DE2531201C2 - Aminosäure-Infusionslösungen für die Verwendung bei Frühgeburten bis Kleinkindern - Google Patents

Description

sowie die nicht-essentiellen Aminosäuren in einer Menge entsprechend

2.0 — 2,5 g N des L-Arginins,
1.0 — 1,4 g N des L-Histidins,

0,75 - 0,95 g NdesGlycins,

1.1 — 1,4 g N des L-Alanins,

1.2 — 1,5 g N des L-Serins,

2,0 — 2,4 g N des L-Prolins und
0,4 — 0,5 g N des Tyrosins

wobei der Stickstoffanteil aus den essentiellen Aminosäuren zu dem Stickstoffanteil aus den nichtessentiellen Aminosäuren in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1,4 bis 1 :1,6 vorliegt.

2. Aminosäure-Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

3,84 g/l L-Isoleucin,
6,45 g/l L-Leucin,
4,25 g/l L-Lysin,

0,50 g/l L-Cysteinium-hydrochlorid,
2,58 g/l L-Methionin,

2,74 g/l L-Phenylalanin,

3.09 g/l L-Threonin,

1.10 g/l L-Tryptophan,
4,25 g/l L-Valin.

3,84 g/l L-Arginin,

2,48 g/l L-Histidin,

2,48 g/l Glycin,

4,30 g/l L-Alanin,

5,42 g/l L-Serin,
9,71 g/l L-Prolin und

4,05 g/l L-N-Acetyl-tyrosin.

Die Erfindung betrifft Aminosäurelösungen für die Verwendung bei der parenteralen Infusion bei Frühgeburten, Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern, die künstlich ernährt werden müssen, wenn z. B. der Säugling, das Kleinkind, nichi essen will, kann oder darf.

Parenteral applizierbare Aminosäureinfusionslösungen für Frühgeburten bis Kleinkindern sind bekannt. Es ist auch bekannt, daß der frühkindliche Organismus während dieses — durch ein extremes Wachstum gekennzeichneten — Entwicklungsstadiums einerseits einen hohen Bedarf an essentiellen Aminosäuren, d. h. an den Aminosäuren hat, die der Körper nicht selbst zu bilden vermag, die er aber in Form von Körpereiweiß einlagert, und andererseits außerordentlich empfindlich, d. h. störanfällig ist, Störungen im Aminosäurestoffwechsel aber in diesem Entwicklungsstadium vermieden werden müssen, da sie u. U. irreparable Schäden zur Folge haben können.

In dem Bestreben, für diese Infusionslösungen die essentiellen Aminosäuren in möglichst ausgewogenem Gemisch zu haben, wurden zunächst die Hydrolysate von Naturprodukten, wie Casein oder Fibrin, zu diesem Zweck verwendet. Jedoch die aus diesen Hydrolysaten stammenden Aminosäuregemische führten sehr häufig zu den gefürchteten Störungen, wie Erbrechen und sonstigen allergischen Reaktionen, was auf den relativ hohen Gehalt an den stark sauer reagierenden Monoamino-dicarbonsäuren Glutaminsäure und Asparaginsäure zurückzuführen war. Außerdem zeigten diese Aminosäuregemische eine schlechte Verwertbarkeit.

Die Reindarstellung der L-Aminosäuren in größerem Maßstab ermöglichte es, Aminosäuregemische herzustellen, die die acht essentiellen Aminosäuren: L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin, L-Phenylalanin,

L-Threonin, L-Tryptophan und L-Valin, nicht aber die L-G!utaminsäure und die L-Asparaginsäure enthielten, und die eine verbesserte \'erträglichkeit bei Applikation als Infusionslösungen aufwiesen. Es gelang aber nicht, nur durch Abstimmen der Mengenverhältnisse der acht essentiellen Aminosäuren untereinander in derartigen Aminosäuregemischen Infusionslösungen zu entwickeln, die bei Applikation in größeren Mengen oder über einen größeren Zeitraum einen guten Einbau des Stickstoffs im frühkindlichen Organismus ermöglichten, ohne daß Störungen im Aminosäurestoffwechsel auftraten, die zu Imbalancen an bestimmten Aminosäuren im Serum führten.

Aus B. Helwig »Moderne Arzneimittel« Stuttgart 1972, S. 1174 ist ein für die parenteral Ernährung von Säuglingen und Kleinkindern entwickeltes Aminosäuregemisch bekannt das die acht essentiellen Aminosäuren etwa in den Mengenverhältnissen enthält, wie sie. Rose für die für die Erwachsenen entwickelten Amiinosäurege- ι ο mische vorgeschlagen hat sowie die semi-essentiellen Aminosäuren L-Arginin und L-Histidin und nicht-essentielle Aminosäuren, zum überwiegenden Teil Glycin, umfaßt Das Verhältnis von essentiellen zu nicht-essentiellen Aminosäuren in diesem Gemisch beträgt 1 :3. Bei Applikation von diesem Gemisch in Form von !Infusionslösungen kam es zu Störungen im Methionin-, Phenylalanin-, Tyrosin-, Prolin- und Glycinstoffwechsel und gelegentlich zu gefährlich hohen Glycin werten im Serum.

Es wurde gefunden, daß die mit den vorbekannten Aminosäurelösungen verbundenen Schwierigkeiten dadurch umgangec werden können, daß bei der Entwicklung von Aminosäuregemischen für derartige Infusionslösungen nicht nur das Mengenverhältnis der einzelnen essentiellen Aminosäuren untereinander, sondern auch das Mengenverhältnis des in Form der essentiellen Aminosäuren vorliegenden Stickstoffs zu dem in Form der nicht-essentiellen Aminosäuren vorliegenden Stickstoffs zu berücksichtigen ist da der Bedarf des frühkindlichen Organismus an essentiellen Aminosäuren überraschend hoch ist Bei der Entwicklung von neuen, den Bedürfnissen des frühkindlichen Organismus angepaßten L-Aminosäuregemischen wurde daher nicht nur das Verhältnis der einzelnen essentiellen L-Aminosäuren untereinander verändert, sondern auch der Gehalt an essentiellen L-Aminosäuren wesentlich erhöht.

Die Erfindung betrifft Aminosäurelösungen für die Verwendung bei der parenteralen Infusion bei Frühgeburten. Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern, deren Aminosäurekomponente — bezogen auf 16 000 mg Gesamtstickstoff — die essentiellen Aminosäuren enthält in einer Menge von

700 — 800, vorzugsweise 745 — 770 mg N des L-Isoleucins,

1200 — 1300, vorzugsweise 1240 - 1290 mg N des L-Leucins,

1400 — 1600, vorzugsweise 1450 — 1550 mg N desL-Lysins,

490— 560, vorzugsweise 510— 550 mg N der S-haltigen Aminosäuren L-Methionin und L-Cystein,

400 — 460, vorzugsweise 410 — 450 mg N des L-Phenylalanins,

600 — 700, vorzugsweise 640 — 680 mg N des L-Threonins,

240 — 310, vorzugsweise 260 — 290 mg N des L-Tryptophans und

900 — 980, vorzugsweise 910 — 960 mg N des L-Valins

sowie die nicht-essentiellen Aminosäuren in einer Menge entsprechend

2000 — 2500, vorzugsweise 2150 — 2350 mg N des L-Arginins,

1000 - 1400, vorzugsweise 1200 - 1300 mg N des L-H istidins,

750 — 950, vorzugsweise 800 — 900 mg N des Glycins,

1100 — 1400, vorzugsweise 1200 - 1300 mg N des L-Alanins,

1200 - 1500, vorzugsweise 1250 - 1400 mg N des L-Serins,

2000 - 2400, vorzugsweise 2100 - 2300 mg N des L-Prolins und

400 — 500, vorzugsweise 440 — 480 mg N des L-Tyrosins

wobei der Stickstoffanteil der essentiellen Aminosäuren zu dem Stickstoffanteil aus den nicht-essentiellen Aminosäuren im Verhältnis von 1 :1,4 bis 1.: 1,6, vorzugsweise von etwa 1 :1,5, vorliegt.

Die Aminosäuregemische der Erfindung zeichnen sich gegenüber den vorbekannten für die Verwendung im frühkindlichen Organismus entwickelten Aminosäuregemischen durch einen relativ geringen Glycingehalt und durch ein relativ hohes Verhältnis von essentiellem zu nicht-essentiellem Aminosäurestickstoff aus. Sie weisen weiterhin einen relativ hohen Tyrosingehalt auf, da — wie gefunden wurde — im frühkindlichen Organismus die Fähigkeit, Phenylalanin in Tyrosin umzuwandeln, noch nicht voll ausgebildet ist, sowie Cystein, da das Früh- oder Neugeborene nicht in der Lage ist, genügend Methionin in Cystein umzuwandeln, und es nicht bekannt ist, zu welchem Zeitpunkt das entsprechende Enzym beim Säugling auftritt.

Mit den Infusionslösungen, die die Aminosäuregemische der Erfindung enthalten, werden nach Applikation im frühkindlichen Organismus außerordentlich günstige Einbauraten für Protein erreicht, während der Aminosäurespiegel im Serum im Normalbereich verbleibt. Dies ist wichtig, weil Störungen des Aminosäurespiegels, insbesondere Veränderungen, die ihn in den unphysiologischen Bereich im Serum bringen, zum Teil schwerwiegende und irreparable Schaden im kindlichen Organismus zur Folge haben können.

Der Gehalt der Infusionslösungen an Aminosäuren kann in g-Aminosäure/1 Lösung angegeben werden. Da jedoch die Aminosäureinfusionslösungen die Aminosäuregemische in verschieden hohen Konzentrationen enthalten können, besteht die Gefahr, daß man nur die eingesetzten Mengen der einzelnen L-Aminosäuren miteinander vergleicht und dabei übersieht, daß die Aminosäuren in gleichen Mengenverhältnissen untereinander vorliegen.

Da die parenterale Applikation von Aminosäurelösungen der oralen Gabe von Protein entspricht, wurde — um Vergleiche zu erleichtern — die Zusammensetzung des Aminosäuregemisches der Erfindung auf 16 000 mg

Gesamt-Aminosäurestickstoff der Mischung, dies entspricht im allgemeinen 100 g Protein, bezogen.

Da die schwefelhaltigen Aminosäuren L-Methionin und L-Cystein sich im Organismus weitgehend vertreten können, kann in der Mischung der Erfindung entweder nur L-Cystein (bzw. deren Dimeres L-Cystin), oder vorzugsweise ein beliebiges Gemisch cus L-Cystein und L-Methionin eingesetzt werden, solange die Summe des Stickstoffs aus L-Methionin und L-Cystein (bzw. L-Cystin) 490 — 560 mg, bezogen auf 16 000 mg Gesamtaminosäurestickstoff, ergibt

Die Zusammensetzung der Gruppe der nicht-essentiellen Aminosäuren, die vom Organismus selbst gebildet werden und sich im Organismus weitgehend untereinander ersetzen können, ist nicht so wesentlich, wie die Zusammensetzung der Gruppe der essentiellen Aminosäuren. Trotzdem hat es sich als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn in den Aminosäuregemischen der infusionslösungen der Erfindung auch die nicht-essentielien Aminosäuren untereinander in bestimmten Mengenverhältnissen untereinander stehen.

Die Aminosäurelösung der Erfindung ermöglicht es. Neugeborene und Säuglinge optimal lange Zeit parenteral zu ernähren.

Diese Lösungen sind klinisch ausgezeichnet verträglich, führen nicht zu einer erwähnenswerten Aminoacidurie, auch wenn große Mengen in kurzer Zeit infundiert werden, ergeben ausgezeichnete Stickstoffbilanzen und führen nicht zu unphysiologischen Konzentrationen an einzelnen L-Aminosäuren im Serum.

Die Absolutmenge Aminosäuregemisch pro Liter Lösung ist unerheblich, sie kann etwa 8% Aminosäuren pro Liter, z. B. 6% bzw. 2,5% Aminosäuren pro Liter enthalten.

Die gleiche Aminosäurezusaramensftzung kann jedoch auch in niedriger oder höher konzentrierter Lösung verwendet werden.

Die Aminosäureinfusionslösungen der Erfindung können noch weitere, für die parenteral Applikation üblicherweise benutzten Stoffe, wie z. B. Zucker, Elektrolyte, Vitamine etc, enthalten. Diese Substanzen sind notwendig, um den Organismus mit weiteren lebenswichtigen Substanzen zu versorgen.

Aus galenischen Gründen können die Aminosäuren Tyrosin als Acetyl-L-tyrosin und Cystein als Cysteiniumchlorid eingesetzt werden.

Die Herstellung der Infusionslösungen der Erfindung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile und anschließender Sterilisation der Lösung.

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden. Hieraus sollen keine Beschränkungen hergeleitet werden.

Beispiel 1
In an sich bekannter Weise wurde eine Aminosäurelösung folgender Zusammensetzung hergestellt:

Die Lösung enthielt außerdem noch 25 g Sorbit und 25 g Xylit.

Diese Lösung wurde zur parenteralen Ernährung von Säuglingen eingesetzt.

Die Lösung war klinisch ausgezeichnet verträglich. Auch wenn große Mengen in kurzer Zeit infundiert wurden, traten keine Nebenerscheinungen auf.

Die Neubildung von Körpereiweiß entsprach der bei altersgemäßer oraler Nahrungszufuhr. Das physiologische Aminosäuremuster des Plasmas blieb gewährt.

L-Isoleucin	1,60 g/l
L-Leucin	2,69 g/l
L-Lysin	1,77 g/l
L-Methionin	0,80 g/l
L-Cysteiniumchlorid	0,50 g/l
L-Phenylalanin	1,14 g/l
L-Threonin	1,29 g/l
L-Tryptophan	0,46 g/l
L-Valin	1,77 g/l
L-Arginin	1,60 g/l
L-Histidin	1,04 g/l
Glycin	1,04 g/l
L-Alanin	1,79 g/l
L-Serin	2,26 g/l
L-Prolin	4,05 g/l
L-N-Acetyltyrosin	1,69 g/l
Summe:	25.49 ε/1

Beispiel 2
In an sich bekannter Weise wurden Aminosäurelösungen aus folgenden Aminosäuren hergestellt:

	Lösung I	Lösung II
L-Isoleucin	3,84 g/l	5,12 g/l
L-Leucin	6,45 g/l	8,60 g/l
L-Lysin	4,25 g/l	5,67 g/l
L-Cysteiniumhydrochlorid	0,50 g/l	0,50 g/l
L-Methionin	2,58 g/l	3,61 g/l
L-Phenylalanin	2,74 g/l	3,66 g/l
L-Threonin	3.09 g/l	4,12 g/l
L-Tryptophan	1.10 g/l	1.46 g/l
L-Valin	4,25 g/l	5,67 g/l
L-Argini η	3,84 g/l	5,12 g/l
L-Histidin	2,48 g/l	3,31 g/l
Glycin	2,48 g/l	3,31 g/l
L-Alanin	4,30 g/l	5,73 g/l
L-Serin	5,42 g/l	7,22 g/l
L-Prolin	9,71 g/l	12,95 g/l
L-N-Acetyltyrosin	4,05 g/l	5,41 g/l
Summe:	61,08 g/l	81,46 g/l

Beide Lösungen wurden an Säuglingen klinisch erprobt.

Die Lösungen waren ausgezeichnet verträglich. Sie führten zu einem hervorragenden Wachstum der Säuglinge. Das physiologische Aminosäuremuster des Plasmas blieb gewährleistet.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Wäßrige Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion bei Frühgeburten, Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Zusätzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie — bezogen auf 16 g Gesamtaminosäurestickstoff — die essentiellen Aminosäuren enthält in einer Menge entsprechend

0,7 — 0,8 g N des L-Isoleucins,

1,2 — 13 g N des L-Leucins,
ίο 1,4 — 1,6 g N des L-Lysins,

0,49 — 0,56 g N der S-haltigen Aminosäuren L-Methionin und L-Cystein,

0,4 — 0,46 g N des L-Phenylalanins,

0,6 — 0,7 g N des L-Threonins,

0,24 — 031 g N des L-Tryptophans und
t5 0,9 - 0,98 g NdesL-Valins