DE2317114B2

DE2317114B2 - Glycyrrhetinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2317114B2
Application number: DE19732317114
Authority: DE
Inventors: John Cameron West Wickham Kent Turner (Grossbritannien)
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1972-04-11
Filing date: 1973-04-05
Publication date: 1976-09-23
Also published as: FR2182949A1; JPS497262A; GB1359762A; DE2317114A1; FR2182949B1; US3903136A; JPS5224018B2

Description

CH₇OH

4. Dinatriumsalz von 3,30-Dihemisuccinyl-olean-

5.3,30-Dilauryl-olean-11,13(18)-dien.

6.3,30-Di-(N,N-diäthylaminoacetylj-olean-

/. 3,30- Di-(trifluoracetyl)-olean-11,13( 18)-dien.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3,30-Dihydroxy-olean-1 l,13(18)-dien mit der entsprechenden Carbonsäure oder dem Anhydrid davon in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls anschließend neutralisiert.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogen enthaltendes Produkt mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.

Die erfindungsgemäßen Glycyrrhetinsäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OR₂

60

(D

HO

worin R_t und R₂, die gleich oder verschieden sein nach üblichen Acylierungsverfahren oder nach Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, acyliert.

Die Acylderivate können somit hergestellt werden, indem man wasserfreie Carbonsäuren oder deren Anhydride bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur verwendet. Acylderivate von polybasischen organischen Säuren, in denen mindestens eine Carbonsäuregruppe der organischen Säure in freiem Zustand vorliegt, werden bevorzugt hergestellt, indem man die organische Säure mit der Verbindung der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel erwärmt oder indem man ein Säureanhydrid mit der Verbindung (II) in Pyridinlösung umsetzt. Salze dieser Derivate können durch Neutralisation mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden.

Enthalten die hergestellten Verbindungen in Ri und/oder R₂ Halogen, so kann dieses nach Bedarf mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden, wobei das Halogenatom durch eine unsubstituierte oder mono- oder disubstituierte Amingruppe ersetzt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger als antiinflammatorische Mittel verwendet.

Beispiel 1

1 g 3,30-Dihydroxyolean-11,13(18)-dien in 10 ml PyH-din wird mit 10 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertem-

IO

20

peratur aufbewahrt Die Dünnschichtchromatographie zeigte nach dieser Zeit, daß die Acylierung vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit einer Säure und dann mit Wasser gewaschen und danach getrocknet und anschließend wurde der Äther verdampft Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,30-Diacetylolean-11,13(18)-dien, Fp. 169 bis 170° C, erhielt

Beispiel 2

Eine Lösung aus 10 g 3,30-Dihydroxyolean-l 1,13(18)-dien in 500 ml trockenem Chloroform wurde in einem Eisbad auf O⁰C gekühlt Dazu gab man 25 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und anschließend wurden tropfenweise 15 ml Chloracetylchlorid zugefügt Die Reaktionsmischung wurde anschließend während 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Säure und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in 300 ml Benzol aufgenommen, durch eine dicke Schicht aus 60 g Aluminiumoxyd filtriert und weiter mit 300 ml Benzol eluiert. Nach dem Verdampfen des Benzols wurde der Rückstand aus einer Mischung aus Äthanol und Chloroform kristallisiert, wobei man 12 g 3,30-Di-(chloracetyl)-olean-ll,13(18)-dien erhielt, Fp. 197 bis 198°C, [a]o= - 31 ° (c. = 1 % in Chloroform).

Beispiel 3 _J0

Eine Lösung aus 15 g 3,30-Dihydroxyolean-l 1,13(18)-dien in 150 ml Pyridin wurde am Rückfluß während 8 Stunden mit 20 g Bernsteinsäureanhydrid erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen und während 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform und Äther (1:2) gelöst. Die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und konzentriert. Beim Kühlen fiel das 3,30-Dihemisuccinylolean-1 l,13(18)-dien aus. Es wurde aus Chloroform-Äther umkristallsiert und hatte einen Fp. von 203 bis 204°C, [ä]d=-31° (c= 1% in Chloroform). Die Ausbeute betrug 11,5 g.

Beispiel 4

10,25 g ^O-Dihemisuccinyl-olean-11,13(18)-dien (vgl. Beispiel 3) wurden in 100 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung aus 1,28 g Natriumhydroxyd in 50 ml Methanol vermischt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann auf 8 eingestellt und die Lösung wurde mit 500 ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag, der sich beim Kühlen ausschied, wurde abfiltriert. Man erhielt so 10 g 3,30-Dihemisuccinyl-olean-11,13(18)-dien-dinatriumsalz, Fp. über 280⁰C (Zers.), [α],)=-19° (c. = 0,5% in Methanol).

Beispiel 5

20 ml Lauroylchlorid wurden unter Kühlen zu einer Lösung aus 6,5 g 3,30-Dihydroxyolean-l l,13(18)-dien in 50 ml Pyridin zugefügt Die Reaktion wurde bei 20⁰C während 20 Stunden und während 30 Minuten bei 80° C aufbewahrt Nach dem Kühlen wurde sie in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoffsäure unter heftigem Rühren gegossen. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet und anschließend zur Trockene eingedampft Das zurückbleibende öl wurde in 300 ml Petroläther aufgenommen, durch eine Säule, die mit 250 g Aluminiumoxyd in Petroläther gefüllt war, filtriert und dann wurde die Säule noch mit weiteren 300 ml Petroläther eluiert Das erhaltene Eluat wurde auf ein geringes Volumen konzentriert und bei — 10⁰C zur Kristallisation aufbewahrt Nach weiteren Umkristallisationen erhielt man farbloses und reines 3,30-Dilauryl-olean-ll,13(18)-d!en, Fp.40bis41⁰C,[oc]_D= -20° (c. = 1 % in Chloroform).

Beispiel 6

Eine Mischung aus 10,5 g 3,30-Di-(chloracetyl)-olean-Il,13(l8)-dien (vgl. Beispiel 2), 3 g Natriumcarbonat, 10 ml Diäthylamin und i50ml Benzol wurde unter Rühren am Rückfluß während 7 Stunden erwärmt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther kristallisiert Nach der Umkristallisation aus der gleichen Lösungsmittelmischung erhielt man 10,5 g farbloses 3,30-Di-(N,N-diäthylaminoacetyl)-olean-11,13(18)-dien, Fp. 127 bis 128°C, Wd= -30° (c. = 1 % in Chloroform).

Beispiel 7

Eine Mischung aus 8 g 3,30-Dihydroxy-olean-1 l,13(18)-dien und 4OD ml trockenem Chloroform wurde auf 0°C gekühlt. 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden tropfenweise unter Rühren zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurden 100 ml kaltes Wasser zugegeben und nach 10 Minuten wurde die Chloroformschicht abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man 11g 3,30-Di-(trl· fluoracetyl)-olean-ll,13(18)-dien, Fp. 159 bis 160⁰C, erhielt; [α]ο=-36° (c. = 1% in Chloroform).

Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Verbindungen, nämlich mit der Stammverbindung, dem 3,30-Dihydroxyolean-l l,13(18)-dien, sowie mit der entsprechenden Acetylverbindung verglichen.

Es wurden auf übliche Weise die LD 50 und die Wirksamkeit bei dem Arthritistest bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verbindung

LD

mg/kg

R. A. Arthriiistesi

Dosis
mg/kg

Art d.
Verabreich.

Wirkung
14 Tage

Wirkung 21 Tage

3,30-Dihydroxyolean-l 1,13(18)-dien
(Stamm verbindung)

>2400 10
100

oral
oral

0
0

0 0

Fortsetzung

Verbindung	LD 50	R. A. Arthritistest	Art d. Verabreich.	Wirkung 14 Tage	Wirkung 21 Tage
	mg/kg	Dosis mg/kg	oral oral	9t 41	31 81
3,30-Diaceiylolean-l 1,13(18)-dien (bekannte Verbindung zum Vergleich)	>2000	10 100	oral oral	0 0	25 7
3,30-Dihemisuccinylolean-11,13( 18)-dien- Dinatriumsalz	>2000	10 100	oral oral	10 63	11 48
3,30- Di-( trif luoracetyl)-olean-11,13( 18)-dien	>2000	10 100	oral oral	31 5	32 25
S.SO-Di-ichloracetyO-olean-11,13(18)-dien	>2000	10 100	oral oral	43 29	15 0
3,30-Di-(N,N-Diäthylaminoacetyl)-olean- 11,13(18)-dien	>2000	10 100	oral oral	14 16	—
3,30-Dilaurylolean-11,13(18)-dien	>2000	10 100

Claims

Patentansprüche:

1. Glycyrrhetinsäurederivate der allgemeinen

Formel

CH₂OR₂

IO

15

worin Ri und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Acylgruppen bedeuten, die sich von gesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit bis zu ^Kohlenstoffatomen ableiten und die durch Halogenatome oder durch unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der beiden Reste Ri und R₂ die Acetylgruppe darstellt, der andere Rest einen davon verschiedenen Acylrest bedeutet, und Salze von Verbindungen, die Carbonsäuregruppen in den Resten Ri und/oder R2 enthalten.

2. ^O-Di-ichloracetylJ-olean-11,13(18)-dien. ih

können, Acylgruppen bedeuten, die sich von gesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableiten und die durch Halogenatome oder durch unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der beiden Reste Ri und R₂ die Acetylgruppe darstellt, der andere Rest einen davon verschiedenen Acylrest bedeutet, und Salze von Verbindungen, die Carbonsäuregruppen in den Resten R, und/oder R₂ enthalten.

Die Gruppen Ri und R2 enthalten jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatome. Beispiele von Säuren, von denen sich die Acylgruppen Ri und R2 ableiten können, sind Esigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Mono-, Di- und Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Angelicasäure, Tiglinsäure, Geraniumsäure (3,7-Di-methyl-2,6-octadien-carbonsäure), Tetrolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Tartronsäure, Apfelsäure, Oxalessigsäure, Weinsäure und Citronensäure.

Die erfindungsgemäßen Glycyrrhetinsäuren können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel