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Gegenstand der Patentanmeldung P 17 92 294.0-41 ist ein Verfahren
zur Herstellung stabiler, nicht pyrogener, intravenös applizierbarer, wäßriger aminosäurehaltiger
Fettemulsionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die für die parenterale menschliche
Ernährung notwendigen essentiellen und gegebenenfalls zusätzlich noch nicht essentielle
Aminosäuren als DL- oder L-Formen in Wasser gelöst werden und das Fett mit Hilfe
eines Emulgators in dieser wäßrigen Lösung emulgiert wird. Außerdem kann die wäßrige
Phase noch Glyzerin und/oder andere Polyalkohole, wie z. B. Sorbit oder Xylit, enthalten.
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Gegenstand dieses Zusatzpatentes ist eine Ausgestaltung des Verfahrens
zur Herstellung der wäßrigen aminosäurehaltigen Fettemulsionen nach der Hauptpatentanmeldung,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die wäßrige Aminosäurelösung und die Fettemulsion
je für sich herstellt und die beiden Komponenten miteinander mischt.
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Für die Herstellung der wäßrigen Aminosäurelösungen werden die für
die parenterale Ernährung notwendigen essentiellen und gegebenenfalls zusätzlich
noch nicht essentielle Aminosäuren, wie Ornithin, Lysin und Histidin, in Form ihrer
Hydrochloride oder zweckmäßig als freie Basen verwendet. Die Überführung der Salzform
der basischen Aminosäuren in die freien Basen wird z. B. mittels eines geeigneten
Ionenaustauschers bewirkt. Der Gehalt an Aminosäuren in der fertigen aminosäurehaltigen
Fettemulsion kann etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent betragen.
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Die Herstellung der.fertigen wäßrigen aminosäurehaltigen Fettemulsionen
gemäß diesem Zusatzpatent, die für die intravenöse Verabfolgung in steriler und
pyrogenfreier Form vorliegen müssen, kann wie folgt durchgeführt werden: Eine Fettemulsion
höherer Konzentration wird durch Emulgieren eines geeigneten Fettes, z. B. von Sojabohnenöl,
mit einem für Infussionszwecke verträglichen Emulgator, z. B. mit gereinigten Sojaphosphatiden,
hergestellt. Diese Emulsion wird dann gemischt mit einer wäßrigen Aminosäurelösung
geeigneter Konzentration, welche die für parenterale menschliche Ernährung notwendigen
essentiellen und gegebenenfalls zusätzlich noch nicht essentielle Aminosäuren enthält.
Die Mischung wird in Flaschen abgefüllt und darin im Autoklav hitzesterilisiert.
Der Gehalt an Fett in der fertigen aminosäurehaltigen Fettemulsion kann etwa 1 bis
15 Gewichtsprozent betragen.
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Ein anderes Verfahren, das hinsichtlich der Lagerstabilität der fertigen
Emulsion gewisse Vorteile gibt, besteht darin, daß man zunächst die Fettemulsionen
und die wäßrige Aminosäurelösung in geeigneten Konzentrationen herstellt, getrennt
sterilisiert und die beiden Komponenten nach Abkühlung unter sterilen Bedingungen
vereinigt. Nach guter Durchmischung kann dann die fertige aminosäurehaltige Fettemulsion
in vorher sterilisierte Flaschen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt werden.
Eine Nachsterilisation ist dann nicht mehr notwendig.
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Dieses Verfahren bietet deshalb gewisse Vorteile, weil die fertige
Emulsion nicht mehr erhöhten Temperaturen, wie sie zur Sterilisation notwendig sind,
ausgesetzt werden muß. Dadurch erhöht sich die Lagerbeständigkeit der fertigen Emulsion
beträchtlich.
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Es ist wichtig, daß eine Aminosäurelösung für die parenterale Ernährung
alle essentiellen Aminosäuren, wie Lysin, Methionin, Phenylanalin, Leucin, Isoleucin,
Valin,
Tryptophan und Threonin in ausreichender Menge enthält. Zweckmäßigerweise kann sie
zusätzlich noch weitere sogenannte nichtessentielle Aminosäuren enthalten, wie z.
B. Glycin, Alanin, Prolin, Histidin oder Ornithin und Serin. Die Mengenverhältnisse
der einzelnen Aminosäuren sollten so gewählt werden, daß bei einer möglichst niedrigen
Zufuhr von Aminosäurestickstoff dem Organismus eine ausgeglichene bzw. leicht positive
Stickstoffbilanz ermöglicht wird.
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Die Ausscheidung an stickstoffhaltigen Stoffwechselprodukten soll
nicht größer sein als die Zufuhr von Stickstoff in Form von Aminosäuren. Die Meinungen
darüber, welche Aminosäurerezeptur für den Organismus am günstigsten ist, gehen
jedoch weit auseinander.
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Offenbar gewährleisten gewisse Regelmechanismen im menschlichen Organismus
eine ökonomische Ausnutzung verschiedener Mischungen von Proteinbausteinen.
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Es wurde gefunden, daß die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten
aminosäurehaltigen Fettemulsionen einen weiteren Spielraum in bezug auf die Mengenverhältnisse
der einzelnen Aminosäuren zuläßt. Dabei spielt es keine Rolle, ob die verwendeten
Aminosäuren als Razemate in der DL-Form oder in der natürlichen L-Form eingesetzt
werden. Die Teilchengröße der Fettpartikeln der nach dem vorliegenden Verfahren
erhältlichen Form einer Emulsion liegt unter 1 in, wodurch die Gefahr einer Fettembolie
ausgeschaltet wird. Diese feine Verteilung gelingt durch Verwendung eines handelsüblichen
Hochdruckhomogenisators, in dem das Fett, z. B. Sojabohnenöl, nach Zusatz eines
Emulgators, z. B. Sojaphosphatide, emulgiert wird. Der Zusatz von Kohlehydraten,
wie z. B. der Zuckeralkohole Sorbit oder Xylit, in Mengen von 1 bis 15%, vorzugsweise
jedoch von 5 bis 10%, ist ohne weiteres möglich und beeinträchtigt die Verträglichkeit
und die Stabilität der Emulsion nicht nachteilig. Der Zusatz von solchen Kohlehydraten
ist deshalb zweckmäßig, weil er sich günstig auf den Fettstoffwechsel auswirkt.
Darüber hinaus erhöht er die Kalorienzahl der Emulsion.
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Die Zusammensetzung und die Herstellung der wäßrigen Aminosäurelösungen
und der Fettemulsionen sowie der fertigen stabilen, nicht pyrogenen, intravenös
applizierbaren wäßrigen aminosäurehaltigen Fettemulsionen wird an den folgenden
Beispielen erläutert; andere mögliche Ausführungsformen ergeben sich aus den Angaben
in der Beschreibung und den Patentansprüchen.
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Beispiel 1 In 51 doppelt destilliertem Wasser werden unter Verwendung
eines Rührwerkes die folgenden Substanzen gelöst.
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DL- oder L-Isoleucin .... ............. 14,0 g DL- oder L-Leucin
.................... 22,0 g DL- oder L-Lysin ..................... 16,0 g DL- oder
L-Methionin ................ 22,0 g DL- oder L-Phenylalanin 22,0 g DL- oder L-Threonin
... ........ 10,0 g DL- oder L-Tryptophan . 5,0 g DL- oder L-Valin ...... ......
16,0 g DL- oder L-Ornithin ............. 98,0 g DL- oder L-Prolin ....................
27,0 g DL- oder L-Alanin ............... .... 128,0 g Glycin ... ..............
130,0 g
Die fertige Lösung wird in einem geeigneten 5 1 fassenden
Gefäß sterilisiert.
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Herstellung der Fettemulsion Zu 75,0 g durch Extraktion von Sojamehl
mit Äthanol gewonnene gereinigte Sojaphosphatide fügt man 500 g gereinigtes Sojabohnenöl
und füllt mit doppelt destilliertem Wasser auf ein Volumen von 5 1 auf. Mit einem
schnellaufenden Rührer (z. B. Ultraturrax) wird voremulgiert und anschließend im
Hochdruckhomogenisator bei einem Druck von 400 kg/cm2 homogenisiert. Die fertige
Emulsion wird in geeigneten Behältern unter Stickstoff hitzesterilisiert.
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Fettemulsion und Aminosäurelösung werden nach Sterilisation und Abkühlung
unter sterilen Bedingungen vereinigt und in sterile evakuierte Flaschen der ersten
hydrolytischen Klasse abgefüllt. Die Teilchengröße einer solchermaßen hergestellten
Emulsion liegt um 1µ.
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Sie ist steril und pyrogenfrei.
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Man kann auch so verfahren, daß man die wäßrige Aminosäurelösung
und die Fettemulsion miteinander mischt, die Mischung in Flaschen abfüllt und im
Autoklav hitzesterilisiert.
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Beispiel 2 In 51 doppelt destilliertem Wasser werden unter Verwendung
eines Rührwerkes die folgenden Substanzen gelöst.
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DL- oder L-Isoleucin ........ 20,5 g DL- oder L-Leucin . ..... 23,0
g DL- oder L-Lysin 22,5 g DL- oder L-Methionin 17,5 g DL- oder L-Tryptophan .. .....
7,0 g DL- oder L-Phenylalanin .. ........ 12,5 g DL- oder L-Ornithin.. 75,0 g DL-
oder L-Valin 28,0 g DL- oder L-Alanin . ................ 145,0 g Glycin . ........
. 135,0 g Sorbit .... .......... .............. 500,0 g
Die fertige Lösung wird,
wie im Beispiel 1 beschrieben, sterilisiert.
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Herstellung der Fettemulsion Zu 100 g durch Extraktion von Sojamehl
mit Äthanol gewonnene gereinigte Sojaphosphatide fügt man 750 g gereinigtes Sojabohnenöl
und füllt mit doppelt destilliertem Wasser auf ein Volumen von 51 auf. Mit einem
schnellaufenden Rührer (z. B.
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Ultraturrax) wird voremulgiert, und man verfährt dann mit der Emulsion
wie im Beispiel 1 beschrieben.
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Fettemulsion und Aminosäurelösung werden nach Sterilisation und Abkühlung
unter sterilen Bedingungen vereinigt und in sterile evakuierte Flaschen der ersten
hydrolytischen Klasse abgefüllt. Die Teilchengröße einer solchermaßen hergestellten
Emulsion liegt um 1 p. Sie ist steril und pyrogenfrei.
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Die beiden Komponenten können auch vor der Sterilisation miteinander
gemischt werden. Die Mischung wird dann in Flaschen gefüllt und im Autoklav hitzesterilisiert.
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Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler, nicht pyrogener,
intravenös applizierbarer, wäßriger aminosäurehaltiger Fettemulsionen gemäß Patentanmeldung
P 17 92 294.0-41 da dur c h g ek e n n z e i c h n e t, daß man eine wäßrige Aminosäurelösung,
welche die für die parenterale menschliche Ernährung notwendigen essentiellen und
gegebenenfalls zusätzlich noch nichtessentielle Aminosäuren enthält, mit einer wäßrigen
Fettemulsion mischt, die durch Emulgieren des Fettes mit einem Emulgator hergestellt
wird.