DE2227487B2 - Derivate von 3-aethoxycarbonyl-5-hydroxy- 2-methyl-4-piperazinomethyl-indol, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Derivate von 3-aethoxycarbonyl-5-hydroxy- 2-methyl-4-piperazinomethyl-indol, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2227487B2
DE2227487B2 DE19722227487 DE2227487A DE2227487B2 DE 2227487 B2 DE2227487 B2 DE 2227487B2 DE 19722227487 DE19722227487 DE 19722227487 DE 2227487 A DE2227487 A DE 2227487A DE 2227487 B2 DE2227487 B2 DE 2227487B2
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Claude; Turin Michel; Raynaud Guy; Paris; Bailly Yves Nanterre Hauts-de-Seine; Rauran (Frankreich)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

(D
in der R einen Ä thoxycarbonylmethylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH2CON(R', R") bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Morpholinrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy-2-methylindol der Formel II
COOC2H5
und ein monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formel III
H-N N-R
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Essigsäure und in Gegenwart von Trioxymethylen kondensiert
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft Derivate von 3-Äthoxycarbonyl-5-hydroxy-2-methyl-4-piperazinomethyl-indol, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
In der Spezialliteratur sind bereits verschiedene, in 4-Stellung durch eine Aminomethylkette substituierte S-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy^-methyl-indole beschrieben. Mit einer Ausnahme sind jedoch nur solche Verbindungen erwähnt, in denen das Stickstoffatom der Aminomethylkette zu einer Dialkylaminogruppe oder einem Piperidinkern gehört. Bei der Ausnahme handelt es sich um die in der US-Patentschrift 35 10 491 beschriebenen S-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy^-methyl-4-(4-alkylpiperazino)-methyMndole, wobei als Alkylsubstituenten des Piperazinrest Methyl- und Butylgruppen stehen. Diese bekannten Verbindungen werden als hypoglykanische Mittel, Sedativa und Tranquilizer verwendet.
Es wurde nun gefunden, daß man dann, wenn man die Art des an das Stickstoffatom von Piperazin gebundenen Restes ändert. Verbindungen erhält, die überraschenderweise Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Nervosität, Allergien, Hypertensionen, Ödemen und Eingeweidespasmen geeignet machen.
Gegenstand der Erfindung sind daher die im Anspruch 1 genannten Verbindungen, das in Anspruch 2 beschriebene Verfahren und die in Anspruch 3 genannten Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees oder Kapsein, die 40 bis 400 mg des aktiven Bestandteils enthalten (3 bis 5 pro Tag) und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 25 bis 300 mg des aktiven Bestandteils enthalten (1 bis 2 pro Tag) verabreicht.
Die Verbindungen der Formel 1 wurden an Versuchstieren geprüft. Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analgetische, antiinflammatorische sedative, hypotensive, diuretische, spasmolytisehe und Antihistamineigenschaften aufweisen.
Nachstehend werden erfindungsgemäße Verbindungen mit der aus der österreichischen Patentschrift OE-PS 2 65 278 bekannten Verbindung der nachfolgend angegebenen Formel IV (Verbindung Nr. 46 in der Tabelle lc der genannten österreichischen Patentschrift) im Hinblick auf ihre analgetische und sedative Wirksamkeit verglichen.
Verbindung Nr. 46 der österreichischen Patentschrift 2 65
—CH2
O-(CH2)2-CH
J-(CHj)2-C-< >-OCH,
0
(IV)
CH3
1. Analgetische Eigenschaften
Die untersuchten Verbindungen wurden auf oralem Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerz-Wege Mäusen verabreicht. Dabei zeigte sich, daß sie Streckungen bei den Versuchstieren verringerten, die alle die Anzahl der als Folge der intraperitonialen erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch in einem
wesentlich stärkerem Maße als die bekannte Verbindung. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind im einzelnen in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt:
Tabelle I Untersuchte Verbindung
Erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel I, wobei R bedeutet:
-CH2-COOC2H5
-CH2-CONHCH3
CH2-CO-N
-CH2-CO-NHC3H7(I)
-CH2-CO-NHC2H5
-CH2-CO-NHC3H7In)
Verbindung Nr. 46 der
österreichischen Patentschrift
2 65 278
DL5.,
(mg/kg|
580
700
850
950 Zur Herabsetzung der Anzahl der Schmerzstreckungen um 50% erforderliche Dosis
(mu/kg)
a =
= 100 Aktive Dosis/DU,,
780 <50
750 50
670 50
2005
250 8,5 10"2
==1 ΙΟ"1 I · 10"'
6,5· \0~2 7,5 ■ 10"2
1,2510-'
Aus den in der Tabelle 1 zusammengefaßten 30 samkeit der bekannten Verbindung deutlich überlegen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen sind.
Verbindungen hinsichtlich ihrer analgetischen Wirk-
2. Sedative Eigenschaften
Die untersuchten Verbindungen wurden auf oralem Wege Mäusen verabreicht. Dabei wurde festgestellt, daß sie alle eine sedative Wirkung auf die Versuchstiere ausübten, die an Hand der Anzahl der Ausbruchsversuche ermittelt wurde.
Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindung der Formel
3. Hypotensive Eigenschaften
Die der anästhesierten Ratte intravenös verabreichten Verbindungen der Formel I riefen ein Absinken der Arterienblutdrucks hervor. Die Ergebnisse sind in der folgendenTabelle II angegeben.
Tabelle II
.15 1, in der R den Rest -CH2-CO-NHC1H7(I) bedeutet, eine sedative Wirkung aufwiesen, die derjenigen der Vergleichüverbindung (Verbindung Nr. 46 der österreichischen Patentschrift 2 65 278) entsprach Nachstehend werden weitere zahlenmäßige Eigenschäften erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben.
Erfindungsgemäßc Verbindung der Formel I.
worin R bedeutet:
Verabreichte Dosis Herabsct7ung des Artcricnbluldruckcs
(mg/kg) Intensität (%I Dauer (Mir.)
CH2-CO-NH-C2H5
CH2-CO-NH-CH3
-CH1-CO-n
30 30
40
Die gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchioridiösung auf 25 g Körpergewicht der Maus oral verabreichten Verbindungen der Formel I waren in der Lage, eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens im Vergleich zu 63 bzw. Vergleichstieren hervorzurufen, wobei dieses Volumen innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 4 Stunden eemessen wurde. So wurde beispielsweise
4. Diuretische Eigenschaften durch die Verabreichung von 20 mg/kg der Verbindungen der Formel 1, in der R bedeutet:
-CH2-CO-NH-CU1 -CH2-CO-NH-C3HKn)
die Diurese um 100% erhöht.
'i
5. Spasmolytische Eigenschaften
Die in das Oberlebensmilieu eingeführten Verbindungen der Formel I waren in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isahcrte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist bemerkenswert, wenn man Papaverin zum Vergleich heranzieht
So entspricht die spasmolytische Aktivität der Verbindung der Formel 1, in der R -CH2-CO-NH-CH3 bedeutet, derjenigen von Papaverin, während diejenige der Verbindung der Formel I, in der R -CH2-COO-C2H5 bedeutet, doppelt so hoch ist wie diejenige vom Papaverin. Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
S-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy^-methyM^-n-propylaminocarbonylmelhyl-piperazinoJ-methyl-indol
Es wurde eine Lösung von 25 g 1-n-Propylaminocarbonylmethylpiperazin in 28OmI Methanol hergestellt is und dazu wurden 20 ml Essigsäure zugegeben. Anschließend wurden unter Rühren 5 g Trioxymethy^en und 22 g S-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy^-methyl-indoI zugegeben. Nach 3stündigem Sieden unter Rückfluß wurde das Methanol eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde bis zum Beginn der
Tabelle IiI
Kristallisation eingeengt, es wurde abgesaugt und getrocknet, Ausbeute 41 °/o, F. 174° C.
Analyse für C22H32N,^:
Ber: C 63.44. H 7,74. N 13.45%; gef.: C 6337. H 7.83. H 13,57<>/o.
Die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.
Summenformcl
Mole- Schmcl/-kular- punkl
ucwichl
( Aas- F.lcmcnliir;in;il>>
beule
bcrcchnel
ucfimdcn ( ti
-CH2-COO-C2H5 C21H29N1O5 403,46
-CH2-CONHCH, C20H28N4O4 388,45
-CH2-CONHC2H5 C21H30N4O4 402,48
— CH2—CONHC,H7-iso C22H12N4O4 416,50
-CH2-CON
\ I
— CH2-CON O
Qj^j2N4O4 428,51 <- 2.ιΗΛ2Ν4Ο5 444,51
42 62,51 7.25 10.42 62.51 7.44 10.54
46 61,83 7.27 14.42 61.87 7.32 14.62
55 62,66 7.51 13.92 62.79 7.55 14.06
37 63,44 7.74 13.45 63.42 7.72 13.60
50 64,46 7.53 13,08 64.33 7,43 13.06
51 62,14 7,26 12.61 62,21 7.31 12,79

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Derivate von S-Äthoxycarbonyl-S-hydiOxy-2-metbyl-4-piperazinomethyI-indol der allgemeinen Formel I
CH2-N N-R
COOC2H5
IO
DE19722227487 1971-06-07 1972-06-06 Derivate von 3-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy-2-methyl-4-piperazinomethyl-indol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2227487C3 (de)

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