DE2166092A1 - Verfahren zur Herstellung von d Threo 2 isobutyramido 1 p nitrophenyl 1 3 pro pandiol Ausscheidung aus 2120153 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von d Threo 2 isobutyramido 1 p nitrophenyl 1 3 pro pandiol Ausscheidung aus 2120153

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DE2166092A1
DE2166092A1 DE19712166092 DE2166092A DE2166092A1 DE 2166092 A1 DE2166092 A1 DE 2166092A1 DE 19712166092 DE19712166092 DE 19712166092 DE 2166092 A DE2166092 A DE 2166092A DE 2166092 A1 DE2166092 A1 DE 2166092A1
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threo
nitrophenyl
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pandiol
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Takeo Tomita Fusao Honda Haruo Shirabata Kunikatsu Deguchi Takashi Machid i Tokio Kato Fumio Shizuoka Suzuki, (Japan)
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KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
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Description

Andrejewski, Honke & Gesthuysen Patentanwälte
Diplom-Physiker Dr. Waiter Andrejewski Diplom-Ingenieur Dr.-lng. Manfred Honke Diplom-Ingenieur 38 922/H-HG Hans Dieter Gesthuysen
Anwaltsakte:
4300 Essen, den 11.7.1972 Theaterplatz 3
Patentanmeldung
KYOWA HAKKO KOGYO KABUSHIKI KAISHA
No. 6-1, 1-ehome, Ohte-machi, Chiyoda-ku
Tokyo- to/Japan
Verfahren zur Herstellung von d-Threo-2-isobutyramido-l-pnitrophenyl-1,3-propandiol
-Ausscheidungsanmeldung zur Patentanmeldung P 21 2o 153.6-42 -
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d-Threo-2-isobutyramido-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d-Threo-2-isobutyraraido-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol (nachfolgend mit Substanz B bezeichnet) durch Fermentation. Die genannte Substanz ist ein Derivat des d-Threo-2-amino-l-pnitropheny1-1,3-propandiol (Chloramphenicol), bei dem die 2-Aminogruppe durch Isobutyramid substituiert ist. über ein
209849/1153
Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen, Theaterplatz
Verfahren zur Herstellung dieser Substanz direkt durch Fermentation unter Verwendung eines Bakteriums ist bisher in der Technik nor nirgends berichtet worden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Mikroorganismus Corynebacterium pseudodiphtheriticum ATCC 10 701 in einem Kulturmedium, welches assimilierbare Kohlenstoffquellen enthält, unter aeroben Bedingungen züchtet und anschließend das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitet»
Bei der Durchführung der Züchtung werden Kohlenwasserstoffe als Haupt-C-Quellen verwendet. Vorzugsweise werden hier C-2- 18-n-Paraffine eingesetzt. Sie werden ergänzt durch organische N-Quellen, wie Maiswasser, Hefeextrakt, durch anorganische Metallsalze, z.B. des Eisens, Mangans, Magnesiums, Kaliums, Natriums. Das Medium wird sterilisiert und mit dem Mikroorganismus beimpft. Die Züchtung wird unter aeroben Bedingungen bei 2o bis 45°C durchgeführt. Während der Züchtung wird das pH auf 4 - 10, vorzugsweise 6-8, eingestellt, z.B. durch Zusatz einer Harnstofflösung, von Ammoniakwasser, von Ammoniak oder einer Ammoniumcarbonatlösung. Die Züchtung ist nach 2-7 Tagen zu Ende geführt. Die Vollendung der Züchtung kann durch die Werte der erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung sowohl festgestellt als auch bestimmt werden durch die "paper disc method", um so ein Maximum zu erreichen.
209849/1153
Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen, Theaterplatz
Das erfindungsgemäße Verfahren soll an einem Beispiel erläutert werden.
Es wurde unter Schütteln in 24 Stunden Corynebacterium pseudodiphtheriticum ATCC 10 701 in einem Medium gezüchtet, das eine Zusammensetzung von 1% Fleischextrakt, 1 % Pepton, 1 % Saccharose, 0,5 % NaCl und 2 % Sorbit, sowie ein pH von 7,2 (vor der Sterilisation) hatte. Mit der erhaltenen Saatkultur wurden 3 1 eines Kulturmediums beimpft, welches die nachfolgende Zusammensetzung in einem 5 1-Glasfermeter bei einem Verhältnis von 10 VoI - % hatte.
KH0PO-
ί 4		 0,2 % Na2HPO4 0,2 %
MgSO4. 7 H2O 0,1 % MnSO4.4H2O . 0,002 %
PeSO4. 7 H2O 0,02 % ZnSO4.7H-0 0,001 %
(NH4) 2SO4 0,5 % CuCl2.2H2O 0,0003 %
Maiswasser 0,1 % Hefeextrakt 0,5 %
η-Paraffin 10 % (ν/ν) (Gemisch von C,„ -C )
Die Züchtung wurde bei 3o° C in 72 Stunden unter Rühren (65o r.p.m.) und Belüften (11 l/min.) mit sterilisierter
ORIGINAL INSPECTED
9,84 9/1.1 E 3
Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen, Theaterplatz
Luft ausgeführt. Das pH des Mediums wurde automatisch mit Ammoniakwasser auf 6,5 - 6,8 eingestellt. Das n-ParaffinSubstrat war nach vollendeter Fermentation fast verbraucht.
Die erhaltene Permentbrühe (21) wurde durch Entfernung der Mikrobenzellen auf ein pH von 4,0 eingestellt. Nach Zusatz derselben Menge Äthylacetat wurde die Fermentbrühe 24 Std. geschüttelt, um die erfindungsgemäße Verbindung in die Äthylacetatschicht zu extrahieren. Die extrahierte Flüssigkeit (2,3 1) wurde mit wasserfreiem Na3SO4 entwässert und bei 35 C unter reduziertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde weiter mit Äthylacetat (loo ml) extrahiert. Nach dem Centrifugieren wurde die Lösung durch eine Silicagel-Kolonne ( Durchmesser : 4 cm. Höhe: 2o cm) geschickt, welche dann gründlich mit Chloroform gewaschen wurde. Danach wurde durch die Kolonne eine Mischung aus Chloroform und Methanol (95:5) geschickt.
Die ersten 5oo ml des Eluats enthalten nahezu die gesamte Menge der Substanz B. Diese Lösung wurde konzentriert und mit Äthanol versetzt. Durch Abdestiliieren des Lösungsmittels kristallisiert die Substanz B aus. Die Ausbeute an Substanz B betrug 0,8 g/l. Durch weiteres Eluieren der genannten Kolonne konnten keine weiteren Substanzen gefunden werden.
209849/1153
Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen, Theaterplatz
Die isolierten Kristalle der Substanz B wurden durch wiederholtes Umkristallisieren aus Äthylenchlorid gereinigt'. Die isolierten Kristalle der Substanz A hatten niedrigere antibiotische Aktivitäten als das Chloramphenicol, als dessen Analogon sie aufzufassen sind. Sie hatte jedoch bezüglich des antibiotisehen Spektrums dieselben Tendenzen wie das Chloramphenicol. Auch wiesen beide Substanzen im UV-Spektrum ein Maximum bei 273 mu auf.
209849/1153

Claims (1)

  1. Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte,'4300 Essen, Theaterplatz
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von d-Threo-2-isobutyramidol-p-nitrophenyl-l,3-propandiol durch Fermentation, dadurch gekennzeichnet, daß man den Mikroorganismus ATCC IO 701 in einem Kulturmedium, welches assimilierbare Kohlenstoffquellen enthält, unter aeroben Bedingungen züchtet und anschließend das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitet.
    209849/115 3
DE19712166092 1970-04-28 1971-04-24 Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von d-Threo-2-isobutyramidol-p-nitrophenyl-l,3-propandiol. Ausscheidung aus: 2120153 Expired DE2166092C3 (de)

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DE19712166092 Expired DE2166092C3 (de) 1970-04-28 1971-04-24 Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von d-Threo-2-isobutyramidol-p-nitrophenyl-l,3-propandiol. Ausscheidung aus: 2120153
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