DE2531201A1

DE2531201A1 - Aminosaeure-infusionsloesungen fuer fruehgeburten bis kleinkindern

Info

Publication number: DE2531201A1
Application number: DE19752531201
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dietl
Original assignee: Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1975-07-12
Filing date: 1975-07-12
Publication date: 1977-01-20
Also published as: FR2317918A1; DE2531201C2; FR2317918B1

Description

Dr. Eduard Fresenius^Chemisch-pharmazeutische Industrie

638 Bad Homburg v.d.H., G-luckensteinweg 5

Aminosäure-infusionslösungen für
Frühgeburten bis Kleinkindern

Die Erfindung betrifft Aminosäurelösungen zur parenteralen Infusion bei Frühgeburten, Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern, die künstlich ernährt werden müssen, wenn z.B. der
Säugling, das Kleinkind, nicht essen will, kann oder darf.

Parenteral applizierbare Aminosäure-infusionslösungen für Frühgeburten bis Kleinkinder sind bekannt. Es ist auch bekannt,
dass der frühkindliche Organismus während dieses - durch ein
extremes Wachstum gekennzeichneten - Entwicklungsstadiums einerseits einen hohen Bedarf an essentiellen
Aminosäuren, d.h. an den Aminosäuren hat, die der Körper nicht selbst zu bilden vermag, die er aber in Form von Körpereiweiss einlagert, und andererseits ausserordentlich empfindlich, d.h. störanfällig ist_f Störungen im Aminosäurestoffwechsel aber in diesem Entwicklungsstadium vermieden werden müssen, da sie
u.U. irreparable Schäden zur Folge haben können.

In dem Bestreben, für diese Infusionslösungen die essentiellen Aminosäuren in möglichst ausgewogenem Gemisch zu haben, warden zunächst die Hydrolysate von Naturprodukten, wie Casein oder
Fibrin zu diesem Zw»-eck verwendet. Jedoch die aus diesen Hydro-

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lysaten stammenden Aminosäuregemischen führten sehr häufig -3U den| befürchteten Störungen, wie Erbrechen und sonstige allergische Rejaktionen, und zeigten überdies eine schlechte Verwertbarkeit.

Kit der Entwicklung von Atninosäuregemischer, die die acht essentifellen Aminosäuren: L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-fiethionin, L-Phenylalanin, L—Threonin, L-Tryptophan und L—Valin, nicht, aber L-Glutaminsäure und L—Asparaginsäure - beide Aminosäuren sind in größeren Mengen in den Casein— bzw. Fibrinhydrolysaten vorhanden — enthalten, ist es zwar gelungen, die Verträglichkeit der Aminosäureinfusionslösungen zu verbessern und Störungen, wie Erbrechen und allergische Reaktionen, weitgehend zu vermeiden.

Es ist aber bislang nicht gelungen, nur durch Abstimmen der Mengenverhältnisse der acht essentiellen Aminosäuren untereinander in derartigen Aminosäuregemischen Infusionslösungen zu entwickeln, die bei Applikation in größeren Mengen oder über einen größeren I Zeitraum einen guten Einbau des Stickstoffs im frühkindlichen Or-I ganismus ermöglichen , ohne daß Störungen im AjsinosSLurestof fwech-.

! sei auftreten, nachweisbar am Auftreten von Imbal&nzen an bestimm- : ten Aminosäuren im Serum.

Es wurde gefunden, daß bei der Entwicklung von Aminosäuregemischai für derartige Infusionslösungen nicht nur das Mengenverhältnis der einzelnen essentiellen Aminosäuren untereinander, sondern auch das Mengenverhältnis des in Form der essentiellen Aminosäuren vorliegenden Stickstoffs zu dem in Form der nichtessentiellen. Aminosäuren vorliegenden Stickstoffs bzw. zu berücksichtigen ist, daß der Bedarf des frühkindlichen Organismus an essentiellen Ami-r no säuren überraschend hoch ist. Bei der Entwicklung von neuen, j den Bedürfnissen des irühkindlichen Organismus angepaßten L-Aminosäuregemisehen wurde daher nicht nur das Verhältnis einzelner essentieller L—Aminosäuren untereinander verändert, sondern der Gehalt an essentiellen L—Aminosäuren - verglichen mit den vorbe— kannten Mischungen — wesentlich erhöht.

Die Erfindung betrifft somit Aminosäurelösungen zur parenteralen Infusion bei Frühgeburten, Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern mit einer Aminosäurekomponente aus den essentiellen Ami— j no säuren L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, S—halt igen Aminosäuren,

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L—Threonin, L—Tryptophan und L-V⁰Iiη sov.^Tie nicht en sen ti el len j

L-Amj ηοsouten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Aminosäu— ■ ■^ekomponerte die essentiellen Aminosäuren - "bezogen auf 16 g Ge— j narntRtic!^rstoff - in einer Menge von j

700 - 800 mg N des L-Isoleucine, : 1200 - I3OO mg N des L-Leucins,
1400 - 1600 mg N des L-Iysins,

490 - 5*50 mg N der S—haltigen Aminosäuren L-Methionin und I

L-Cystein, I

400 - 460 mg N des L-Fhenylrlanins, !

600 - 7OO mg N des L-Threonins, j

?40 — 3IO mg N des L-Tryptophans und ;

9OO - 980 mg N des L-Valins

enthf;3t, v.^To"bei die Gruppe der essentiellen Aminosäuren - "bezogen ^; ruf den Gesagtstickstoff - zur Gruppe der nichtessentiellen Amino* Sa¹Jr en Jm Verhältnis von 1 : etwa 1,4 bis etwa 1,6 vorliegt. j

Nich erne⁷" bevorzugten Ausfährungsfcrm betrifft die Erfindung eine /»n:.i>oGäureinfusionslösimg, deren Aminosäurekomponente die essen- ; tiellen Aminosäuren — bezogen auf 16 g Gesamtstickstoff - in einer K vor»

7^/L5 - 77° ¹^E N des L-Isoleucine, j

1240 - I29O mg N des L~Leucins, I

1450 - I55K) mg N des L-Lysins,

510 - 55O ¹¹¹E N der S-haltigen Aminosäuren L-Methionin und

L-Cystein ,

410 - 450 mg N des L-Phenylalanins,

^rA-Q - 680 mg N des L-Threoninc,

<°60 - ?90 mg N des L-Tryptopha.ns und

910 - 960 mg N des L-Valins

enthalt. j

Mit der Infusionslösungen , die die Aminosäuregemische der Erfin-! dung enthalten, werden nach Applikation im frühkindlichen Organis·· Ti¹J." außerordentlich günstige Einbauraten für Protein erreicht, während gleichzeitig der Aminosäurespiegel im Serum im Normalbereich verbleibt. Dies ist deshalb besonders wichtig, weil Störungen des Airinosäurespiegels, insbesondere Veränderungen, die ihn in den pnphysiologischen Bereich im Serum bringen, zum Teil schwerwiegende und irreparable Schaden im kindlichen Organismus zur Folge haben können.

Der Gehalt der Infusionslösungen an Aminosäuren kann in g-Aminopäure/ 1 Lösung angegeben werden. Da {jedoch die Amino säur einfu-

cionslösungen die Aminosäuregemische in verschieden hohen Kon-

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zentrationen enthalten können, besteht die Gefahr, daß man nur die eingesetzten Mengen der einzelnen L-Aminosäuren miteinander vergleicht und dabei Übersieht, dass die Aminosäuren in gleichen Mengenverhältnissen untereinander vorliegen.

Da die parenterale Applikation von Aminosäurelösungen der oralen Gabe von Protein entspricht, wurde - um Vergleiche zu erleichtern - die Zusammensetzung des Aminosäuregemisches der Erfindung auf 16 g Gesamt-Aminosäurestickstoff der Mischung, dies entspricht im allgemeinen 100 g Protein, bezogen.

Da die schwefelhaltigen Aminosäuren !-Methionin und L-Cystein sich im Organismus weitgehend vertreten können, kann in der Mischung der Erfindung entweder nur L-Cystein (bzw. deren Dimeres L-Cystin), nur L-Methionin oder ein beliebiges Gemisch aus L-Cystein und L-Methionin eingesetzt werden, so lange die Summe des Stickstoffs aus L-Methionin und L-Cystein (bzw. L-Cystin) 490 - 560 mg_#bezogen auf 16 g Gesamtaminosäurenstickstoff,ergibt,

Ein weiteres Merkmal der Aminosäure-infusionslösung der Erfindung besteht darin, dass sie - jeweils auf den Gehalt an Gesamtstickstoff bezogen - die essentiellen Aminosäuren und die nicht-essentiellen Aminosäuren im Verhältnis von 1 : etwa 1,4 bis etwa 1,6, vorzugsweise etwa 1,5 enthält.

Die Zusammensetzung der Gruppe der nicht-essentiellen Aminosäuren, die vom Organismus eelbst gebildet werden, sich im Organismus weitgehend untereinander ersetzen können, ist nicht so wesentlich, wie die Zusammensetzung der Gruppe der essentiellen Aminosäureb. (Trotzdem hat es sich als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn in den Aminosäuregemischen der Infusionslösungen der Erfindung auch die nicht-essentiellen Aminosäuren untereinander in bestimmten Mengenverhältnissen· untereinander stehen.

Sehr gute Ergebnisse warden mit Infusionslösungen erhalten, in de ien die nicht-essentiellen Aminosäuren - bezogen auf 16 g Gesamtaminosäurestickstoff - in folgenden Mengen 2.000 - 2.5OO, vorzugsw. 2.150 - 2350 mg N des L-Arginins, 1.000 - 1.400, " 1.200 - I.3OO mg N des L-Histidins,

75O - 95O, " 800 - 900 mg N des Glycins, 1.100 - 1.4-00, " 1.200 - I.3OO mg N des L-Alanins, 1.200 - I.5OO, V I.25O - 1.400 mg N des L-Serins 2.000 - 2.400. || 2.100 - 2.300 mg N des L Prolins und

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• 400 - 500, vorzugsw. 440 - 4-80 mg N des L-Tyrosins enthalten sind.

Die Aminosäurelösung der Erfindung ermöglicht es, Neugeborene und Säuglinge optimal lange Zeit parenteral zu ernähren.

Diese Lösungen sind klinisch ausgezeichnet verträglich, führen nicht zu einer erwähnenswerten Aminoacidurie, auch wenn grosse Mengen in kurzer Zeit infundiert werden, ergeben ausgezeichnete Stickstoffbilanzen und führen nicht zu unphysiologischen Konzentrationen an einzelnen L-Aminosäuren im Serum.

Die Absolutmenge Aminosäuregemisch pro Liter Lösung ist unerheblich, sie kann etwa 8 % Aminosäuren pro Liter, z.B. 6 % bzw. 2,5 Υ⁰ Aminosäuren pro Liter enthalten,

Die gleiche Aminosäurenzusammensetzung kann jedoch auch in niedriger oder höher konzentrierter Lösung verwendet werden.

Die Aminosäure-infusioneslösungen der Erfindung können noch weitere, für diejparenterale Applikation üblicherweise benutzten Stoffe, '.-/ie z.E. Zucker, Elektrolyte, Vitamine etc. enthalten. Die ^e Substanzen sind notwendig, um den Organismus mit weiteren lebenswichtigen Substanzen zu versorgen.

Aus galenischen Gründen können die Aminosäuren Tyrosin als Acetyl-L-Tyrosin und Cystein als Cysteiniumchlorid eingesetzt werden.

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden. Eieraus sollen keine Beschränkungen hergeleitet werden.

Beispiel 1

Es wurde eine Aminosäurelösung mit folgender Zusammensetzung angesetzt:

L-Isoleucin 1,60 g/l

L-Leuciri 2,69 "

L-Lysin 1,77 "

L-Hethionin 0,80 "

L-Cysteiniumchlorid 0,50 "

L-Phenylalanin 1,14 "

L-Threonir; 1,29 "

L-Tryptophan 0,46 "

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1,77	g/l
1,60	Il
1,04	Il
1,04	11
1,79	Il
2,26	11
4,05	Il
1,69	Il

L-Arginin

L-Histidin ! Glycin ¹ L-Alanin ; L-Serin L-Prolin L-N-Acetyltyrosin

Summe 25,49 g/l

Die Lösung enthielt ausserdem noch 25 g Sorbit und 25 g Xylit.

; Diese Lösung wurde zur parenteralen Ernährung von Säuglingen eingesetzt.

! Die Lösung war klinisch ausgezeichnet verträglich. Auch wenn grosse Mengen in kurzer Zeit infundiert wurden, traten keine lie-! benerscheinungen auf.

Die Neubildung von Körpereiweiss entsprach der bei altersgemässer j oraSer Nahrungszufuhr. Das physiologische Amxnosäuremuster des Plasma blieb gewährt.

Beispiel 2

Es wurden Aminosäurelösungen	Lösung	aus	folgenden	Aminosäuren herge-
stellt:	3,84
	6,45	I	Lö sung	II .
L-Isoleucin	4,25	s/i	5,12	g/l
L-Leucin		Il	8,60	It
L-Lysin	0,50	It	5,67	It
L-Cysteiniumhydro-	2,58
chlorid	2,74	11	0,50	ti
L-Methionin	3,09	Il	3,61	tt
L-Phenylalanin	1,10	ti	3,66	Il
L-Threonin	4,25	11	4,12	It
L-Tryptophan	3,84	Il	1,46	ti
L-Valin	2,48	π	5,67	tt
L-Arginin	2,48	ti	5,12	Il
L-Histidin	4,30	tt	3,31	It
Glycin	ti	3,31	ti
L-Alanin	It	5,73	Il

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Lösung I Lösung II

L-Serin 5,42 g/l 7,22 g/l

L-Prolin 9,71 " 12,95 "

L-ίϊ- Acetyl tyrosin 4,05 5Λ1 "

Summe 61,08 g/l 81,46 g/l

Liese Lösungen enthielten noch folgende Zusatzstoffe - -

Beide Lösungen wurden an Säuglingen klinisch erprobt.

Die Lösungen waren ausgezeichnet verträglich. Sie führten zu einem hervorragenden Wachstum der Säuglinge. Das physiologische Aminosäuremuster das Plasmas "blieb gewährleistet.

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Claims

Patentansprüche

rl j Aminosäurelösungen zur parenteralen Infusion bei Frühgeburten, Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern mit einer Aminosäurekomponenteaus den essentiellen Aminosäuren L-Isoleucin, L-Leucin, L- Lysin, S-haltigen L-Amino säuren, L-Threonin, L-Türyptophan und L-Valin sowie nicht-essentiellen L-Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäurekomponente die essentiellen Aminosäuren - bezogen auf 16 g Gesamtstickstoff - in einer Menge von

700 - 800 mg N des L-Isoleucins,
1.200 - I.3OO mg N des L-Leucins,
1.400 - 1.600 mg IT des L-Lysins,

490 - 560 mg N der S-haltigen Aminosäuren L-Methionin und

L-Cyetein,

400 - 460 mg N des L-Phenylalanins,

600 - 700 mg N des L-Threonins,

240 - 310 mg N des L-Tryptophans und ' 900 - 980 mg K des L-Valins

''■■ enthält, wobei die Gruppe der essentiellen Aminosäuren - bezogen auf den Gesamtstickstoff - zur Gruppe der nicht-essentiellen Aminosäuren im Verhältnis von 1 : etwa 1,4 - etwa 1,6 vorliegt.
2) Aminosäure-infusionslösung gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn- : zeichnet, dass die Aminosäurekomponente die essentiellen Amino- ; säuren - bezogen auf 16 g Gesamtstickstoff - in einer Menge von 745 - 77O mg N des L-Isoleucins,

1.240 - I.29O mg N des L-Leucins, ;

ι I.45O - I.55O mg N des L-Lysins,

! 510 - 55O mg N der S-haltigen Aminosäuren L-Methionin und j L-Gystein,

\ 410 - 450 mg N des L-Phenylalanins,
! 640 - 680 mg N des L-Threonins,

260 - 29O mg N des L-Tryptophans und

910 - 960 mg N des L-Valins
enthält.
3) Aminosäure-infusionslösungen gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäurekomponente die nicht-

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essentiellen Aminosäuren - bezogen auf 15 g 'iesamtstickstoff in einer Menge von

2.000 - 2.500 mg 17 des L-Argini ns,

1.000 - 1.400 mg Έ des L-IIistidins,

750 - 950 mg Ii des llycins,

1.1G0 - 1.400 mg Σ des L-Alanins,

1.200 - 1.500 mg I; des I-Serins,

2.00C - 2.4G0 ng :■." des L-Prolins und

400 - 500 mg IT des L-Tyrosins enthält.
4) Aminosäuren-ir:fusionslösungen geuiäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäurekomponente die nichtesse-itiellen Aminosäuren - bezogen auf 16 g Gesamtstickstoff ir: einer Menge von
2.150 - 2.35O mg 17 des L-Arginins, 1.200 - I.3OC mg Έ des L-Histidins,

800 - 900 rag N des Glycine, 1.200 - I.3OO ng 17 des L-Alanins, 1.25c - 1.400 mg N des L-Serins, 2.100 - 2.3OO rug N des L-Prolins und

400 - 480 mg IT des L-tyro sins enthält.

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