DE2158031A1 - Bicyclische Verbindungen - Google Patents

Bicyclische Verbindungen

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DE2158031A1
DE2158031A1 DE19712158031 DE2158031A DE2158031A1 DE 2158031 A1 DE2158031 A1 DE 2158031A1 DE 19712158031 DE19712158031 DE 19712158031 DE 2158031 A DE2158031 A DE 2158031A DE 2158031 A1 DE2158031 A1 DE 2158031A1
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urea
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methyl
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DE19712158031
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English (en)
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Hermann Prof. Dr.; Hohenlohe-Oehringen Kraft Prof. Dr.; Innsbruck Bretschneider (Österreich)
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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Description

PATENTAN WA L7 £
DR. FNG. A. VAN DER WERTH 21 HAMBURG 90
WILSTORFER STR. 32 · TEL. <O4 111 77 08 6I
DR. FRANZ LEDERER
β MÜNCHEN 8O
LUCILE-CRAHNrSTR. 22 · TEL. <0β 11
F. KoiSnana-Lä Roche & Co. Aktiengesellschaft, Easel/Schv/ciz
Blcyclische Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, bicyclische Verbindungen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. ■
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der
Formel
Grn/ 20 i^.
209827/1076
SAD ORIGINAL
2ib8ü3T
in der R Maas erst off, Halogen, Amino,- Kethyl oder Methylthio bedeutet.
Der Begriff "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, 3ros und Jod, wovon Chlor und Brom bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
Ct
H3C
MU -CO-f/hl*'
Cf/3
in der R die obige Bedeutung hat,
mit einer anorganischen Base, insbesondere einem Alkalihydroxid, behandelt,
Die Ausgangsstoffe der Formel II können aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Austausch der Hydroxygruppe gegen Chlor nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen blutzuckerseiikende Y/irkung. Bei oraler Verabreichung von l-/TlS)-2-Hydroxy-2,3,3~ trimethyl-7-anti-norbornyl7-3~ (p-toOylsulfonyl)-harnstoff wurden am Hund £>lgende Blutglucosewerte beobachtet:
209827/1076
Dosis $ Abweichung vom Ausgangsv/ert [ Mol/kg]' 2 4 ■ 6 2k Stune
-33 -38 -34 -20
-16 -10 - 3 + 1
-18 • -19 - 5 +13
100
" 30
10
Die LDj der vorstehend genannten Verbindung betrUsI bei der Maus bei oraler Verabreichung 5 g/kg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sollen als Antidiabetika Verwendung finden.
Pharmazeutische Präparate können die Verbindungen eier Formel I in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykole usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln," oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, -wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osir.otischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch -wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel
20 g l-£ (IR) -a-exo-Chlor^-endo-bornyl/ ->- (p-tolyleuiiony 1) harnstoff werden innerhalb 20 Minuten in 500 rr.l eiskalte 0,5 $ Natronlauge eingetragen. Nach halbstündigem Rühren bei 5° C wird das Reaktionsgemiscn durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf pH 1 gebracht und mit Essigester extrahier^,
209827/1076
2 15803 T
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der ' Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Aceton *:-,5 3 l-C(lS)-2-IIydroxy-2,3,3-trimethyl-7-antirnorbornyl]-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 200° C (Zers.J;
[a] 5 β -15 8° (10 Ji in Aceton).
υ
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/er-' den:
40 g l-/"(lR)-2-exo-Hydroxy-3-endo-bornyl/-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff werden bei äusserer Eiskühlung unter Rühren innerhalb I5 Minuten in 50 ml SOCl2 eingetragen. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das als Gallerte erstarrte Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Aether verrührt,· das kristallin anfallende Chlorid abfiltriert und mit Aether gewaschen k2tk g Schmp. 176-I7Ö C iZers.) (aus Tetrahydrofuran/Aether).
8AD 209827/1076 ·
RAS 4571/25
Be in pi el 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man ausgehend von 13 g 1- [(IR) -2-e xo-Chlor-3-endo-borny lj -3- (p-chlorbenzolsulfonyl) -harn*- stoff 4,8 g l-[ClS)-2-Hydroxy-2,3,-3-triir;ethyl-7-anti-norborrsyl]-3-(p-chlorbenzolsulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt -202-203° [cc]jp β - 8,56° (10 i» in Aceton). . ' ' '' l
Der l-^"(lR)-2-exo-Chlor-3-endo-bornyl/ -3-(p-chlorbenzolsulfonyl)-harnstoff wird, wie im Anschluss an Beispiel 1 beschrieben, aus 1- £*(1R) -2-exo-Hydroxy-3-endo-borny:i]-3- (p-c hlorbenzolsulf onyl) -harnstoff erhalten. Schmelzpunkt 144-147°. ·
Beispiel 3 ■ ' · *
17 g 1-/"(1R)- 2-exo-Ghlor-3-ondo-bornyl7-3-(p-methylthiobenzolsulfonyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 84-87°) werden innert 10 Minuten zu 600 ml eiskalte 0,5 N.!Natronlauge eingetragen und sofort mit" 600 ml eiskalten Bssige3ter versetzt. Kach halbstündigem intensiven Rühren trennt man die alkalisch wässrige Phase ab, befreit im Vakuum bei Raumtemperatur von dem organischen Lösungsmittel, stellt bei 5° C mit 3 N KOl auf pH 1, -nutscht und • wäscht mit Wasser aus. Nach Trocknen im Vakuum bei 35° C erhält man nach Umkristallisieren aus Isopropylacetat 3,6 g 1-[(1S)-2-Hydroxy-2,3,3, -trimethyl-7-anti-norbornyl]-3^(p-methy:L"thiobcnao:L" sulfonyl)-harnstoff'vom Schmelzpunkt 102-103°; [c]^5 « - 9,35° (2,5 % in Acetoa). .
2 0ä827/1076: ßAJD ORIGINAL ·
■ RAIT 4571/25
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-[(1R,S)-2-exo-Chlor - 3-endo-t)ornyl)-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff den
sulfonyl)-harnstoff.
209827/1076

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    Formel
    in der R Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Methylthio bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der. Formel
    CW,
    ei
    Il
    in der R die obige Bedeutung hat,
    mit einer anorganischen Base, insbesondere einem Alkalihydroxid, behandelt.
    Grj/le
    11.11.71
    209827/1076
    2) Verfahren'nach Anspruch·· 1,-dadurch gekenrizGichnet-, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in άοτ R Methyl ist. ' ■
    3) Verfahren-zur Herstellung von. Präparaten mit "blut.-jsuclrersenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass aan eine Verbindung der Formel I, ··wie in Anspruch 1 definiert, als Wirkstoff mit zur therapeutischen Verabreichung" geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen (Drägern mischt.
    A) Präparate mit blutsuckersenkender Wirlcung;,' gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Porciel I, wie in Anspruch 1 definiert. . " - ■ "
    ' 5) Verbindungen der Formel -
    OH CHy
    in der Il Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Me thy Ithio bedeutet. "'.'·.
    6) 1-/TlS) r2-Hydroxy-2,3,3-triaethyl-7ranti-norborny27" 3-(p-toiyleulfonyl)-harnstoff.■ · .
    2098277 1076: ·..-.-
    8AD ORIGINAL
DE19712158031 1970-11-27 1971-11-23 Bicyclische Verbindungen Pending DE2158031A1 (de)

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BE (1) BE775896A (de)
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SE7115205L (de) 1972-05-29
IL38166A0 (en) 1972-02-29
NL7115770A (de) 1972-05-30
BE775896A (fr) 1972-05-26
GB1318340A (en) 1973-05-31
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