DE2336414A1

DE2336414A1 - Vorrichtung fuer grosstechnische gelelektrophorese

Info

Publication number: DE2336414A1
Application number: DE19732336414
Authority: DE
Inventors: Sheikh Arshad Saeed
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1972-07-18
Filing date: 1973-07-17
Publication date: 1974-01-31
Also published as: AU5733873A; JPS4946498A; IL42596A0; GB1359944A; IL42596A; FR2192875A1; CA1009181A; FR2192875B1; AU475968B2

Description

betreffend
Vorrichtung für großtechnische Gelelektrophorese.

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für Gelelektrophorese; etwas genauer schafft sie eine Vorrichtung, mit der es möglich ist, die Ergebnisse analytischer Gelelektrophorese in- eine großtechnische . ^präparative^ Abtrennung zu übertragen.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Vorrichtung für das Studium komplexer Proteine oder Enzymsysteme nützlich eingesetzt werden.

Es hat sich gezeigt, daß im analytischen Eahmen mit Elektrophorese in Polyacrylamid und Stärkegelen eine hervorragende Trennung von Proteinmischungen erreicht werden kann; in der Entwicklung einer Apparatur, die dazu geeignet ist, solche Methoden beim Umgang mit Materialien in präparativen Mengen zu verwenden, haben sich jedoch Schwierigkeiten ergeben. Ganz allgemein liegen die aufgetretenen technischen Schwierigkeiten darin, ein ausreichendes Auswaschen zu erzielen, in der mecha-

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nischen Stabilisierung eines großen Gelblockes, der in eine"r Sammelkaemer nicht zusaanenfällt, in ausreichender Wärmeabfuhr und im Aufrechterhalten einer einheitlichen Geometrie des elektrischen Feldes.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zu schaffen, die nicht die oben erwähnten Schwierigkeiten führt und eine Gelelektrophoreee in großtechnischem Rahmen gestattet.

Diese Aufgabe wird durch eine Vorrichtung zur Gel elektrophorese gelöst, die sich erfindungsgemäß auszeichnet durch ein Gehäuse sit einer Vielzahl von offenen, zueinander parallelen Gelkasmern zur Gel aufnahme, eine poröse Abstufe ζ einlage, die einen Verschluß für mindestens eine Seite jeder Gelkammer bildet, eine Elektrodenkaiamer neben jeder der einander gegenüberliegenden Seiten der Gelkaemern, eine Auswaschkammer, die zwischen einer der Elektrodenkameern und einer anliegenden Seite einer Gelkammer liegt und durch eine semipermeable Membran von —der-Elektrodenkammer und die-poröse Abstützeini age von der-Gel— kammerseite getrennt ist, und eine Vorrichtung zum Durchströmen von Auswaschflüssigkeit durch, die Auswaschkammer.

Normalerweise kann für eine Vielzahl von Gelkammern eine gemeinsame Auswaschkammer vorgesehen sein; sollte es aber wünschenswert sein, unter identischen Bedingungen gleichzeitig verschiedene Materialien in den getrennten Gelkammern zu testen, so kann für jede der zueinander parallelen Gelkammern eine getrennte Auswaschkammer vorgesehen sein.

Vorzugsweise ist in der Auswaschkammer zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Bedingungen ein Bohrer angeordnet; eine gebräuchliche Forst dieses Rührers weist ein Paddel und eine Vorrichtung

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zur Hin- und Herbewegung des Paddels in der Auswaschkammer auf. Üblicherweise kann die Auswaschkammer eine Folie aus Methylmethacrylalt oder deinem anderen Kunststoff mit: einer Öffnung darin aufweisen, wobei eine Seite der Öffnung von einer porösen Folie verschlossen wird, die die poröse Halterung enthält und das andere Ende von der semipermeablen Membran verschlossen wird, die zwischen zwei perforierten Halteplatten sandwichartig angeordnet ist.

Vorzugsweise liegen die Auswaschkammern an beiden Seiten der Gelkammern, wodurch zur gleichen Zeit anodische und kathodische Bedingungen geprüft werden können.

Geeigneterweise weist eine Kühlvorrichtung für die Gelkammern Durchlaßkanäle für Kühlflüssigkeit in den.Wänden auf, die benachbarte Gelkammern -voneinander trennen* Vorzugsweise ist auch eine Vorrichtung für eine Zirkulation von gekühlter Pufferflüssigkeit durch die Elektrodenkammern und die Kühlkanaldurchlässe vorgesehen. .

Zur gesteuerten Zufuhr von Auswasehpufferflüssigkeit durch jede Auswaschkammer hindurch zu einem Fraktionssammler kann, beispielsweise eine peristaltische Pumpe vorgesehen sein; zur Registrierung der verschiedenen in der Auswaschflüssigkeit, abgeführten Bestandteile ist ein TJIt ravi öl et -Photomet er vorgesehen. . -

Im folgenden wird die Erfindung anhand schematischer Zeichnungen beispielsweise und mit vorteilhaften Einzelheiten beschrieben.

Es stellen dar: _;

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Fig. 1 eine isometrische Ansicht der allgemeinen Ausfühntngsform der Elektrophoresevorrichtung;

Fig« 2 eine detaillierte Schnittansicht der in der Torrichtung gemäß Fig. 1 verwendeten semipermeable!! Membrananordnung j

Fig. 3 eine Teilansicht, die Löcher in der Stützplatte für die semipermeable Membran zeigt;

Fig. 4 eine schematische Explosionsansicht des Strömungsweges der Kühlflüssigkeit;

Fig. 5 den Strömungsweg der Auswaschpufferflüssigkeit;

Fig. 6 eine Aufsicht auf eine Folie aus Methylmeüiserylat oder anderem Kunststoffmaterial, wie sie zur Ausbildung der Aus Waschkammer verwendet wird; und

Fig. 7 einen Bührer zur Verwendung in der Auswaschkaiamer*

Bezugnehmend auf Fig. 1 weist die Vorrichtung eine Anodenkammer 2 und eine Kathodenkammer 3 auf, die ähnlich gebaut

sind. Zwischen" "d^n "Kammern-g—und 3 sitzt eine- T-lelzahl-von —

offenen, zueinander parallelen Gelkammern 4 für die Aufnahme von Gel; die Seiten der Gelkammern 4 sind durch eine Auswaschkammer 24 und eine semipermeable Membrananordnung 6 von der Elektrodenkammer getrennt. Die Elektrodenkammern bestehen aus Methylmethacrylat oder anderem Kunststoff, wobei die Auswaschkammer 24 durch einen ausgeschnittenen Bereich in der zu den Gelkammerii benachbarten Wand 8 der Elektrodenkammer ausgebildet ist. Die semipermeable Membrananordnung 6 ist mit Hilfe einer Druckplatte 9 gegen die Wand 8 gedrückt; diese Druckplatte 9 ist an ihrem unteren Rand von einem Block 10 gehalten, der auf der Innenseite des Bodens der Elektrodenkammer befestigt ist und an ihrer Oberseite durch einen wie ein umgekehrtes U-geformten Halteblock 12, der die Wand 8 und die Platte 9 zu-

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sammenklemmt. In Fig. 1 ist zwar nur ein Halteblock 12 dargestellt, für jede Elektrodenkammer werden aber zwei solcher Halteblöcke verwendet.* . .

In die Anoden- bzw. Kathodenkammer 2 bzw. 3 erstrecken sich eine Anode 14 und eine Kathode 16.

Die Gelkammern 4 sind durch senkrechte, kühlende Wände 18, die an einem unteren Kühlblock 20 befestigt sind, voneinander getrennt. Des weiteren ist ein oberer Kühlblock 22 auf den oberen Enden der Wände 18 vorgesehen, wodurch die obere Seite, die Unterseite und die Seitenwand jeder der zueinander parallelen Gelkammern aus einer kühlenden Wand bzw. einem kühlenden Block gebildet sind.

Die Seiten der Gelkammern 4 sind, wie in den Fig. 1 und 2 dargestellt, durch eine poröse Polyäthylenfolie 26 abgeschlossen. An der Seite der Auswaschkammer 24, von der Polyäthylenfolie 26 entfernt, sitzt die semipermeable Membranan- ~ördnung~6, die aus" einer semiprermeablen Membran 27 gebildet" istr; die sandwichartig zwischen zwei Membranhalteplatten .29 gepackt ist; die Membranhalteplatten 29 sind mittels einerDichtung 28 gegenüber der Druckplatte 9 abgedichtet. Durch die Halteplatten 29 erstrecken sich gemäß Fig. 3 konische Löcher 30, um eine beidseitige Berührung zwischen der Flüssigkeit und der Dialysebzw. semipermeablen Membran 27 zu ermöglichen.

Die Fonnder Wand 8 einer Elektrodenkammer ist am besten aus Fig. 6 ersichtlich, aus der hervorgeht, daß die Auswaschkammer 24 als ein Ausschnitt aus der Wand 8 gebildet ist. Durch die aus der Wand 8 gebildeten Wände der Auswaschkammer 24 erstrecken sich Durchlässe 32, 34, die mit entsprechenden Nippeln 36 und 38 versehen sind. Der Boden der Kammer 24 hat die Form eines weiten V (39)» das gegen den Durchlaß 34 hin abfällt.

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Die Oberseite der Vorrichtung gemäß Fig. 1 kann mit einem aus Methylmethacrylat oder aus einem anderen Kunststoff bestehenden Deckel 40 (vgl. Fig. 7) verschlossen werden, der über jeder der Auswaschkammern mit Schlitzen 41 versehen ist. Nach unten durch den Schlitz 41 hindurch erstreckt sich ein Rührer in Form eines Paddels 42 in die entsprechende Auswaschkammer, der an einer Stange 44 sitzt, die wiederum in einer auf dem Deckel 40 sitzenden, aus Methylmethacrylat oder anderem Kunststoff bestehenden Halterung hin- und herbeweglich befestigt ist. Eine Vorrichtung zur Hin- und Herbewegung des Rührerpaddels 42 weist einen an der Stange 44 befestigten Arm 46 auf, der durch einen von einer Welle 49 drehbaren Exzenter 48 verschiebbar ist. Zum Antrieb der Welle 49 für die Hin- und Herbewegung des Rührerpaddels 42 beim Betrieb der Vorrichtung ist ein nicht dargestellter Motor vorgesehen.

Fig. 4 stellt das Flußbild der Kühlflüssigkeit durch die Wände der Gelkammern 4 dar. Der obere Kühlblock 22 ist durch Umleitwände 50 unterteilt, so daß die Flüssigkeit serpentinen- -'-—förmig von einem-^Ende zum anderen des Blockes strömt. Ähnliche-Umleitwände 52 sind in jeder der vertikalen Wände 18 vorgesehen und sitzen (nicht dargestellt) in dem unteren Kühlblock 20, um eine serpentinenförmige Strömung der Kühlflüssigkeit durch die senkrechten Wände 18 und den unteren Kühlblock 20 hervorzurufen. Zur Zufuhr der Kühlflüssigkeit zu einem Y-förmigen Teil 56, an dem die Strömung geteilt ist, ist eine Pumpe 54 vorgesehen; ein Teil der Strömung passiert den oberen Kühlblock 22 und von dort die Anodenkammer 2, der andere Teil der Kühlflüssigkeit strömt durch den unteren Kühlblock 20 und die senkrechten Kühlwände 18, von wo aus er durch die Kathodenkammer 3 tritt. Nach der Kathodenkammer tritt die Flüssigkeit durch ein Temperaturkontrollteil 58, von wo aus sie zur Pumpe 54 zurückkehrt. Geeignete, über ein biegsames Rohr verbundene Rohre 60

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und 62 sorgen für gleichen Flüssigkeitsstand in den "beiden Elektrodenkammern 2 und 3.

Fig. 5 stellt ein Flußdiagramm für die Auswaschpufferflüssigkeit dar. Mittels einer peristaltischen Meßpumpe 6$"'wird' eine Strömung von Auswaschpufferflüssigkeit von einem Vorratsbehälter 64 durch Leitungen 66 und 68 zu den Auswaschkammern 24 erzeugt. Die Auswaschpufferflüssigkeit strömt dann durch die peristaltische Meßpumpe 65 weiter zu Ultraviolet-Photometern 70, und von dort aus zu einem Fraktionssammler 72. Von den Ultraviolet-Photometern 70 gesteuerte Registriergeräte 7Ί registrieren getrennt die anodischen und kathodischen Bestandteile in der in den Frakt ions Sammlern gelangenden Strömung. '"

Im allgemeinen werden zur Führung der Auswasch- und Kühlflüssigkeit zwischen den verschiedenen Bauteilen "biegsame Rohre verwendet, und die Bauteile selbst sind zur Aufnahme der Eohre mit Anschlußstücken versehen.

Zum Verschluß .der Seiten der. .Ge !kammern dient, wie oben \

erwähnt, eine dünne Platte oder eine Folie aus porösem Polyäthylen. Die senkrechten und die unteren Wände der Gelkammern sind geeigneterweise aus Methylmethacrylät"(oder einem anderen Kunststoff) hergestellt, die poröse Pblyäthylenplatte oder -folie ist mit Cyanoacrylat an diesen'Wänden befestigt. Eine von der in Fig. 6 dargestellten Form der die Auswaschkammer bildenden Methylmethacrylat- oder anderen Kunststoffplatte abweichende Ausführungsform hat anstelle des Einlasses für die Auswaschpufferflüssigkeit 32 durch die Methylmethacrylat-oder andere Kunststoffplatte einen Einlaß von oben her durch den abnehmbaren Deckel der Vorrichtung, der auch die Rührer trägt.

Für den Betrieb der Vorrichtung wird den Gelkammern GeI-iösung zugeführt; daraufhin wird ein Formteil mit nach unten

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abstehenden Teilen als Deckel verwendet, so daß nach erfolgtem Absetzen oder Polymerisation des Gels das Formteil herausgenommen werden kann und dabei in den einzelnen Gelkammern für die Aufnahme von Testmaterial geeignete Schlitze zurückbleiben. Während der Zufuhr von Gel in die Gelkammern wird Gel während seiner Formung in die Poren des porösen Polyäthylens gezogen, wodurch es in der porösen Polyäthylenfolie oder -platte verankert wird. Ein geeignetes gelförmiges .Separationsmittel ist Polyacrylamid, weil aus diesem Material bestehende Gele durchsichtig und chemisch inert sind; solche Gele können in einem weiten Bereich von Konzentrationen und Porengrößen verändert werden, so daß aus Unterschieden in molekularen Größen oder Formen genaoso gut wie aus Ladungsdifferenzen Vorteile gezogen werden können; des weiteren können Polyacrylamidgele in Gegenwart vieler lösender Stoffe, wie Urea, nicht ionischen Detergentien und über einen weiten pH-Bereich polymerisiert werden und ermöglichen so die Verwendung von Lösungen und sogar die Abtrennung von Strukturproteinen, die so schwer aufzulösen sind, wie beispielsweise Viren, Ribosomcn, Mitochondrien und Isoenzyme. Bei der Zufuhr der Gellösung in die Kammern wird sorgfältig darauf geachtet, einen Einbau von Luftblasen innerhalb der Gellösung zu. vermeiden. Für die verschiedenen jeweils erforderlichen Abmessungen der Schlitze können verschiedene Schlitzteile verwendet werden, weile diese Schlitzformteile relativ billig sind; sie bestehen lediglich aus einem Stück aus Methylmethacrylat oder anderem kunststoff, an dem vier nach unten abstehende Stücke aus Methylmethacrylat oder anderem Kunststoff zum Eintritt in jede der Gelkammern befestigt sind. Wenn die Schlitze ausgeformt sind, können Proben in die Schlitze eingeführt werden, was normalerweise zur Verhinderung von Elektrodekantation in Agargel geschieht.

Zur Elektrophorese wird ene elektrische Spannung zwischen Kathode und Anode angelegt und während der Elektrophorese

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wandern geladene Moleküle aus dem Probenschlitz durch das trennende Medium, vorzugsweise, wie oben angedeutet, PoIyacrylamidgel, zu den mit Puffer gefüllten Auswaschkammern. Gleichzeitig wird sequentiell durch diese Auswaschkammern hindurch zu den anzeigenden Ultraviolet-Photometern und dem Fraktionssammler Pufferlösung gepumpt. Während des Betriebs der Vorrichtung'wird die Pufferlösung in den Auswaschkammern mittels der Kührerpaddel umgerührt, um Elektrodekantation zu

• verhindern, die zu einer Verzerrung des elektrischen Feldes führen könnte und so die Zerlegung sowohl im Gel als auch in der Auswaschlösung beeinflussen könntej das Rühren geschieht auch, um eine Absorption von Proteinen/Ähnlichem in der Cellophanmembran zu verhindern. Weil eine beiderseitige Auswaschung vorgesehen ist, können zur gleichen Zeit anionische und kationische Arten isoliert werden. Die beschriebene Vorrichtung wird für die Bearbeitung von Proteinmengen bis zu 4 g verwendet; in einer abgeänderten Ausführungsform, in der die Wand 8 so ausgebildet ist, daß sie für jede Gelkammer eine Auswaschkammer bildet und bei der durch jede Gelkammer eine getrennte Auswasch-

—pufferflüssigkei-t-strömt, können zum Erreichen vergleichbarer Ergebnisse gleichzeitig verschiedene Materialien in jede der Gelkammern unter identischen Bedingungen getestet werden.

Wenn die Auswaschpufferflüssigkeit aus jeder Gelkammer getrennt gesammelt wird, ist es daher möglich, vier verschiedene, gegeneinander isolierte Protein/Enzyme unter identischen Bedingungen innerhalb eines einzigen Experimentes zu studieren.

Die Kapazität der Vorrichtung kann durch den Einbau zusätzlicher Gelkammern, die alle auf dem gleichen Prinzip, wie oben beschrieben, basieren und mit einer geeigneten Zirkulationseinrichtung für Kühlflüssigkeit über vier Gelkammern hinaus erhöht werden.

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Als ein Verwendungsbeispiel der Vorrichtung sei angeführt, daß eine 2 g Mischung aus Bovinplasmaalbumin und Hämoglobin-A fraktioniert wurde. Der verwendete Puffer war 0,09 M Tris, 0,002 M EDTA Na₂ und 0,089 M H₅BO₃ mit einem pH von 8,3· Jedes der vier Gele wies eine 5i5 %-ige Konzentration von Polyacrylamid auf, war 7>2 cm lang, 2,4- cm breit und 8,0 cm tief. Der Probenschlitz betrug 1,8 χ 0,3 cm und war 7»6 cm tief; er war 3,5 cm vom anodischen Ende des Gelbettes ausgebildet, die Breite der Elektrophoreseachse betrug 0,3 cm. Die Strömungsrate der Auswaschpufferflüssigkeit betrug 50 ml/h und der Spannungsgradient bzw. die Feldstärke betrug 7 V/cm; die Temperatur während der Elektrophorese wurde bei 4°C gehalten. Vor der Zufuhr der Probe zum Gel wurden alle Gele 1/2 h unter 7 V/cm gesetzt, die Proben wurden in 0,5 Agar (Endkonzentration) zugeführt. Die Temperatur wurde durch die Verwendung einer Temperaturkontrollrohrschlange als Temperaturkontrollteil 58 konstant gehalten, die aus einer Glasrohrschlange bestand, durch die die Kühlpufferflüssigkeit durchgeleitet wurde und die in ein Temperaturkontrollbad eintauchte*

Pat ent ansprüche

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Claims

Pat 'ent ansprüche

1. Vorrichtung zur Gelelektrophorese, gekennzeichn e t durch, ein Gehäuse mit einer Vielzahl von offenen, zueinander parallelen Gelkammern (4) zur Gelaufnahme, einer porösen -einlage, die einen Verschluß für mindestens eine Seite jeder Gelkaramer (4) bildet, eine Elektrodenkammer (2, 3) neben jeder der einander gegenüberliegenden Seiten der Gelkammern (²I-), eine Auswasehkammer (24-), die zwischen einer der Elektrodenkammern (2, 3) OJi(L einer anliegenden Seite einer Gelkammer (4) liegt und durch eine semipermeable Membran (2?) von der Elektrodenkainmer (2, 3) "und die poröse Abstützeinlage von der GeI-kammer (4) abgetrennt ist, und eine Vorrichtung zum Durchströmen von Auswaschflüssigkeit durch die Auswaschkammer (24).

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine gemeinsame Auswaschkammer (24) für eine Vielzahl von Gelkammern (4) vorgesehen ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Rührer (42) in der. Auswaschkammer (24).

4. Vorrichtung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Rührer (42) ein Paddel und eine Einrichtung (44, 46, 48, 49) zur Hin- und Herbewegung des Paddels in der Auswaschkammer (24) umfaßt.

5- Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswaschkammer (24) eine Plastikplatte mit einer Öffnung aufweist, deren eine Seite von einer porösen Folie

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(26) verschlossen ist, die die poröse Abstütζeinlage bildet und deren andere Seite von der sandwichartig zwischen zwei durchlöcherte Halteplatten (29) gepackten semipermeablen Membran (27) verschlossen wird.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß an beiden Seiten der Gelkammern (4) Auswaschkammern (24) vorgesehen sind.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß für jede der zueinander parallelen Gelkammern (4) eine getrennte Auswaschkammer (24) vorgesehen ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß eine Vorrichtung zur Kühlung der GeI-kammern (4) Kanäle für die Kühlflüssigkeit in einander benachbarte Gelkammern (4) trennenden Wänden (18) aufweist.

9. Vorrichtung^ nach Anspruch 8, dadurch g; e H' e h nT-zeichnet , daß eine Vorrichtung zur Zirkulation von gekühlter Pufferflüssigkeit durch die Elektrodenkammern (2, 3) und die Kühlkanäle vorgesehen ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß eine Vorrichtung zur Kühlung der Gel-' kammern (4) Kühlkanäle für Kühlflüssigkeit in den äußeren Gehäusewanden der Gelkammern (4) aufweist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß eine Vorrichtung zur Zirkulation von gekühlter Pufferflüssigkeit durch die Elektrodenkammern (2, 3) und die Kühlkanäle vorgesehen ist.

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12. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß eine Vorrichtung zur einzelnen Zufuhr von Auswaschpufferflüssigkeit in gesteuerter Weise durch-jede Auswaschkammer (24) hindurch zu einem Fraktionssammler (72) vorgesehen ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß eine peristaltische Pumpe (65),die die Zufuhr von Auswaschpufferflüssigkeit in die und aus der Auswaschkammer (24), steuert, vorgesehen ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch g e k e nn zeichnet, daß ein Ultraviolet-Photometer (70) zur Registrierung der verschiedenen, mit der Auswaschflüssigkeit entfernten Bestandteile vorgesehen ist.

15· Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Gehäuse und die Kammerbauteile aus Methylmethacrylat oder anderem Kunststoff gefertigt sind.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Gel in den Gelkammern (4).

17· Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß das Gel mit einem Schlitz versehen ist, der sich längs eines Teils jeder Gelkammer (4) zur Aufnähme von zu zerlegendem Material erstreckt.

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