g Lithiumperchlorat 4 Stunden zwischen zwei Platinelektroden bei 0,05 A/cmB elektrolysiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 0,8 g 3a-Hydroxy-17-äthylendioxi-5(10)7-östradien, das nach Kristallisation aus Isopropyläther-Benzin einen Schmelzpunkt von 115-117 0C hat.
Beispiel 5 1,0 g 3-Methoxy-1.3.5(10).6.8-östrapentaen-17ß-ol in 20 ml Morpholin werden in 200 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von 2 g Lithiumtertiärbutylat und 1 g Natriumchlorid zwischen einer Aluminiumkathode und einer Graphitanode bei 0,2 A/cm2 6 Stunden elektrolysiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird mit Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 0,90 g 3-Methoxy-2.5(10).7-östratrien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 177-179 OC (Methanol).

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 5(10).6.8 Steroide in einem Amin mit bis zu 3 C-Atomen oder in flüssigem Ammoniak in einer geteilten oder ungeteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen starker oder schwacher Säuren als Leitsalz bei einer Stromdichte von 0,01 - 1 A/cm² elektrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Elektrolyse in flüssigem Ammoniak in einer ungeteilten Zelle in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure als Leitsalz durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Elektrolyse in einem niederen Amin in einer ungeteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen starker Säuren als Leitsalz durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Elektrolyse in flüssigem Ammoniak in einer geteilten Zelle in Gegenwart von Alkalimetallsalzen starker Säuren als Leitsalz durchführt., eX