DE2229611A1 - Diagnostisches mittel zum nachweis von urobilinogen-koerpern - Google Patents

Diagnostisches mittel zum nachweis von urobilinogen-koerpern

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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH · ■ 1815
Diagnostisches Mittel zum Nachweis von Urobilinoqen-Körpern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes diagnostisches Mittel zum Nachweis von Urobilinogen-Körpern in Körperflüssigkeiten, vorzugsweise in Urin.
Es - ist bekannt, daß man Urobilinogen-Körper (Bilane), Indol, Sulfonamide, Porphobilinogen, Harnin dikan und 5-Hydr oxy--indolessigsäure mit einer Lösung von p-Dimethylamino-benzaldehyd __ in Salzsäure nachweisen kann. Dieser Nachweis ist in der. Literatur als Ehrlich1s Reaktion bekannt, er hat insbesondere in der medizinischen Diagnostik als. Nachweis von "vermehrten Urobilinogenen" im Urin erhebliche Bedeutung gewonnen. Obwohl die Probe nicht sehr spezifisch ist, gilt sie als Standard-Methode für die Diagnose von Leber- und Gallenerkrankungen.
Da Testpapiere in der klinisch-chemischen Diagnostik imm'er mehr an Bedeutung gewinnen, sind inzwischen auch Testpapiere " , zum Nachweis von Urobilinogen auf der Basis der Ehrlich'sehen Reaktion entwickelt worden. Diesen Testpapieren haften zwei wesentliche Mängel an:
1. Die Farbreaktion entwickelt sich so langsam, daß man vor der Ablesung mindestens eine Minute warten muß.
2. Die Testpapiere besitzen naturgemäß die Unspezifität der Ehrlich1sehen Probe, so daß falsch positive Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden können.
Es gibt zwar schon seit langer Zeit Hinweise, daß Urobilinogen mit diazotierter Sulfahüsäure zu einem gelben Farbstoff kuppelt.
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Diese Reaktion wurde 1884 von Ehrlich entdeckt und als sogenannte "gelbe Diazoreaktion" beschrieben. Die Reaktion wurde zwar iri der Folgezeit noch mehrere Male untersucht, jedoch konnte bis heute nicht sichergestellt werden, ob es sich zweifelsfrei um eine Diazokupplung mit Urobilinogen handelt, oder ob etwa auch andere Stoffe für die Bildung des gelben Farbstoffes verantwortlich sind (vgl, T. K. WiIh, Biologie der Gallenfarbstoffe, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1960, S. 32 und S. 211). Da es sich hier mehr um ein Kuriosum, als um ein brauchbares Mittel für die klinisch-chemische Diagnostik handelt, ist die gelbe Diazoreaktion praktisch bedeutungslos und wird in den einschlägigen Lehrbüchern kaum erwähnt.
Es wurde nun gefunden, daß stabile Phenyl-, Pyrrol- und Pyrazoldiazoniumsalze, die durch einen gegebenenfalls substituierten iso- oder heterocyclischen Aromaten in mesomeriefähiger und sterisch nicht gehinderter Stellung anneliiert oder direkt oder vinylog substituiert sind, sowie Pyridin- und Pyrazoldxazoniumsalze, die in mesomeriefähiger Stellung mindestens eine mehratomige Elektronendonatorgruppe mit wenigstens einem mesomeriefähigen Elektronenpaar enthalten, wobei die Summe der Hammett1 sehen Sigmawerte aller Substituenten und Heteroatome den Wert +0,6 nicht überschreiten darf, für den Nachweis von Urobilinogen hervorragend brauchbar sind.
Als Aromaten kommen entweder Benzol und seine Homologen infrage, oder es werden Heterocyclen vorzugsweise mit n:—Elektronenüberschuß eingesetzt« Außerdem begünstigen Elektronendonatorgruppen die erfindungsgemäße Reaktion, sind jedoch z.B. bei Heteroaromaten mit starkem rC—Überschufä entbehrlich. Typische 7C —Überschußheteroaromaten sind beispielsweise Fünfringe mit mindestens einem Stickstoffatom, wie Pyrrol,· Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Isoxazol oder Thiazol« Weiterhin eignen sich Thiophan und Furan«
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•J ·
In einigen Fällen eignen sich, auch TT-Mangelheterocyclen wie Pyridin, und zwar besonders dann, wenn der Elektronenmangel durch Elektronendonatorgruppen überkompensiert wird.
Die wichtigsten Elektronendonatorgruppen sind Gruppen, die Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff in direkter Bindung mit dem aromatischen System enthalten. Sauerstoffhaltige Gruppen sind beispielsweise Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen. Als schwefelhaltige Gruppen kommen an sich nur Alkylmercapto- oder Ary!mercaptogruppen infrage, da freie Mercaptogruppen wegen ihrer Oxydationsempfindlichkeit in der Regel nicht brauchbar sind. Als stickstoffhaltige Gruppen sind Alkylamino- Acylamino-, Arylamino- oder Aryl-alkylaminogruppen brauchbar. Bei der Auswahl der Substituenten muß darauf geachtet werden, daß diese nicht mit der Diazogruppe reagieren. Dies trifft insbesondere für o-Alkylamino, ο-Acylamino' und o-Ary!aminogruppen zu. " _
Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden im folgenden vier Verbindungsgruppen aufgeführt, die sich erfindungsgemäß besonders gut eignen:
I. Pyridin-Diazoniumsalze der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher R, und R2 eine Elektronendonatorgruppe und R3 Wasserstoff oder einen Rest darstellt, der die Summe der Hammett'schen Sigmawerte im Pyridinring nicht über +0,6 erhöht, wobei einer der Reste R, und R~ auch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein kann und X ein stabilisierendes Anion bedeutet.
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Bevorzugt sind Verbindungen in denen der Rest R, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe, und R2 eine niedere Alkoxy-, Alkylamino-, Arylamino- oder eine Hydroxylgruppe und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine Elektronendonatorgruppe darstellt.
II. Diazoniumsalze der allgemeinen Formel II
(II),
in welcher Z einen gegebenenfalls substituierten Phenylring, η die Zahlen 0 und 1, X ein stabilisierendes Anion und R., Rc und R, Wasserstoff
4 D D
oder Reste darstellen, die die Summe der Hammett1sehen Sigmawerte nicht über +0,6 erhöhen wobei R, auch eine mit dem Phenylring Z verbundene Methylengruppe darstellen kann.
III. Diazoniumsalze der allgemeinen Formel III
Χθ (III),
in welcher X ein stabilisierendes Anion bedeutet und in welcher das Naphthalinringsystem ein- oder mehrfach substituiert
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sein kann, wenn die Summe der Hammett1sehen Sigmawerte aller Substituenten den Wert +0,6 nicht überschreitet, wobei die Orthostellungen 1 bzw. 2 zur Diazoniumgruppe nicht substituiert sein dürfen.
Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Carboxy-, Sulfo- und Hydroxygruppen sowie Halogenatome infrage.
IV. Des weiteren werden Diazoniumsalze von mit Phenylgruppen substituierten oder annellierten Pyrrol- oder Pyrazolderivaten bevorzugt, wobei nur sterisch nicht behinderte Positionen des heteroaromatischen Systems die Diazoniumgruppe tragen können, die mit einem Ringstickstoffatom in mesomerer Wechselwirkung stehen und wobei das gebildete heteroaromatische System auch durch niedere Alkyl-, Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann.
Unter niederen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- und Alkylaminogruppen werden Gruppen mit 1-8, vorzugsweise 1-3 C-Atomen verstanden . Als Aralkyl- und Arylreste kommen vorzugsweise Benzyl-, Phenyl- und Naphthy!gruppen infrage.
Die erfindungsgemäßen Diazoniumsalze reagieren mit Urobilinogen nahezu momentan und ergeben sehr spezifische rote bis blaue Farbstoffe, welche sich zum Nachweis auch sehr geringer Konzentrationen besonders gut eignen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen den großen Vorteil, daß die Farbreaktion von Harnstoff nicht gestört wird. Die bisher bekannten Testpapiere werden von dem im Harn anwesenden Harnstoff je nach Konzentration gelb gefärbt, was den Nächweis geringer Urobilinogen-Mengen er-
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heblich erschweren kann. Darüber hinaus wird die erfindungsgemäße Farbreaktion gerade durch die Substanzen, die häufig •im Harn vorkommen und die Ehrlich'sehe Probe bekannterweise am meisten stören, nicht beeinflußt/ zu diesen Störsubstanzen gehören insbesondere die aromatischen Amine, welche als Arzneimittel (Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe etc.) vielfach mit dem Urin ausgeschieden werden.Die Anwesenheit dieser aromatischen Amine im Harn führte bisher zu gelben bzw. orangen Farbreaktionen, welche die durch Urobilinogen hervorgerufene Färbung sowohl überdecken als auch vortäuschen können.
Für den Nachweis des zur Diagnostizierung von Leber- und Gallenerkrankungen ebenfalls wichtigen Bilirubins, werden zwar Diazoniumsalze (z.B. Diazosulfanilsäure, p-Nitrobenzol-diazoniumsalz oder 2,4-Dichlorbenzol-diazoniumsalz) bereits seit längerer Zeit verwendet Diese ergeben jedoch erwartungsgemäß mit Urobilinogen keine brauchbare Farbreaktion.
Im Gegensatz dazu erlauben es die erfindungsgemäßen Verbindungen, Urobilinogen neben Bilirubin spezifisch nachzuweisen. In einigen Fällen reagiert zwar auch Bilirubin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, jedoch erfolgt die Reaktion erst nachdem die Farbreaktion mit Urobilinogen schon v/eitgehend entwickelt ist und unterscheidet sich farblich so stark/ daß es überraschend sogar möglich ist, beide Gallenfarbstoffe mit einem Reagenz nebeneinander zu bestimmen, und die Mengenverhältnisse anhand der entwickelten Mischfarbe abzuschätzen. So zeigt etwa eine Rotfärbung die Anwesenheit von Urobilinogen und eine später entwickelte Blaufärbung das Vorhandensein ,von Bilirubin an. Bei gleichzeitiger Anwesenheit beider Gallenfarbstoffe färbt sich der^rreststreifen zunächst rot und später zunehmend violett. In Ausnahmefällen entwickeln sich die Farbreaktionen gleichzeitig, wodurch das Testergebnis jedoch nicht beeinflußt wird.
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- η - ■
Für den Fall, daß die Reaktion mit Bilirubin unterdrückt werden soll, kann man dies dadurch erreichen, daß man als indikator ein Diazoniumsalz relativ niedriger Elektrophilie verwendet und die Reaktion unter Zugabe kationischer Netzmittel ablaufen ,läßt.
Es ist auf diese Weise möglich, die Mittel zum Nachweis von Urobilinogen gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin so zu modifizieren, daß sie dem angestrebten Zweck optimal gerecht werden.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formeln I bis III sowie die unter IV. beschriebenen Verbindungen werden vorzugsweise zur Herstellung von Testpapieren verwendet. Die Substanzen werden zu diesem Zweck mit einer Säure und gewünschtenfalls mit Zusatzstoffen, wie z.B. Stabilisatoren und Netzmittel auf einen saugfähigen Träger gebracht. Außerdem sind die genannten Verbindungen zur Herstellung von Testfilmstreifen gemäß DOS 1.598.153 und zum Nachweis von Urobilinogen in Lösungen geeignet.
Zur Herstellung der bevorzugten Ausführungsform der neuen diagnostischen Mittel wird ein saugfähiger Träger, vorzugsweise Filterpapier, mit einer Lösung getränkt, die 0,05 - 5 g, vorzugsweise 0,1 - Ig (pro 100 ml) eines Diazoniumsalzes gemäß der vorliegenden Erfindung sowie 2 - 30 g, vorzugsweise 5-2Og einer festen anorganischen oder organischen Säure und gewünschtenfalls Netzmittel und/oder Stabilisatoren enthält.
Als Lösungsmittel für die Imprägnierlösungen kommen vor allem Wasser.und leichtflüchtige organische Lösungsmittel, die nicht mit Diazoniumsalzen reagieren, infrage. Es sind dies vor allem niedere Alkohole, Essigester und Acetonitril.
Bei der Herstellung der Diazoniumsalzlösung kann man entweder so verfahren, daß man das fertige Diazoniumsalz der Lösung zuführt, oder indem man das Salz in der Lösung durch Diazotierung eines aromatischen Amins in bekannter Weise erzeugt.
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Darüber hinaus kann bekannterweise aber auch die Diazoniumgruppe direkt in bestimmte Aromaten, besonders Phenole und Fünfringheterocyclen eingeführt werden. Dies geschieht durch Umsetzung des Aromaten mit einem Überschuß Nitrit in der Imprägnierlösung, wobei die Reaktion über die Nitrosoverbindung verläuft.
Aus Haltbarkeitsgründen werden normalerweise nur stabile Diazoniumsalze eingesetzt, d.h. Salze, die ein stabilisierendes Anion besitzen, dies sind insbesondere das Sulfat-, das Tetrafluoroborat-, das Tetrachlorozinkat-, das Hexachloroantimonation sowie Arylsulfonationen.
Als feste anorganische und organische Säuren kommen beispielsweise Orthophosphorsäure, Metaphosphorsäüre, Sulfosalicylsäure, Oxalsäure, oder saure Salze, wie z.B. Kaliumbisulfat infrage. auch Addukte aus Lewissäuren und Lewisbasen sind brauchbar, wenn sie entsprechend sauer reagieren. Besonders bewährt hat sich die handelsübliche Metaphosphorsäure, die ca. 50-60 % ihres Natriumsalzes enthält, da diese erfahrungsgemäß besonders stabile Testpapiere liefert.
Metaphosphorsäüre und Oxalsäure haben außerdem den Vorteil, daß ' sie Testpapiere liefern, die mit Bilirubin nur sehr langsam reagieren. ' ■
Die stabilisierenden Zusätze sind aus der Diazochemie bereits hinlänglich bekannt, solche Zusätze sind z.B. Natriumfluoborat, ^ Natriumarylsulfonat/ Magnesiumsulfat oder Natriummetaphosphat.
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Die Verwendung von Netzmitteln ist nicht nur wegen'der erzielten besseren Benetzbarkeit angezeigt, sie entfalten auch noch zusätzliche spezifische Wirkungen. So bewirken anionische Netzmittel, insbesondere Sulfate und Sulfonate eine Erhöhung der Empfindlichkeit und eine leicht bathochrome Farbverschiebung beim Nachweis von Urobilinogen. Als Beispiele für anionische Netzmittel seien Natriumlaurylsulfat und Natrium-p-dodecylbenzolsulfonat genannt.
In manchen Fällen ist es erwünscht, nur signifikant erhöhte Urobilinogen-Spiegel nachzuweisen. In diesen Fällen ist es möglich, die Empfindlichkeit und die Reaktionsgeschwindigkeit durch einen Zusatz kationischer Netzmittel, wie z.B. Laurylpyridiniumchlorid herabzusetzen.
Nicht-ionogene Netzmittel, wie z.B. Polyoxyäthylentriglycerid . beeinflussen im allgemeinen hur die Benetzbarkeit der Test- papiere.
Die Netzmittel werden in Mengen von· ca. 0,1-3 g, vorzugsweise 0,3-1 g pro 100.ml Imprägnierlösung zugesetzt.
Die einzelnen Bestandteile der Rezepturen können auch nacheinander aufgebracht werden, wenn es die Löslichkeiten erfordern, oder-wenn besondere Effekte erzielt werden sollen. So kann es z.B. aus Stabilitätsgründen günstig sein, erst das Diazoniumsalz und den Stabilisator aufzugeben und dann erst mit Säure nachzuimprägnieren. ■
Nach dem Imprägnieren der saugfähigen Träger werden diese bei möglichst niederen Temperaturen getrocknet, um die Diazoniumsalze nicht zu schädigen.
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t Λ
Als saugfähige Träger kommen vor allem Filterpapiere infrage, aber auch Vliese und Filze aus säurebeständigen Kunststoffen, wie z.B. Polypropylen und Polyester können verwendet werden. ·
Die mit den Reagenzien, versehenen saugfähigen Träger werden vorzugsweise in kleine Vierecke geschnitten und an Kunststoff-■ Folien angesiegelt oder zwischen Kunststoff-Folien oder· Kunststoff-Folien und feinmaschigen Netzwerken eingesiegelt. Obwohl .Testpapiere eine bevorzugte Ausfuhrungsform der.vorliegenden Erfindung und die elegantesten diagnostischen Mittel für Inhaltsstoffe von Körperflüssigkeiten darstellen, ist es natürlich auch möglich, die erfindungsgemäßen Diazoniumsalze zum Urobilinogen-Nachweis in flüssiger Phase zu verwenden. Tropft man die Diazoniumsalze in saurer Lösung zu Urobilinogen-haltigem Urin, so erhält man rote bis blaue Färbungen oder Fällungen, welche gegebenenfalls mittels organischer Lösungsmittel, wie' z.B. Chloroform extrahiert werden können.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Nachweis von Urobilinogen in Körperflüssigkeiten taucht man die neuen diagnostischen Mitteln in die zu untersuchende Lösung ein und liest den Farbumschlag nach kurzer Zeit ab.
Die erfindungsgemäß verwendeten Diazoniumsalze bzw. die entsprechenden Amine bzw. Heterocyclen sind allgemein bekannt.
Die Hammett'sehen Sigma-Werte sind bekanntlich Maßzahlen für den elektronenanziehenden oder elektronenliefernden Effekt von Substituenten (im ersteren Fall ergeben sich positive, im letzteren negative Sigma-Werte). Die Sigma-Werte sind additiv, wobei das Vorzeichen der Summe angibt, ob - verglichen mit dem Substituenten Wasserstoff - der elektronenanziehende oder der elektronen-
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liefernde" Effekt überwiegt. Die erfindungsgemäßen Grenzwerte besagen also, daß die Wirkung der elektronenliefernden Substituenten durch elektronenanziehende Substituenten nur bis zum Sigma-Wert von beispielsweise +0,6 gemindert werden darf. Es kann beispielsweise ein Benzoldiazoniumsalz mit einer Hydroxylgruppe in Parastellung (Sigma-Wert = -0,37) noch einen oder mehrere elektronenanziehende Gruppen mit einem Gesamt-Sigmawert bis zu +0,97 besitzen, während ein solches Diazoniumsalz, das mit einer o-Methoxy- oder p-Acetaminogruppe substituiert ist (Sigmawert in beiden Fällen +_0) , elektronenanziehende Gruppen nur noch bis zu einem Gesamt-Sigmawert von +0,6 enthalten darf. Selbstverständlich sind auch Heteroatomen Sigiriawerte zuzuordnen, die in die Berechnung miteingehen.
Obwohl Hammett-Berechnungen heute routinemäßig durchgeführt werden und ein wertvolles^ Mittel für theoretische Aussagen in der Chemie der Aromaten darstellen, ist es nicht statthaft, diese als allgemeingültige Absolutwerte zu betrachten. Vielmehr handelt es sich um Näherungswerte, die mit gewissen Unsicherheiten der empirischen Ermittlung behaftet sind. Diese Unsicherheiten spielen jedoch nur in seltenen Grenzfällen eine Rolle, die die technische Lehre der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beeinträchtigen.
In den folgenden Beispielen sind das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel näher erläutert.
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Beispiel
Filterpapier [Schleicher und Schüll 2 3 SL] wird mit einer Lösung von folgender Zusammensetzung imprägniert und bei 40 C getrocknet,
2,6 Dimethoxy-pyridin-3-diazonium fluoborat 0, 3 g
Metaphosphorsäure 10,0 g
Natriumlaurylsulfat - 0,4 g
Methanol 5,0 ml
Wasser ad 100 ml
Das Testpapier gibt beim Eintauchen in urin nach ca. 5-10 Sekunden die folgenden Farbreaktionen:
Urobilinogenfreier Urin: keine Farbänderung
Urin mit normalem Urobilinogehalt: rosa Urin mit erhöhtem Urobilinogehalt: lilarot
Ähnliche Farbreaktionen geben Testpapiere, die 0,3 g der folgenden Diazoniumsalze enthalten:
Biphenyl-4-diazonium-fluoborat: rot Naphthalin-1-diazonium-fluoborat: rot 4-Chlor-naphthalin-l-diazonium-fluoborat: rot l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazol-5-on-4-diazonium-fluoborat:rosarot
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Beispiel 2
Filterpapier [Schleicher und Schüll 23 SL] wird zuerst mit einer Lösung, die wie folgt hergestellt wurde, imprägniert und bei 40 C getrocknet, danach wird das erhaltene Papier mit einer 0,4%igen Lösung von Dodecylbenzolsulfonsäurenatriümsalz in Methylenchlorid nachimprägniert.
In -70 ml einer 15%igen wässrigen Metaphosphorsäurelösung werden ImMoI 2-Amino-7~methoxy-fluoren gelöst. Anschließend werden unter Kühlung (5 - 20°C) 10 ml einer 0,1 molaren Natriumnitrit-Lösung zugegeben. Nach ca. einer Stunde wird filtriert, das Filtrat mit Metaphosphorsäurelösung auf 100 ml aufgefüllt und die so erhaltene: Lösung ohne weiteres zum Imprägnieren verwendet.
Das erhaltene Testpapier gibt beim Eintauchen in Urin nach ca. .5 - 10 Sekunden eine violette Farbreaktion.
In analoger Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle aufgeführten Amine einsetzen, wobei bei der Umsetzung von Aminonaphtholen und deren Sulfonsäuren eine Zugabe von 0,5 g Zihksulfat zur Oxidationsunterdrückung erforderlich ist:
4-Amino-2, 5' -dimethoxystuben violett
2-Amino-7-nitrofluoren ' rot
l-Amino-4-nitro-naphthalin rot ._ _
l-Amino-4-hydroxy-naphthalin rotviolett
l-Amino-5-hydroxy-naphthalin rotviolett
l-Amino-7-hydroxy-naphthalin rotviolett
l-Amino-4-sulfo-naphthalin ' rot
l"Amino-4-methoxy-naphthalin rotviolett
l-Amino-5-sulfo-naphthalin
l-Amino-6-sulfo-naphthalin x
l-Amino-7-sulfo-naphthalin l-Amino-3,6-disulfo-naphthalin l-Amino-3,8-disulfo-naphthalin l-Amino-5-hydroxy-7-sulfo-naphthalin
l-Amino-8-hydroxy-3,6-disulfo-naphthalin
2-Amino-naphthalin 2-Amino-7-hydroxy-naphtha1in 2-Amino-5-sulfo-naphthalin-2-Amino-6-sulfo-naphthalin 2-Amino-7-sulfo-naphthalin 2-Amino-6,8-disulfo-naphthalin 2-Amino-8-hydroxy-6-sulfo-naphthalin 2-Amino-3-carboxy-naphthalin l-Amino-anthrscen 2-Amino-anthracen 1-Amino-pyren
l-Amino-5-nitro-naphthalin 2-Amino-6-nitro-8-sulfo-naphthalin 4-(6-Methylbenzthiazolyl-2)-anilin 4-(3-Methyl-pyrazol-5-onyl-l)-anilin
4-(3-Methyl-4-nitroso-pyrazol-5-onyl-l)-anilin
5-Amino-indol
3-Amino-carbazol 5-Amino-indazol
6-Amino-indazol
7-Amino-indazol
5-Amino-2-mercapto-benzimidazol 5-Amino-2-hydroxy-benzimidazol 6-Amino-2-mercapto-benzthiazol 5-Aminochinolin
3-Amino-9-äthylcarbazol rot rot rot orangerot orangerot rotv.iolett rot ziegelrot rotviolett ziegelrot ziegelrot ziegelrot orangerot rot rot violett violett blau rot orangerot rot rot
rot violett violett rot lachsrot rot rot rotviolett rot ziegelrot
violett
309882/134S
8-Amino -chinolin ziegelrot
S-Amino-e-methoxy-chinolin ziegelrot
3,4-Diamino-5-hydroxy-pyrazol · rot
3-Amino-2,6-dimethoxy-pyridin lilarot
3-Amino-6-liydroxy-pyridin ziegelrot
3-Amino-6-dimethylamino-pyridin rot
3-Amino-6-raorpholino-pyridin rot
3-Amino-6- (4-methoxyphenyl)-pyridin rot
3-Amino-indazol rot
Beispiel
Filterpapier [Schleicher und Schüll 23 SL] wird mit einer 2,5%igen wässrigen Lösung von Natriummetaphosphat imprägniert und bei 80 C getrocknet. Danach wird mir einer Lösung der folgenden Zusammensetzung nachimprägniert und bei 40 C getrocknet, bis der Geruch nach Isoamylnitrit verschwunden ist.
l-Amino-4-methoxy-naphthalin 0,3 g
Oxalsäure 10,0 g „
Isoamylnitrit 1,0 ml
Methanol ad 100,0 ml
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Das Testpapier färbt sich beim Eintauchen in urobilinogenhaltigen Urin violett.
Testpapiere, die .in analoger Weise unter Verwendung von 1-Amino-5-acetamino-naphthal-in hergestellt werden, reagieren rot.
Beispiel
Filterpapier [Schleicher und Schtill 23 SL] wird mit einer Lösung von e-Hydroxychinolin-S-diazonium-metaphosphat, die wie folgt hergestellt wurde, imprägniert und bei 40° C getrocknet.
In ca. 70 ml einer 15%igen wässrigen Metaphosphorsäure-Lösung werden 0,5 g 8-Hydroxychinolin gelöst und auf ca. 5°C abgekühlt. Danach wird unter Rühren 2,5 g festes Natriumnitrit zugesetzt und das Gemisch über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Danach wird vom Ungelösten abfiltriert und mit Metaphosphorsäure auf 100 ml aufgefüllt.
Das Testpapier färbt sich beim Eintauchen in urobilxnogenhaltigen Urin rot.
In analoger Weise durch direkte Einführung der Diazogruppe hergestellte Testpapiere enthalten folgende Diazoniumsalze:
S-Hydroxy-isochinolin-ß-diazonium-metaphosphat rot 3-Methyl-5-äthoxy-pyrazol-4-diazonium-metaphosphat ziegelrot l-Phenyl-pyrrol-3-diazonium-metaphosphat rot l-Phenyl-S-methylpyrazol^-diazonium-metaphosphat rot
N^-Trimethylen-ljß-naphthalimid^-diazoniummetaphosphat violett
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    O Verwendung von stabilen Phenyl-, Pyrrol- und Pyrazoldiazoniumsalzen, die durch einen gegebenenfalls substituierten iso- oder heterocyclischen Aromaten in mesomeriefähiger und sterisch nicht gehinderter Stellung anneliiert oder direkt oder vinylog substituiert sind, sowievon Pyridin- und Pyrazoldiazoniumsalzen, die in mesomeriefähiger Stellung mindestens eine mehratomige Elektronendonatorgruppe mit wenigstens einem mesomeriefähigen Elektronenpaar enthalten, wobei die Summe der Hammett1 sehen Sigmawerte aller Substituenten und Heteroatome den Wert +0,6' nicht überschreiten darf, für den Nachweis von Urobilinogen gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin.
    2. Verwendung von Pyridin-Diazoniumsalzen der allgemeinen Formel I
    Θ -θ
    N=N X · (D,
    in welcher R1 und R2 eine Elektronendonatorgruppe und R3 Wasserstoff oder einen Rest darstellt, der die Summe der Hammett'schen Sigmawerte im Pyridinring nicht über +0, 6 erhöht, wobei einer der Reste R1 und R3 auch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein kann und X ein stabilisierendes Anion bedeutet, als Indikatorsubstanzen für den Nachweis von Urobilinogen, gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin.
    309882/1346
    3. Verwendung von Diazoniumsalzen der allgemeinen Formel II
    in welcher Z einen .gegebenenfalls substituierten Phenylring, η die Zahlen O und 1, X ein stabilisierendes Anion und R„, Rc und R, Wasserstoff
    4 3 D
    oder Reste darstellen, die die Summe der
    Hammett'sehen Sigmawerte nicht über +0,6 erhöhen w.obei R^ auch eine mit dem Phenylring Z verbundene Methylengruppe darstellen kann,, als Indikatorsubstanzen für den Nachweis von Urobilinogen, gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin.
    4. Verwendung von Diazoniumsalzen der allgemeinen Formel III
    X^ (HD,
    in welcher X ein stabilisierendes Anion bedeutet und in welcher das Naphthalinringsystem ein- oder mehrfach substituiert
    •309882/1346
    sein kann, wenn die Summe der Hammett1 sehen Sigmawerte aller Substituenten den Wert +0,6* nicht überschreitet, wobei die Orthostellungen 1 bzw. 2 zur Diazoniumgruppe nicht substituiert sein dürfen, als Indikatorsubstanzen für den Nachweis von Urobilinogen, gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin.
    Verwendung von Diazoniumsalzen von mit Phenylgruppen substituierten oder annellierten Pyrrol- oder Pyrazolderivaten, in welchen nur sterisch nicht behinderte Positionen des heteroaromatischen Systems die Diazoniumgruppe tragen können, die mit einem Ringstickstoffatom in mesomerer Wechselwirkung stehen und wobei das gebildete heteroaromatische System auch durch niedere Alkyl-, Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann, als Indikatorsubstanzen für den Nachweis von Urobilinogen, gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin.
    6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-5, in welchen das Anion des Diazoniumsalzes einen Chlorid-, Sulfat-, Tetrafluoroborat-, Tetrachlorzinkat-, Hexachloroantxmonat-, Arylsulfonat-, Nitrat-, Phosphat- oder Carbonsäurerest darstellt.
    7. Verwendung von Diazoniumsalzen gemäß Anspruch 1-6 zur Herstellung von Reagenzien zum Nachweis von Urobilinogen, gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin-
    309882/1346
    8. Mittel zum Nachweis von Urobilinogen, gegebenenfalls zusammen mit Bilirubin, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Diazoniumsalz gemäß Anspruch 1-6
    und einer festen organischen oder anorganischen Säure.
    9. Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als feste Säure Metaphosphorsäure enthält.
    10. Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Netzmittel enthält.
    11. Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 2,4 Dimethoxy-pyridin-diazoniumsalz oder ein 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazol-5-on-4-diazoniumsalz enthält.
    12. Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Diazoniumsalze auf einem saugfähigen Träger imprägniert sind.
    09882/13^8
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