DE2317114A1

DE2317114A1 - Glycyrrhetinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2317114A1
Application number: DE2317114A
Authority: DE
Inventors: John Cameron Turner
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1972-04-11
Filing date: 1973-04-05
Publication date: 1973-10-25
Also published as: JPS5224018B2; FR2182949A1; JPS497262A; FR2182949B1; US3903136A; GB1359762A; DE2317114B2

Description

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»Patentanwälte Dipl.-Ing. F, Weickmann,

Ehpt.-lNG. H.Veickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke HAZE/MY Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

Case F.2727/P. s München w. den

POSTFACH 860 820

MÜHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4» 39 21/22

<983921/22>

Biorex laboratories iitd., Biore;: House, Canonbury Villas

London, N, 1 / Großbritannien

Glycyrrhetinsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue und pharmazeutisch wertvolle Derivate der Glycyrrhetinsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen neuen Glycyrrhetinsäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OR₂

(I)

worin R₁ und R₂» die gleich oder verschieden sein können, Acylgruppen bedeuten, die sich von gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten Mono-, Di- oder Polycarbonsäuren ableiten und worin irgendwelche Carbonsäuregruppen, die in R₁ und/oder R₂ vorhanden sind, gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Basen Salze bilden können«

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Beispiele von Substituenten, die in R^ und Rp vorhanden s^ein können, sind Halogenatome, Aminogruppen und- mono- und disubstituierte Aminogruppen, beispielsweise cyclische Amino-, Mono- und Dialkylamino- und Mono- und Dxarylaminogruppen.

Die Gruppen R₁ und Rp enthalten jeweils bevorzugt bis zu 20 Kohlenstoff atome und mehr bevorzugt bis zu 12 Kohlenstoffatome. Beispiele von Säuren, von denen sich die Acylgruppen R-, und Rp ableiten können, sind Essigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Mono-, Di- und Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Angelicasäure, Tiglinsäure, Ölsäure, Geraniumsäure (3,7-Dimethyl-2,6-octadien-carbonsäure), Linolsäure, Tetrolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Tartronsäure, Äpfelsäure, Oxalessigsäure, Weinsäure und Citronensäure.

Die neuen erfindungsgemäßen GIycyrrhetinsäuren können hergestellt werden, inden man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OH

(H)

nach üblichen Acylierungs verfahren oder nach Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind,, acyliert.

Die Acylderivate können somit hergestellt werden, inden man wasserfreie Carbonsäuren oder deren Anhydride bevorzugt in

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Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur verwendet. Acylderivate von polybasischen organischen Säuren, in denen mindestens eine Carbonsäuregruppe der organischen Säure in freiem Zustand vorliegt, werden bevorzugt hergestellt, indem man die organische Säure mit der Verbindung der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel erwärmt oder indem man ein Säureanhydrid mit der Verbindung (II) in Pyridinlösung umsetzt. Salze dieser Derivate können durch Neutralisation mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden.

Enthalten die hergestellten Verbindungen in R^ und/oder Ro Halogen, so kann dieses nach Bedarf mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden, wobei das Halogenatom durch eine unsubstituierte oder mono- oder disubstituierte Amingruppe ersetzt wird.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls"antiinflammatorische pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine der neuen Verbindungen zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern· die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

1 g 3,30-Dihydroxyolean-11,13(18)-dien in 10 ml Pyridin wird mit 10 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte nach dieser Zeit, daß die Acylierungsumsetzung vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther·? extrakt wurde mit einer Säure und dann mit Wasser gewaschen und danach getrocknet und anschließend wurde der Äther verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wo-

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bei man 3,30-Diacetylolean-11,13(18)-dien, Fp. 169 Ms 170°C, erhielt.

Beispiel 2-

Eine Lösung aus 10 g.3,30-Dihydroxyolean-1T,13(i8)-dien in 500 ml trockenem Chloroform wurde in einem Eisbad auf O⁰C gekühlt. Dazu gab man 25 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und anschließend wurden tropfenweise 15 ml Chloracetylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend während 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Säure und wäßrigem Natriumbicarbonat· gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in 300 ml Benzol aufgenommen, durch eine dicke Schicht aus 60 g Aluminiumoxyd filtriert und weiter mit 300 ml Benzol eluiert. Nach dem Verdampfen des Benzols wurde der Rückstand aus einer Mischung aus Äthanol und Chloroform kristallisiert, wobei man 12 g 3*30-Di-.(chloraoetyl)-olean-11,13(18)-dien erhielt, Fp. 197 bis 198°C, [cc]_D = -31°(c = 1# in Chloroform).

Beispiel 3

Eine Lösung aus 15 g 3i30-Dihydroxyolean-11,13(18)-dien in 150 ml Pyridin wurde am Rückfluß während 8 Stunden mit 20 g Bernsteinsäureanhydrid erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure - und Eis gegossen und während 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform und Äther (1:2) gelöst. Die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und konzentriert. Beim Kühlen fiel das 3,30-Dihemisuccinyl-olean-11,13(18)-dien aus. Es wurde aus Chloroform-Äther umkri.stallisiert und hatte einen Fp. von 203 bis 204⁰C, [<x]_D = -31° (c.= Λ% in Chloroform). Die Ausbeute betrug 11,5 g.

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Beispiel 4

10,25 g 3,30-Dihemisuccinyl-olean-11,13(10)-dien (vergl. Beispiel 3) wurden in 100 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung aus 1,28 g Natriumhydroxyd in 50 ml Methanol vermischt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann auf 8 eingestellt und die Lösung wurde mit 500 ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag, der sich beim Kühlen ausschied wurde abfiltriert. Man erhielt so 10 g 3,30-Dihemisuccinyl-olean-11,13(18)-diendinatriumsalz, Fp. über 280°C (Zers.), [cc]_D = -19° (c. = 0,5% in Methanol).

Beispiel 5

20 ml LauroylChlorid wurden unter Kühlen zu einer Lösung aus 6»5 g 3,30-Dihydroxyolean-11,13(18)-dien in 50 ml Pyridin zugefügt. Die Reaktion wurde bei 20°C während 20 Stunden und während 30 Minuten bei 80⁰C aufbewahrt. Nach dem Kühlen wurde sie in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoffsäure unter heftigem Rühren gegessen. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit Wasser und mit einer wäßrigenⁿ Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet und anschließend zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 300 ml Petroläther aufgenommen, durch eine Säule, die mit 250 g Aluminiumoxyd in Petroläther gefüllt war, filtriert und dann wurde die Säule noch mit weiteren 300 ml Petroläther eluiert. Das erhaltene Eluat wurde auf ein geringes Volumen konzentriert und bei -10⁰C zur Kristallisation aufbewahrt. Nach weiteren Umkristallisationen erhielt man farbloses und reines 3»30-Dilauryl-olean-11, 13(18)-dien, Fp. 40 bis 41⁰C, [a]_D = -20° (c. = Λ% in Chloroform) .

Beispiel 6

Eine Mischung aus 10,5 g 3,30-Di-(chloracetyl)-olean-11,13(18)- dien (vergl. Beispiel 2), 3g Natriumcarbonat, 10 ml Di- äthylamin und 150 ml Benzol wurde unter Rühren am Rückfluß

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während 7 Stunden erwärmt land dann bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt." Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther kristallisiert. Nach der Umkristallisation aus der gleichen Lösungsmittelmischung erhielt man 10,5 g farbloses 3,30-Di-(N,N-diäthylaminoacetyl)-olean-.il, 13 (18)-dien, Fp. 127 bis 128°C, [a]_D = -30° (c. = V/o in Chloroform).

Beispiel 7 ■

Eine Mischung aus 8 g 3»30-Dihydroxy-olean-11,13(18)-dien und 400 ml trockenem Chloroform wurde auf'O⁰C gekühlt. 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden tropfenweise unter Rühren zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurden 1Ό0 ml kaltes V/asser zugegeben und nach 10 Minuten wurde die Chloroformschicht abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobeiman 11 g 3,30-Di-(trifluoracetyl)-olean-11,13(18)-dien, Fp. 159 bis 160⁰C, erhielt; [<x]_D = -36° (c.=1% in Chloroform),

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Claims

Patente n-Sprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

.CH₂OR₂

worin R* und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Acylgruppen bedeuten, die sich von gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten Mono-, Dioder Polycarbonsäuren ableiten, und Salze von Verbindungen, die Carbonsäuregruppen in den Resten R₁ und/oder R₂ enthalten,
2. 3,30-Diacetyl-olean-11,13(18)-dien.
3. 3,30-Di-(chloracetyl)-olean-11,.13(i8)-dien.
4. 3_f30-Dihemisuccinyl-olean-11,13(i8)-dien.
5. Dinatriumsalz von 3»30-Dihemisuccinyl-olean-11,13-(18)-dien. .
6. 3,30-Dilauryl-olean-11,13(18)-dien.
7. 3,30-Di-(N,N-diäthylaminoacetyl)-olean-11,13(18)-dien.

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8. 3,30-Di-{trifluoracetyl)-olean-11,13(i8)-dien.
9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß 3,30-Dihydroxy-olean-11,13(18)-dien mit einem geeigneten Acylierungsmittel umgesetzt wird. . ·
10. Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Dien mit der entsprechenden Carbonsäure oder dem Anhydrid davon in einem "Lösungsmittel bei erhöhter.Temperatur umgesetzt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Di- oder Polycarbonsäure unter Rückflußbedingungen mit dem Dien in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird oder daß ein Anhydrid der Säure mit dem Dien in Pyridihlösung umgesetzt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogen enthaltendes Produkt mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird, wobei man das entsprechende Aminoderivat erhält.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, das mindestens eine Carbonsäuregruppe enthält, mit einer anorganischen oder organischen Base neutralisiert wird, wobei man das entsprechende Salz erhält.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 1, hergestellt nach einem der Verfahren der Ansprüche 9 bis 14*
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend minde stens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem fe sten oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.

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