DE2316844A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungenInfo
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
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Description
Pafenfcinwcilfe
H-IaQ. P. Wirfh
Dr V c"-i-:.-' ".' -ι
H-IaQ. P. Wirfh
Dr V c"-i-:.-' ".' -ι
^..r Sir.39
SANDOZ AG
Basel
Basel
Case 100-3757
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer
Verbindungen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, V7orin R^ Wasserstoff oder
niederes Alkyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht, R3 Wasserstoff odex- niederes Alkyl bedeutet
und A für eine Aethylen- oder Vinylengruppe steht, und Salzender Säuren der Formel I sowie die Verbindungen
der Formel I und die Salze der Säuren der Formel I,
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der
Formel 1, indem man
a) in Verbindungen der Formel II, worin A, R^ und R2
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obige Bedeutung besitzen, die CNrGruppe in die
COOR3~Gruppe, worin R3 obige Bedeutung besitzt,
überführt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R.. niederes Alkyl bedeutet, R2 und A obige
Bedeutung besitzen und R niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel Ib, vzorin R2, R3 und
A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und
X für den Säurerest' eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
worin R2 und A obige Bedeutung besitzen und R_
eine primäre niedere Alky!gruppe bedeutet, Verbindungen
der Formel IV,-worin R2 und A obige Bedeutung besitzen, mit Thallium-III-Salzen einer
starken, nicht oxydierbaren Säure in Gegenwart einer starken Säure und eines Alkohols der Formel
II
V, worin R obige Bedeutung besitzt, oxydiert oder
V, worin R obige Bedeutung besitzt, oxydiert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der (Formel Id, worin Rj., R2 vxiä. A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen
der Formel Ie, worin R]_, R2, Ry
obige Bedeutung besitzen, hydrolisiert
und gewünschtenfalls allfällig erhaltene Verbindungen
der Formel Id in ihre Salze überführt.
Vorzugsweise steht R_ in den Verbindungen der Formel I
für Wasserstoff. Der Substituent R~ steht vorzugsweise
für Wasserstoff oder auch Halogen, insbesondere Chlor
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Falls R^ für eine niedere Alky!gruppe steht, so enthält
diese beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt
vorzugsweise die Methyl- oder Aethylgruppe dar. Falls R3 für niederes Alkyl steht, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Der Substituent R2 ist
vorzugsweise in 6- oder 7-Stel.lung des Ringgerüstes angeordnet.
Falls R2 für niederes Alkoxy oder Alkyl steht, so enthalten diese vorzugsweise 3.-3 Kohlenstoff atome und
stellen insbesondere Methoxy oder Methyl dar.
Die Solvolyse der Verbindungen der Formel II geiaHss Verfahren
a) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel II mit
Wasser oder Mischungen aus einem Alkohol der Formel Va,
worin R3 obige Bedeutung besitzt, und Wasser während ca.
30 Minuten bis ca. 24 Std. reagieren lassen. Die Reaktion kann z.B. in Gegenwart stark saurer oder stark basischer
Katalysatoren, z.B. starker Mineralsäuren wie konzentrierter Salzsäure,20 bis 75%-iger Schwefelsäure
oder Phosphorsäure oder starker organischer Säuren wie beispielsweise organischen Sulfonsäuren oder z.B. Alkalimetallhydroxydlösungen
wie beispielsweise 10 bis 50%-ige Natrium- oder Kaliumhydroxydlösungen erfolgen.
Zur direkten Ueberführung der CN-Gruppe in die Carboxylgruppe können die Verbindungen der Formel II beispielsweise
mit Wasser,gegebenenfalls unter Zusatz eines
unter den Reaktionsbedingungen inerten,mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,z.B. eines Alkohols
wie Aethanol,Amy!alkohol oder Aethylenglykol oder
eines Aethers wie Dioxan oder von Essigsäure in Gegenwart saurer Katalysatoren auf Temperaturen zwischen
60 und 120°,vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des
Reaktionsgemisches oder in Gegenwart stark basischer Katalysaotren auf Temperaturen zwischen 20 + 150° erhitzt
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werden. Zur Ueberführung der CN-Gruppe in eine Estergruppe
können die Verbindungen der Formel II in einem Alkohol
R3OH,welcher eine vorzugsweise der eingesetzten Fenge
der Verbindung der Formel II äquivalente Menge Wasser enthält,gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren
der oben genannten Lösungsmittel in Gegenwart saurer
oder basischer Katalysatoren bei Temperaturen von ca.
50 - 100° umgesetzt v/erden, Gewünschienfalls können die
Verbindungen der Formel "II auch zunächst mit dem Alkohol in die entsprechenden Iminoähter überführt und diese
anschliessend mit einer vorzugsweise äquivalenten Menge Wasser zu den Estern hydrolysiert werden.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel Ib geraäss
Verfahren b) kann beispielsweise so ausgeführt werden,. dass man die Verbindungen der Formel Ib mit Verbindungen der Formel III, vorzugsweise solchen Verbindungen
der Formel III, worin X-"für ,Halogen oder eine
Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder
Benzol, in einem Aether wie beispielsweise Dioxan oder Diäthylather, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels wie beispielsweise Natriumamid oder -hydrid bei Temperaturen zwischen ca. 25 und 100
während ca» 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel IV nach dem erfindungsgemässen Verfahren c) kann zum Beispiel in
Gegenwart einer unter den Reaktionsbedingungen inerten starken, nicht oxydierbaren Mineralsäure, vorzugsweise
Perchlorsäure, durchgeführt werden. Als Thallium-III-Salze eignen sich vorzugsweise.Thallium-III—tri-
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nitrat oder aus diesem in situ hergestelltes Thallium-Ill-triperchlorat.
Neben einem Alkohol der Formel V, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, können noch weitere
unter den Reaktionsbedingungen inerte organische, vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, beispielsweise
primäre ein- oder ivahrwertige niedere Alkanole,cyclische
Aether wie Dioxan,Dimethylformamid,aber
auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatvtr liegt
vorzugsweise zwischen ca. 0 und 50 ° und die Reaktionszeit kann ca. 1/2 bis 30 Stunden betragen. Gemäss
einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gibt
man zum Beispiel eine Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder
einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung, die die 1- bis 1,5-fache molare Menge
Thallium-III-trinitrat und die 1- bis 10-fache molare
Menge 70 %-iger wässriger Perchlorsäure in einem niederen
Alkohol wie Methanol oder Aethanol gelöst und gegebenenfalls einen Zusatz von bis zu der 15-fachen
molaren Menge Natriumperchlorat enthält, und lässt ca. 10 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren.
Die Ester der Formel Ie können geir.äss Verfahren d) auf
an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden, beispielsweise indem man
sie mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittels sauer, z.B. in Gegenwart eines der oben genannten sauren Katalysatoren
oder alkalisch^beispielsweise in Gegenwart eines der oben genannten basischen Katalysatoren,hydrolysiert,
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Die saure Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen
zwischen 60 und 120 °, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt werden
und ca. 5 Minuten bis ca. 5 Stunden dauern. Die alkalisehe Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen ca. 20
und 150 ° erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert
und gereinigt v/erden. Die Säuren der Formel Id können gewünschtenfalls in ihre. Salze überführt werden
und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können z.B«, wie folgt erhalten
werden:
a') Verbindungen der Formel Ha, worin R, , R2 und A
obige Bedeutung besitzen, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Hb, worin
R2 und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, beispielsweise bei
den unter Verfahren b) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
b1) Verbindungen der Formel II können beispielsweise
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,worin Ri, R2 und A obige Bedeutung besitzen,
mit einem Metallcyanid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man Aikalimetallcyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Kupfer-I-cyanid.
Die Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, einem nie-
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deren Alkohol oder Dimethylformamid oder einem
Gemisch aus Wasser und einem der genannten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz
eines Metalljodides wie Natrium--oder Kaliumjodid
erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann
zwischen 10 und 150 °, vorzugsweise zwischen 50 und 120 °, betragen und die Reaktion ca, 30 Minuten
bis 24 Stunden dauern.
c1) Verbindungen der Formel VI können z.B. durch Chloralkylierung
von Verbindungen der Formel VII, vorin R2 und A obige Bedeutung besitzen, erhalten werden,
indem man beispielsweise eine Mischung von Verbindungen der Formel VII und einem Aldehyd der Formel
VIII, worin R^ obige Bedeutung besitzt, oder dessen Polymeren in einer sauren Lösung, beispielsweise
in wässriger Salzsäure oder in Essigsäure unter Einleiten von Chlorwasserstoff-Gas, oder in
konzentrierter Salzsäurelösung bei Temperaturen zwischen
ca. -20 und 80 °, vorzugsweise -10 und+15 °,
während ca. 2 bis 70, vorzugsweise 8 bis 12 Stunden reagieren lässt.
d*) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII acyliert. Die Acylierung kann auf an sich
bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Gegenwart eines Katalysators
wie z.B. Orthophosphorsäure bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150 ° oder mit Acety!halogeniden in Gegenwart eines Friedel-
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Crafts-Katalysators wie z.B. Aluminiumtrichlorid
unter den Reaktionsbedingungen einer Friede'l-Crafts-Acylierung.
Die Verbindungen der Formel I» und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur
bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften
aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antiphlogistische Eigenschaften.
So führen sie beispielsweise im eintägigen Carrageen-Pfotenoedem-Test an der Ratte in Dosen von
ca. 1 bis 20 mg/kg und im'Granulombeutel-Test an der
Ratte in Dosen von ca. 3 bis 50 mg/kg zu Exsudat-Hemmung.
. .
Die Substanzen können als Antiphlogistika insbesondere
zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei
Oedemen Anwendung finden.
Die hierzu zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des
zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis
30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls
in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für■grossere Saugetiere liegt
die Tagesdosis bei etwa 50 bis 300 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12
bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen
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oder flüssigen Trägersubstanzen. Als besonders geeignet erweisen sich beispielsweise die 4-Oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäure
und deren Salze.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze
allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich
bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher
erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden.
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Ein Gemisch aus 19,0 g 9{.10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo
[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-2-acetonitril,· 20 ml
Eisessig, 20 ml konzentrierte Schwefelsäure'und 20 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 250 ml Wasser, schüttelt mit Methylenchlorid aus und extrahiert
die erhaltene Säure aus den Methylenchloridextrakten mit 8 %*-iger Natronlauge. Die wässerige basische
Lösung stellt mar., bei einer Temperatur von 10 bis 15 ° durch Zugabe von 2N Salzsäure auf pH 3,
schüttelt die erhaltene Suspension mit Methylenchlorid aus, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat
und dampft das Lösungsmittel ab» Den festen Rückstand kristallisiert man aus Benzol um., Smp„ der
im Titel genannten Verbindung; 138 bis 140 ° (Zersetzung)
„
Das als Äusgangsmaterial verwendete 9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo
[4 * 5 3 cyclohepta [-l.f 2-fo] thiophen-2-acetonitril
kann wie folgt hergestellt werden;
a) Ein Gemisch von 100 g 9P10-Dihydro-4H-benzo[4,5]
cyclohepta[l,2-b3thiophen=4-on in 700 ml konzentrierter
Salzsäure und 57 ml 40 %-iger Formaldehydlösung wird unter starkem Rühren und Kühlen
(10 bis 15 °) mit Chlorwasserstoff während 8 Stunden gesättigt. Das Gemisch wird nun 14 bis 18
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen s auf
2,5 1 Eiswasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Calciumchlorid
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dampft man die Extrakte ein und kristallisiert das zurückbleibende 2-Chlormethyl-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo
[4,5] cyclohepta [I4.2-b] thiophen aus
Aether um. Smp. 82 bis 83 °.
b) Zu einer Lösung von 100 g 2-Chlormethyl-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
in 800 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 20 g
fein pulverisiertes Natriumcyanid und 1 g Natriumjodid zu. Man rührt das Gemisch 1,5 Stunden bei
100 °, kühlt es auf 20 ° ab und giesst es auf 4 1 Wasser und 2 1 Aether. Das Gemisch wird 1 Stunde
durchgerührt, und die Aetherlösung abgetrennt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende
9,10~Dihydro-4-oxo-4K~benzo[4,5]cyclohepta
[l,2-b]thiophen-2-acetonitril kristallisiert aus Aether. Smp. 92 bis 94 °.
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen
der Formel I aus Nitrilen der Formel II hergestellt werden:
6-Chlor-9,10-dihy dro-ct-methy 1- 4-oxo- 4H-benzo [4,5]
cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 60,0 % C, 4,1 % H, 10,0 % S gefunden : 59,9 % C, 4,3 % H, 10,2 % S
6-Fluor-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 62,5 % C, 9,1 % H, 11,1 % S gefunden : 62.3 % C, 9,0 % H, 11,2 % S
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5-Methyl-4-oxo-4H~benzo [4 ,5 J.cyclohe'pta [1,2-blthio-.
phen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 67,1 % C, 4,9 % H, 11,2 % s
gefunden : 67,4 % C, 5,0 % H, 11,1 % s
thioghen-^-essigsäure
4~Oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 177
- 179 ° (aus Aceton).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) 2-Chlormethyl-4-oxo-4H-benzo[4,53 cyclohepta[1,2-b]thiophen,
hergestellt analog Beispiel la aus
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4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, Smp.
162 bis 164 ° (Methanol/Aethanol) ..
b) 4-Oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril,
hergestellt analog Beispiel Ib. Smp. 165 bis 167 ° (Benzol).
Beispiel 3: ß
I
säure
I
säure
6-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-2-acetonitril
wird analog Beispiel 1 umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 142 - 143 °.
Das Ausgangsmaterial, 6-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-2-acetonitril
kann wie folgt hergestellt werden:
a) Ein Gemisch von 50 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on,
6,1 g Paraformaldehyd, 54 ml Eisessig, 40 ml 85 %-iger Phosphorsäure und 86 ml konz. Salzsäure wird 5 Stunden
bei 80 ° gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden
mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft.
Das 6-Chlor-2-chlormethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
wird aus Aether umkristallisiert. Smp. 80 - 82 °.
b) Ein Gemisch von 21,5 g 6-Chlor-2-chlormethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,
4,5 g Natriumcyanid und 0,5 g Natriumjodid in
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170 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 70 °
erhitzt, abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser,
Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das 6-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5
3 cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril
aus Hexan/Aether kristallisiert. Smp. 128 - 130 °.
Beispiel 4: Ε^ΙΟ
essigsäure
9,10-Dihy dro-it-methy 1- 4-oxo- 4H--benzo [4,53 cy clohepta
[l,2-b3thiophen-2-acetonitril wird analog Beispiel
umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 118 - 120°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, lO'-Dihydro-amethyl-4-oxo-4H-benzo[4,5
3 cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril
kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zur Suspension von 8#2 g Kalium-tert.-butylat in
50 ml absolutem Aether lässt man eine Lösung von 18,5 g 9,lQ-Dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,53cyclohepta
i ·
[l,2-b3thiophen-2-acetonitril"in -75 ml Benzol bei
Raumtemperatur zutropfen und rührt das Gemisch
2 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Zum Reaktionsgemisch lässt man nun eine Lösung von 11,5 g Methyl
jodid in 50 ml absolutem Aether bei Raumtemperatur zutropfen, rührt 1 Stunde v/eiter und
giesst das Ganze auf 300 ml Eiswasser. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige
Lösung mit Methylenchlorid, wäscht die vereinig-
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ten Auszüge mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der
Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 5: 73Chlor-9i10-d^hjy_dro34-oxo-4H-benzo
7-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5 3cyclohepta
[lr2-b3thiophen-2-acetonitril wird analog Beispiel
1 umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 184 - 185 ° (aus Benzol/Aether).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,53cycloheptaCl,2-b3thiophen-2-acetonitril
kann wie folgt hergestellt werden:
a) 7-Chlor-2-chlormethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,53
cyclohepta[1,2-b3-thiophen-4-on, hergestellt analog
Beispiel 3a aus 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo [4#53cyclohepta[l,2-b3thiophen-4-on. Smp. 133 135
° (aus Aether).
b) 7-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta
[l,2-b3thiophen-2-acetonitril, hergestellt analog Beispiel 3b. Smp.: 146 - 148 ° (aus Benzol).
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Beispiel 6: S
Eine Lösung von 20 f 7 g 9,lO-Dihydro-oc-methyl-4-oxo--4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril
in 110 ml absolutem Aethanol wird mit Chlorwasserstoff
bei Raumtemperatur gesättigt, 24 Stunden am Rückfluss
gekocht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Aethanol und 2,2 ml Wasser aufgenommen,
2,5 Stunden am Rückfluss gekocht und das Gemisch wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Die zurückbleibende Titelverbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp.n no: 185 -
Analog Beispiel 6 können auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Solvolyse der entsprechenden
Acetonitrile der Formel II erhalten werden:
6-Fluor-4-oxo-4H-benzo[4,5]cycloheptati,2-b]thiöphen-2-essigsäureäthy!ester
=
Analyse: berechnet: 64,5 % C, 4,1 % H, 10,1% S gefunden : 64,7 % C, 4,0 % H, 9,8% S
5-Methyl-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigäsureäthylester
'
Analyse: berechnet: 69,2 % C, 5,2 % H, 10,2% S
gefunden : 69,0 % C, 5,3 % H, 10,4% S
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Beispiel 7: 9
9/10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclöhepta[1,2-b]
thiophen-2-acetonitril wird analog Beispiel 6 umgesetzt
und die erhaltene Titelverbindung wird
durch Destillation gereinigt. Kp. Q Q4: 185 - 195 '
durch Destillation gereinigt. Kp. Q Q4: 185 - 195 '
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Beispiel 8: i
thioghen^^-essigsäureätholester
4-Oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril
wird wie im Beispiel 6 beschrieben zu Titelverbindung umgesetzt. Kp._ ..: 150 -
Gemäss Beispiel 6 wird aus 5,3 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]
thiophen-2-acetonitril in 85 ml Aethanol die Ti te !verbindung hergestellt. Kps '. 200 - 205
Beispiel 10;
Gemäss Beispiel 6 wird aus 5,2 g 6-Chlor-9,lO-dihydro-a-methyl^-oxo^H-benzoR
S5]cyclohepta [1,2-b3thiophen-2-acetonitril in 80 ml Aethanol
die Titelverbindung hergestellt. Kp. Q _3: 197 19
9 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9,10-dihydro-a-methy1-4-oxo-4H-benzo[4,5]
cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril kann analog
Beispiel 4a aus 6-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo
[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-acetonitril
hergestellt werden.Smp.: 105 - 112 ° (aus Benzol/
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Hexan).
Beispiel 11; 7
J
es sig_säureäthy_ !ester
J
es sig_säureäthy_ !ester
Gemäss Beispiel 6 wird aus 10,0 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4i5]cyclohepta[l/2-b]thiophen-2-acetonitril
in 160 ml Aethanol die Titelverbindung hergestellt. Kp.n n„: 215 - 218 °.
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36,0 g Thalliumtrinitrat-trihydrat, 32,0 g Natriumperchlorat,
16,0 ml 70 %-iger Perchlorsäure und 260 ml Methanol werden 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Zu dieser Lösung lässt man eine Lösung von 12,0 g 2-Acetyl-4H-benzo[4,5]cycloheptaCl,2-b]thiophen-4-on
in 2 30 ml Benzol zutropfen, rührt das Gemisch 40 Stunden
bei Raumtemperatur weiter, filtriert den Niederschlag ab und giesst das Filtrat auf 2 Ltr. Wasser.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und mit Kochsalzlösung, trocknet
sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Die Titelverbindung wird aus Ace.ton/Hexan umkristallisiert.
Smp.: 72 - 74 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
kann wie folgt hergestellt werden: · .
a) 5 ml 84 %-iger Phosphorsäure lässt man zu einer
Lösung von 10,0 g 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]
thiophen-4-on in 50 ml Essigsäureanhydrid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei 110 °
gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Die verbleibende 2-Acetylverbindung wird aus Benzol kristallisiert. Smp.;
156 - 159 °.
309842/1220
- 21 - 100-3757
Analog Beispiel 12 können auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Oxydation entsprechender
Verbindungen der Formel IV erhalten werden:
9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b3
thiophen-2-essigsäureäthylester 004: 185 - 195 °-
7-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta
[l,2-b]thiophen-2-essigsäureäthylester ΚΡ·0,04: 215 - 218 °-
9f10-Dihydro-ö-methoxy-4-oxo-4H-benzo[4f5]cyclohepta
[1,2-b 3 thiophen-2-essigsäuretne thy lester
Analyse: berechnet: 64,5 % C, 5,1 % H, 10,1 % S gefunden : 64,2 % C, 5,3 % H, 10,1 % S
6-Fluor-4-oxo-4H-benzo[4,5 3 cyclohepta[1,2-b3thiophen-2-essigsäuremethy!ester
Analyse: berechnet: 63,5 % C, 3,7 % H, 10,6% S gefunden : 63,7 % C, 3,9 % H, 10,3 % S
5-Methyl-4-oxo-4H-benzo[4,53 cyclohepta[1,2-b3thiophen-2-essigsäuremethy!ester
Analyse: berechnet: 68,5 % C, 4,7 % H-, 10,7 % S gefunden : 68,4 % C, 4,5 % H, 10,8 % S
309842/1220
- 22 - 100-3757
2316.8 A4
Gemäss Beispiel 12v/ird aus 12,0 g 2-Acetyl-6-chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-onf
34,0 g Thalliumtrinitrat-trihydrat, 30,0 g Natriumperchlorat, 16 ml 70 %-iger Perchlorsäure
und 250 ml Methanol und 250 ml Benzol die Titelverbindung
hergestellt. Smp„ ί 109 - 110 ° (.aus Benzol/
Hexan).
Das Avisgangsmaterial 2-Acetyl-6-chior-9 ,, 10-dihydro-4H-benzo[4,5}cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on
wurde analog Beispiel 12a aus 6-Chlor-9f10-dihydro-4H-benso[4,5]cycloheptaCl,2-b]thiophen-4-on
hergestellt. Srap.i 158 - 159 ° (aus Benzol).
30S842/1220
- 23 - 100-3757
Beispiel 14; 2
Ein Gemisch von 15,0 g 9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo
[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäureäthy1-ester,
5,5 g Natriumhydroxyd und 150 ml n-Butanol
wird 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das Gemisch auf 1 1 Wasser,
wäscht die wässrige Lösung zweimal mit Benzol und stellt sie durch Zugabe von 5N Salzsäure auf pH 3.
Die ausgefallene Säure extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet
sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den festen Rückstand kristallisiert man
aus Benzol um, Smp. der im Titel genannten Verbindung:
138 - 140 ° (Zersetzung).
Eine Suspension von 12 g 4-Oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-2-essigsäureäthylester
in 70 ml Wasser und 140 ml konzentrierter Salzsäure wird unter starkem Rühren 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach
dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser. Die Methylenchloridlösung
wird nun mit 8 %-iger Natronlauge dreimal ausgeschüttelt, die basische wässrige Lösung
mit Aether gewaschen und bei 10 bis 15 ° durch Zugabe von 5N Salzsäure angesäuert. Die als OeI erhaltene
Säure wird mit Methylenchlorid ausgezogen, die Extrak-
309842/1220
- 24 - 100-3757
te werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, eingedampft und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung:
177 - 179 °.
Analog Beispiel 14 oder 15 können auch.folgende Säuren
durch Hydrolyse der entsprechenden Ester hergestellt werden:
6-Chlor-9,10~dihydro-a-methyl-4-oxo-4H--benzo[4,5]
cyclohepta ti,2-b]thiophen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 60,0 % C, 4,1 % H, 10,0 % S
gefunden : 59,9 % C-,- 4,3 % H, 10,2 % S
6-Fluor-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 62,5 % C, 9,1 H, H7I % S
gefunden : 62,3 % C, 9,0 % H1 11,2 % S
9,10~Dihydro-6-methoxy-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta
[1 , 2-b]thiophen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 67,2 % C, 4,9 % H, 11,2 % S
gefunden : 67,4 % C, 4,9 % H, n,l % S
5-Methyl-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäure
Analyse: berechnet: 67,1 % C, 4,9 % H, 11,2 % S gefunden : 67,4 % C, 5,0 % H, 11,1 % S
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100-3757
Man lässt eine Lösung von 4,3 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen~
2-essigsäuremethylester und 1,5 g Kaliumhydroxyd
in 70 ml Dioxan und 35 ml Wasser 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verdünnt sie nun mit 250 ml
Wasser und wäscht mit Benzol aus. Nach Ansäuern mit konz. Salzsäure extrahiert man das ausgeschiede
ne Produkt mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und
dampft das Lösungsmittel ab. Die Titelverbindung wird aus dem Rückstand aus Benzol/Hexan kristallisiert.
Smp.: 142 - 143 c.
9,10-Dihydro-oc-methyl~4-oxo-4H-benzo
[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-2-
essigsäure
Zu einer Lösung von 16,0 g 9,lO-Dihydro-a-methyl-4-
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■- 26 - 100-375 7
oxo-4H-benzo [4., 5 3 cyclohepta [1,2-b ] thiophen-2-essigsäureäthylester
in 400 ml Methanol lässt man eine Lösung von 13,0 g Kaliumhydroxyd in 42 ml Wasser
bei Raumtemperatur zutropfen, rührt die erhaltene Lösung 24 Stunden bei 20 - 25 °, versetzt mit 400 ml
Wasser und dampft das Methanol ab. Die wässrige Lösung wird nun mit Benzol gewaschen, mit konz. Salzsäure
angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform
abgedampft und die verbleibende Titelverbindung wird aus Aceton/Benzol umkristallisiert. Smp. : 118 120 °. ■ - . ϊ ■
Beispiel 18; 7-Chlor-9 , 10~dih;£dro-4-oxo™4H~ben:zo
essigsaure
Gemäss Beispiel 17 aus 9,0 g 7-Chlor-9/10-dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäureäthylester
und 6,9 g Kaliumhydroxyd in 225 ml Methanol und 20 ml Wasser. Smp. der Titelverbindung:
184 - 185 ° (aus Benzol/Aceton).
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- 27 - 100-3757
Beispiel 19; ^^lO-Di
£Y2i2^Sߣ^
äthy_lester
äthy_lester
Zu einer Suspension von 8,2 g Kalium-tert.butylat in 50
ml absolutem Aether lässt man eine Lösung von 21,5 g 9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cycloheptatl,2-b]thiophen-2-essigsäureäthylester
in 75 ml Benzol bei Raumtemperatur zutropfen und rührt das Gemisch 2 Stunden bei
Raumtemperatur weiter. Zum Reaktionsgemisch lässt man
nun eine Lösung von 11r5 g Methyljodid in 50 ml absolutem
Aether bei Raumtemperatur zutropfen, rührt eine Stunde v/eiter, g-iesst das Ganze auf 300 ml Eiswasser
und trennt die organische Phase ab. Die nach Einengen der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten
organischen Lösung verbleibende Titelverbindung wird durch Destillation gereinigt.
309842/1220
100-3757
CH-CQOR.
A. S.
.CH2COOR3
H-COOH
Id
CH-COOR
Ie
CH-CN
II
30984 2/1220
Ha
100-3757
Ub
III
CO-CH3
IV
R-OH Va
A S
VII R1-CHO
309842/1220
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel If
worin R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes
Alkyl oder niederes Alkoxy steht, R3 Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeutet und A für eine Aethylen-
oder Vinylengruppe steht, und Salzender Säuren der Formel I1 dadurch gekennzeichnet, dass
man
a) in Verbindungen der Formel II.,
■■ R] A< ^S ^ ^0* CH-CN-
worin Ä? Rj und R2 o^^S® Bedeutung -besitzen^ die
CN-'Grüppe in die -C00R3-.6ruppe ^ worin R3 obige
Bedeutung besitzt„ überführt oder
b) smr Herstelliaig von Verbindungen der Formel -Ia17.
100-3757
CH-COOR.
Ia
worin R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 und A obi-
I
ge Bedeutung besitzen und R_ niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel Ib,
ge Bedeutung besitzen und R_ niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel Ib,
CH2COOR3
Ib
worin R2, R3 und A obige Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der Formel III,
III
worin R. obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters
steht, umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
309842/1220
- 32 - . 100-3757
Ic
worin R2 und A obige Bedeutung besitzen und R3 eine primäre niedere Alkylgruppe bedeutet,
Verbindungen der Formel IV,
CO-CHo
IV
worin R2 und A obige Bedeutung besitzen, mit
Thallium-III-Salzen einer starken, nicht oxydierbaren
Säure in Gegenwart einer starken Säure und eines Alkohols der Formel V,
worin R obige Bedeutung besitzt, oxydiert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
309842/1220
Id,
100-3757
R-
S ^ JCH-COOIl
Id
worin Rj, R2 und A obige Bedeutung besitzen,
Verbindungen der Formel Ie,
CH-COOR
Ie
worin Rj, B-2' Ro un<^ A obige Bedeutung besitzen,
hydrolysiert
und gewünschten falls allfällig erhaltene Verbindungen der Formel Id in ihre Salze überführt.
309842/1220
D^^afe® oh JLaad- We c t
- 34 - 100-3757
7316844
2. Verbindungen der Formel I/ -
worin R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutetL,
R2 für Wasserstoff,, Fluor^ Chlorf
niederes^ Alkyl oder niederes Alkoxy- steht^ R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und A für eine Aethylen- oder Vinylengruppe steht ^ und Salze der Säuren der Formel I0"
niederes^ Alkyl oder niederes Alkoxy- steht^ R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und A für eine Aethylen- oder Vinylengruppe steht ^ und Salze der Säuren der Formel I0"
3» Heilmittel„ dadurch gekennzeichnet", dass sie
Verbindungen der Formel I.oder deren Salze enthalten=,
AG
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