DE2303463A1

DE2303463A1 - Emulsionen zur parenteralen ernaehrung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2303463A1
Application number: DE2303463A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Individual
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-01-18
Filing date: 1973-01-25
Publication date: 1974-07-25
Also published as: CH574716A5; SE422152B; GB1397680A; BE808823A; NL7400673A; IE38651B1; IE38651L; DK134097B; FR2215212B1; FR2215212A1; DE2303463C2; DK134097C; AU6392073A; ZA739667B; ES422537A1; AU476180B2

Description

Patentanwalt

Karl A. Bros©

DlpL-lng.
D-8023 München - PuHach
Wies8Tsir.2,T.M(ha.793O57O,7931781

Dr. B. München-Pullach, den 24. Januar 1973

Anmelderin: SEPERIC, Byfstraße 50, 3280 Morat, Schweiz

Emulsionen zur parenteralen Ernährung und Verfahren zu deren

Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft Emulsionen, die zur vollständigen parenteralen Ernährung bestimmt sind.

In allen Fällen, bei denen es unmöglich ist, Kranke auf oralem Wege zu ernähren, kann man auf intravenösem Wege unentbehrliche Nährstoffe zuführen. Außer den Elektrolyten und den Vitaminen muß man dem Organismus Zucker, Proteide und Lipoide (des elements glucidiques, des protides et des lipides) zuführen. Die Lipoide sind besonders wichtig. Sie liefern eigentlich die Kalorien, die die Verwertung der Proteide zur Freisetzung der Proteine und die- Erzielung einer positiven Stickstoffbilanz ermöglichen. Jedoch bringt der gesonderte Einsatz von Lipoidemulsionen und Aminosäurelösungen bei der praktischen Durchführung Fachteile sowie eine Flüssigkeitsüberlastung mit sich, die oft für Organismen mit schlechtem Allgemeinbefinden nachteilig ist. Man hat daher versucht, Lipoidemulsionen vorzusehen, die in der wäßrigen Phase die erforderlichen Aminosäuren und Zucker enthalten.

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Jedoch, stößt man bei diesem Weg der Problemlösung auf Schwierigkeiten ,wenn man versucht, der Emulsion stark basische Aminosäuren einzuverleiben, z.B. Arginin, das allgemein für eine gute Verwertung in der Leber des zugeführten Stickstoffes als notwendig angesehen wird. In diesem Fall ist die Emulsion nicht stabil und besitzt ferner einen sehr hohen -pH-Wert von 8, der oft schlecht von Venen vertragen wird.

Die vorliegende Erfindung ist darauf gerichtet, diesen Nachteil zu überwinden, indem stabile wäßrige Lipoidemulsionen vorgesehen werden, die insbesondere Arginin enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Lipoidemulsion, die ein Emulgiermittel enthält und deren wäßrige Phase sowohl essentielle Aminosäuren als auch andere Aminosäuren und gegebenenfalls Zucker enthält, wobei diese Emulsion dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als weitere Aminosäure Arginin und gegebenenfalls andere basische Aminosäuren enthält und daß ihr pH-Wert durch Zugabe von Säure in einem Bereich von 7 bis 8, vorzugsweise von 7 bis 7?6 eingestellt wurde.

Die Zugabe von Säure bezweckt die Feutralisierung der polaren Gruppen des Arginins und der anderen basischen Aminosäuren, die gegebenenfalls vorhanden sind, und ermöglicht die Herstellung einer sehr feinen stabilen Emulsion.

Als Säure kann man Mineral säur en, .wie Salzsäure oder Phosphorsäure, und verschiedene organische Säuren, wie Essigsäure, verwenden. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Säuren, die vom Standpunkt der Stabilität der Emulsion am meisten befriedigen, Asparaginsäure, Apfelsäure, Weinsäure und insbesondere Zitronensäure sind.

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Die Menge der zugegebenen Säure kann von 0,3 bis 3 g/Liter variieren.

Die Emulsionen gemäß der Erfindung enthalten folgende acht essentiellen Aminosäuren: Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin und eine Aminosäure, die den Harnstoff-Zyklus stimuliert: das Arginin und verschiedene andere nicht essentielle Aminosäuren in variablen Mengen, insgesamt 15 bis 100 g Aminosäuren/Liter, vorzugsweise 50 bis 70 g/Liter, was die mittlere Dosis für eine gute physiologische Wirksamkeit darstellt. Die verschiedenen Aminosäuren werden im allgemeinen in folgenden Mengen eingeführt:

Isoleucin 2 bis 6 g pro Liter

Leucin 2 bis 6g" "

Lysin 2 bis 6 g " "

Methionin 2 bis 6 g " "

Phenylalanin 2 bis 4- g " "

Threonin 2 bis 5 g " "

Tryptophan 0,5 bis 1,2 g pro Liter

Valin 2 bis 5 g " "

Arginin 1 bis 3 g " "

Zu diesen obligatorisch vorliegenden Aminosäuren (den acht essentiellen Aminosäuren und Arginin) wird eine zusätzliche Menge Stickstoff in Form verschiedener nicht essentieller Aminosäuren zugefügt, die in folgenden Mengen vorliegen können:

Histidin 1 bis 3 g pro Liter

Prolin 2 bis 6 g " "

Alanin 2 bis 15 g" "

Serin · 1 bis 2g" "

Asparagin 1 bis 2 g " "

Tyrosin 0,2 bis 0,6 g pro Liter

Glycin 2 bis 15 g " "

Cystein 0,5 bis 1g " "

Ornithin 1 bis 3 g " "

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Mit Ausnahme von Glycin kann man diese Aminosäuren in ihrer

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racemischen Form oder/m ihrer L-Form verwenden. Die lipoide Phase wird vorteilhafterweise durch ein reines Pflanzenöl gebildet, z.B. Baumwollsamenöl oder Sojabohnenöl. Diese lipoide Phase kann 30 his 100 g/Liter und vorzugsweise 30 bis 50 g/Liter ausmachen.

Der zugegebene Zucker kann ein Polyol, z.B. Sorbit oder Xylit, sein und 80 bis 120 g/Liter ausmachen. Die eigentlichen Zucker, wie Fruktose oder Glukose, sind wegen der Maillard-Reaktion zu vermeiden, die diese Verbindungen unter Kondensierung mit den Aminosäuren eingehen, sofern man nicht eine separate Sterilisierung vornimmt.

Bei dem Emulgiermittel handelt es sich vorteilhafterweise um ein natürliches Emulgiermittel, z.B. Eilecithin oder SoJalecithin, das 5 his 10 g/Liter ausmachen kann.

Die Emulsion kann nach folgender Arbeitsweise hergestellt werden. Man stellt separat die wäßrige Lösung, die die Aminosäuren, das Polyol und die Säure enthält, und die lipoide Phase mit dem Öl und dem Emulgiermittel her. Zur Herstellung der Emulsion kann man die auf 70 bis 90° C gebrachte ölige Phase in die auf 60 bis 80° C gebrachte wäßrige Phase geben. Man kann auch umgekehrt die wäßrige Phase zur öligen Phase geben. Die Homogenisierung erfolgt nach bekannten Methoden, wonach man im Autoklaven sterilisiert.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man separat die wäßrige Lösung und eine wäßrige Emulsion der lipoiden Phase sterilisiert, wonach man sie vereinigt und in sterilen Gefäßen homogenisiert, wodurch die Endsterilisierung vermieden werden kann, die oft für die Stabilität abträglich ist.

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nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

In 13 1 destilliertem Wasser löst man:

L-Phenylalanin	49,5 S
L-Tryptophan	15 g
L-Prolin	86,25 g
L-Leucin	87 g
L-Isoleucin	49,5 g
L-Methionin	40,5 g
L-Threonin	40,5 g
L-Valin	45 g
L-Alanin	210 g
L-Asparsgin	31,5 g
L-Serin	24 g
L-Lysin	37,5 g
L-Tyrosin	7,5 g
L-Arginin	30 g
Glycin	146,25 g
Sorbit	I5OO g
Zitronensäure-Monohydrat	27 g

Zu dieser wäßrigen Lösung gibt man unter Rühren die ölige Phase, die aus einer Dispersion von 105 g Sojalecithin in 570 g Sojaöl besteht. Man homogenisiert unter einem Druck von 450 kg/cm². Man filtert und füllt in silikonierte 500 ml-Gefäße (flacons de 500 ml silicones) ab. Man verschließt unter einer Stickstoffatmosphäre und sterilisiert 30 Minuten lang bei 110° C mit rascher Abkühlung.

Der pH-Wert dieser Emulsion beträgt nach der Sterilisierung 7,30. Die Emulsion ist sehr fein, homogen und stabil.

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Die Messung der Tröpfchengröße erfolgt mit einem elektronischen Zähler vom Coulter-Typ, der die statistische Verteilung der Tröpfchen gemäß ihrem Durchmesser angibt. Bei der Emulsion, die unter den vorstehend "beschriebenen Bedingungen erhalten wurde, weist die größte Anzahl von Tröpfchen einen Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 yu bei einem Prozentgehalt von daneben vorliegenden Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11/i auf, der kleiner als 1,25 χ 10 ^ ist.

Vergleichsbeispiel

Eine Emulsion, die genau nach den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, jedoch ohne die Zugabe von Zitronensäure hergestellt wurde, weist einen pH-Wert von 8,5 auf. Sie erweckt einen heterogenen Eindruck und trennt sich allmählich auf. Bei einer Überprüfung mit dem Zähler vom Coulter-Typ stellt man fest, daß der Durchmesser der Hauptmenge der Tröpfchen größer als 0,5/i ist, wobei der Frozentgehalt daneben vorliegender Trap folien mit einem Durchmesser größer als 1,11 /i 6x10 ^ überschreitet, was viermal so viel wie bei äex Emulsion ist, die nach Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 2

Es wird eine wäßrige !Lösung hergestellt, die pro liter enthält:

Leucin Isoleucin Lysin
Methionin Phenylalanin

Threonin Valin
Arginin Glycin

6	S	S
	S
3	6
3,	5	g
3	er O	S
1	S
2,	5
2,	5
2	S
10	S

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Alanin 14 g Prolin 4,5 g

Tyrosin 0,5 g

Asparagin 1,5 g

Serin 1,5g

Histidin 2 g

Sorbit 100 g Zitronensäure 1,8g

Unter Rühren gibt man diese Lösung zu einer Dispersion von 5 g Sojalecithin in 38 g Sojabohnenöl. Nach der üblichen Behandlung erhält man eine Emulsion mit einem pH-Wert von 7»3< Bei der Überprüfung stellt man fest, daß der größte Teil der Tröpfchen einen Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 Ai besitzt, wobei der Prozentgehalt der daneben vorliegenden Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11 yu. unter 0,5 χ 10~5 liegt.

Beispiel 3

Man stellt eine wäßrige Lösung her, die in 5 1 enthält:

Alanin 150 g

Arginin 10 g

Glycin 100 g

Histidin 10 g

Isoleucin 40 g

Leucin 60 g

Lysin 25 g

Methionin 40 g

Ornithin 10 g

Phenylalanin 25 g

Prolin 40 g

Serin 15 g

Threonin 30 g

Tryptophan 10 g

Tyrosin 2 g

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c _ 8 —

Valin 30 g

Apfelsäure 20 g

Xylit 1000 g

Diese Lösung wird 30 Minuten lang bei 110° C sterilisiert. Separat stellt man eine Dispersion von 50 g Sogalecithin in 400 g Baumwollsamenöl her, füllt auf 5 1 rait bidestilliertem

Wasser auf und homogenisiert unter Druck (400 kg/cm ). Unter einer Stickstoffatmosphäre sterilisiert man 30 Minuten bei 100° C.■ · ■

Nach dem Abkühlen werden die Lipoidphase und die wäßrige Phase unter sterilen Bedingungen vereinigt und in einheitliche Gefäße abgefüllt. Der pH-Wert dieser Emulsion beträgt 7,6. Die Emulsion ist fein, homogen und stabil. Bei der Überprüfung stellt man fest, daß die größte Anzahl der Tröpfchen einen Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 M aufweist, wobei der Prozentgehalt der daneben vorliegenden Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11 ja. unter 1 χ 10~^ liegt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Wäßrige Lipoidemulsion zur parenteralen Ernährung mit einem Gehalt an einem Emulgiermittel und einer wäßrigen Phase sowohl mit essentiellen Aminosäuren als auch mit weiteren Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion als weitere Aminosäure zumindest Arginin enthält und daß ihr pH-Wert auf einen Wert von 7 his 8 durch Zugabe von Säure eingestellt ist.

Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr pH auf einen Wert im Bereich von 7 bis 7^6 durch Zugahe von Säure eingestellt ist.

Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zugegebene Säure Asparaginsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder insbesondere Zitronensäure ist, und in einer Menge von 0,5 bis 5 g/Liter vorliegt.

Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie sowohl Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin als essentielle Aminosäuren als auch Arginin und andere nicht essentielle Aminosäuren in einer Menge von insgesamt 15 tois iOO g und insbesondere von 50 bis 70 g Aminosäuren/ Liter enthält.

Emulsion nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß sie die essentiellen Aminosäuren und Arginin in folgenden Mengen enthält:

Isoleucin 2 bis 6 g pro Liter

Leucin 2 bis 6 g " "

Lysin 2 bis 6 g " "

Methionin 2 bis 6 g " "

Phenylalanin 2 bis 4 g " "

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Threonin 2 bis 5 g pro Liter

Tryptophan o,5 Ms 1,2 g " "

Talin 2 bis 5 g " "

Arginin 1 bis 3 g " "

6. Emulsion nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere nicht essentielle Aminosäuren in folgenden Mengen enthält:

Histidin 1 bis 3 g P^o Liter

Prolin 2 bis 6g" "

Alanin 2 bis 15 g" "

Serin 1 bis 2 g " "

Asparagin 1 bis 2 g " "

Tyrosin 0,2 bis 0,6 g pro Liter

Glycin 2 bis 15 g " "

Cystein 0,5 bis 1 g " "

7· Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als emulgierte Lipoide pflanzliche Öle, insbesondere Baumvjollsamenöl oder Sojabohnenöl, in Mengen von 30 bis 100 g und insbesondere 30 bis 50 g/ Liter enthält.

8. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Emulgiermittel ein natürliches Emulgiermittel, insbesondere Eilecithin oder Sojalecithin, in Mengen von 5 Ms 10 g/Liter enthält.

9. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner einen Zucker enthält.

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10. Emulsion nach Anspruch. 9? dadurch, gekennzeichnet, daß sie
als Zucker ein Polyol in einer Menge von 80 bis 120 g/Liter enthält.

11. Verfahren zur Herstellung einer Emulsion gemäß einem der
vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) separat eine wäßrige Lösung, die insbesondere die Aminosäuren und die Säure enthält, und die Lipoidphase mit einem Gehalt an Emulgiermittel herstellt, die beiden Phasen emulgiert und sterilisiert oder

(b) separat die wäßrige Lösung und eine wäßrige Emulsion
der Lipoidphase sterilisiert, wonach man vereinigt und homogenisiert.

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