DE2147315A1

DE2147315A1 - Prostaglandinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2147315A1
Application number: DE19712147315
Authority: DE
Inventors: S Amemiya; K Kojima; K Sakai; M Sasaki; M Yamazaki; T Yusa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1970-09-19
Filing date: 1971-09-18
Publication date: 1972-03-23
Also published as: BE772837A; NL7112804A; GB1351532A; CA951723A; DE2147316A1; CA974987A; GB1351533A; FR2106631A1; FR2106630B1; FR2106631B1; SE375089B; NL7112746A; BE772836A; SE375090B; FR2106630A1

Description

Die Erfindung "bezieht sich auf neue Prostaglandinderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Sie bezieht sich insbesondere auf Prostaglandinderivate der Formel

(D

'A-COOR²

worin A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, darstellt, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alky!gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, darstellt, worin R Wasserstoffatom oder eine gerad- oder

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ORIGINAL INSPECTED

verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin die Formel <^/O^vr eine

Cyclopentylen- oder Cyclopentenylengruppe, ausgewählt

aus den Formeln

OH

α.. Cc. er- er.

darstellt, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der» selben.

Es ist "bekannt, daß Prostaglandine verschiedene pharmakologische Aktivitäten, beispielsweise Uterin- und Ileum-Kontraktionsaktivitäten, haben. Sie werden jedoch im lebenden Körper durch Prostaglandindehydrogenase rasch inaktiviert.

Als ein Ergebnis eingehendster Untersuchungen an Prostaglandinen wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß die Aktivitäten der Prostaglandindehydrogenase durch die neuen Prostaglandinderivate der obigen Formel (I) gehemmt werden.

Die Konzentrationen einer 50 %igen Inhibition (Hemmwirkung) von 15-Hydroxyprost-13-ensäure und 11,15-Dihydxoxyprost-13-ensäure gegenüber 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase betragen ΟΛ χ ΙΟ"-⁷ m beziehungsweise 1,2 χ 1O^--⁷ m Γ getestet durch die Methode, berichtet von E. Änggärd und B. Samuels son in Arkiv For Kemi, 25 (1966), 293).

Des weiteren wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen formel (I), worin die Formel \ jj/ darstellt

selektiv hemmende Aktivitäten bei der Uterinkontraktion haben. Beispielsweise wird der Uterus von schwangeren

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Ratten kontrahiert durch 1,8 mg/kg 15-Hydroxyprost-15-ensäure beziehungsweise 6^gAg Prostaglandin E,, (getestet durch die Magnus-Technik).

Die Verbindungen (I) werden üblicherweise verabreicht zusammen mit bekannten Prostaglandinen in einem molaren Verhältnis von 200 bis 500 : 1 durch intravenöse Injektion, um die Aktivitäten der Prostaglandine zu verlängern. Wenn sie als Uterin-Kontraktionsmittel verwendet werden, beträgt die parenterale totale tägliche Dosis für schwangere Frauen etwa 50 bis 130 mg.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Fxüstaglandinderivate (I) hergestellt durch Reduktion einer Verbindung der Formel

(II)

-COOR²

worin A, R ,R und die Formel \ ^B / die oben beschriebenen Bedeutungen haben und, falls gewünscht, Hydrolysieren des Reaktionsproduktes.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird ausgeführt, indem man die Verbindung (II) mit einer überschüssigen Menge eines Reduktionsmittels in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert. Als Reduktionsmittel können vorzugsweise verwendet werden ein Metallhydridkomplex, beispielsweise Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Tti-tert-butoxy 1 ithiumaluminiumhydrid und Trimethoxylithiumaluminiumhydrid.

Als Lösungsmittel können vorzugsweise verwendet werden inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, tertiäres Butanol, und Äther, wie

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Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur ausgeführt, vorzugsweise in einem Bereich von etwa -10 ⁰C bis Raumtemperatur, um Nebenreaktionen zu verhindern. Die Reaktionsdauer ist variabel hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der Reaktanten. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb mehrerer Stunden beendet. Die Reaktion kann bevorzugt unter einer inerten Gasatmosphäre, wie Stickstoffgas oder Argongas, ausgeführt werden.

Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte

" Produkt von dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden abgeschieden. Beispielsweise wird zu dem Reaktionsgemisch zuerst eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, hinzugefügt, um das überschüssige Reduzierungsmittel zu zersetzen, und dann wird das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Das rohe Produkt wird, falls erforderlich, durch eine der üblichen Methoden, beispielsweise die Säulenchromatographie oder die Dünnschichtchromatographie,

_k weiter gereinigt.

Die Esterverbindungen der Formel (I), worin R eine Alkylgruppe ist, können, falls gewünscht, mit üblichen Mitteln hydrolysiert werden, um Carbonsäureverbindungen

ρ der Formel (i) zu erhalten, worin R Wasserstoffatom ist.

Beispielsweise werden die Esterverbindungen mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid, in Gegenwart von Wasser oder wäßrigen Alkoholen, wie wäßrigem Methanol und wäßrigem Äthanol, oder mit wäßrigen Äthern, wie wäßrigem Tetrahydrofuran und wäßrigem Dioxan, behandelt.

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Die Verbindungen (II), welche als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind neu, und sie werden gemäß nachstehender Reaktionsfolge hergestellt:

(1) Herstellung von 13-0xoprost-15-ensäure

COOCH₃ \^CH2)6' COOCH₃,

Reduktion

mit Natriumbor hydrid

OTH?

Dihydropyran

CQOCH

Oxidation

(M₂L-COOCH₃

mit Komplexsalz ^von Chromsäure und lyridin

OH

Reduktion

mit Natriumorhy

OTHP

(CH₂)t~C0OCrt,

P-CH-GO-C₅H₁₁

OTHP

C H

Essigsäure

Chlorwasserstoff-

worin THP für die 2-Tetrahydropyrany!gruppe steht

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(2) Herstellung von 1 ^-Oxoprost-»15-ensäure, 15-Oxoprost-ii,15-diensäure und 13-Oxoprost~8(12),13-diensäure

(Y

^—(- COOCH₂,

-COOCH₃

ClCH₂GOOG₂H₅

- COOCH₅

COOC₂H₅

(Niederländische Patentanmeldung 66/12693)

p-Toluolsulfons äure in Benzol am Rückfluß

OH

NaOH

'COOCH, Off

- COOH

OH

-T-

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Pb(AcO)₄ S\^CH0

^CH0

Katalytische Reduktion (5 % PcL/C)

- COOC H_h

'COOH

¹H

P-CHCOC H

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Die anderen Verbindungen der Formel (II) werden ebenfalls nach dem vorbeschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Brfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

•freispiel 1 11 ,i^-Dihydroxyprost-^-ensäuremethylester

In 10 ml Äthanol'werden gelöst 100 mg 11-Hydroxy-15-oxoprost-13-ensäuremethylester und 100 mg Natriumborhydrid, und die Lösung wird eine Stunde unter üiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um das überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, ^er Rückstand wird auf üilikagel chromatographiert und nacheinander eine Zeitlang mit benzol und dann mit einem 3 bis 7 % Äther enthaltenden benzol eluiert. Die Eluate mit dem letzteren Lösungsmittel werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 82 mpdes gewünschten reinen Produktes erhält.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) V_max (cm~¹) :

986, 1730, 3400.

NMR-Spektrum (ODCl,) Γ: ppm
4,32-4,5^ (2H, breit,

** DH 5,60 (1H, breit, \

OH 6,00 (1H, breit:

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6,25 (5H₁ Singulett, -COOCH, )

OH

9,12 (5H, Triplett, ^/^^

ClH₉-CH

Massenspektrum M -H₂O : 336

Beispiel 2 •11,15-Dihydroxyprost-13-ensäure

200 mg 11-Hydroxy-15-oxoprost-13-ensäure werden in 10 ml Äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 100 mg Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der .Reaktion wird das üeaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Der so erhaltene Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert und nacheinander eluiert eine Zeitlang mit Chloroform, dann mit 20 % Äthyl/enthaltendem Chloroform und schließlich mit Äthylacetat. Die Eluate mit Ithylacetat enthaltendem Chloroform und mit Äthylacetat werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 142 mg des reinen gewünschten Produktes erhält.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) ψ_mav (cm"¹) :

IUcLjC

968, 1710, 3370.

NMR-Spektrum (CDCIx)T: ppm

2 H

4,32-4,52 (2H, breit,

5,53 (1H, breit, /V/K )

— 10

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■Η

5,93 (1Η, breit, ^ ~*

- ¹⁰ - 2Η7315

OH

Massenspektrum M -H₂O : 322

Beispiel 3 15-Hydroxyprost-1 3-ensäure

In 5 ml Äthanol werden 310 mg 15-Oxoprost-13-ensäure gelöst, und zu der Lösung werden 74 mg Natriumborhydrid unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Nach Beendigung der Reaktion wird Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um das überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen, und das Gemisch wird in Eiswasser geschüttet. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 350 mg einer öligen Substanz erhält. Das öl wird auf 7 g Silikagel Chromatographiert . und eluiert eine Zeitlang mit Benzol und dann mit 5 % * Äther enthaltendem Benzol. Die Eluate mit dem letzteren Lösungsmittel werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 295 mg des reinen gewünschten Produktes erhält.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) S/ _mQV (cm ) : 3200-3400 (breit), 1710

Massenspektrum M : 324 (

- 11 -

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NMR-Spektrum (GDGl*) ί: ppm

⁵ OH

4,1 (1Η, breit,

α OH 5,5 (2Η, breit, ^

6,2 (2Η, Singulett, breit, -GOOH

Beispiel 4-15-Hydroxyprost-13---ensäuremethyleBter

In 30 ml Äthanol werden 1,32 g 15-Oxoprost-13-ensäuremethylester gelöst, und zu der Lösung werden unter Eiskühlung 150 mg Natriumborhydrid unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um das überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 1,33 g des öligen gewünschten Produktes erhält. Die ölige Substanz wird auf 13 g Silikagel Chromatographiert und eine Zeitlang mit Benzol und dann mit 3 % Äther enthaltendem Benzol eluiert. Die Eluate mit dem letzteren Lösungsmittel werden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,18 g des reinen gewünschten Produktes erhält. IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) \/ (cm""¹) j

!Dl SjC

17^0, 3460.

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2ΊΑ7315

In 30 nl liethmtol rr^rden 1,15 E 15-Hydroxyproet-15~eneäur«EsiitljyleBt«si» ßtlönt, und *u der Lorning weiden tropfenweise 500 »45 Ilatriir'rtigr&roadLd in 5 ·1 wasser hlnsu-B^fvst. Sie Iiöeung »jljtü. 5 Btropndlftn bei BÄumtenpyrmtur gerührt. Uach ΒίϋβίκΙΙβίχΐϊβ dvr Γ?«Aktion wird das H«Älttionegelaioch durch Hinswfw^^n oln^r ^rordunnten TrüBrigen SaleeÄure noutralieierl; uwd isit Xtto^r extrehiert· Der Bxtralt* wird

Wasser e^waiBch^n ν$Λ WmT trnetjerfreie* H»itrixaiBulf».t · Jiae lönwjrijiOTiittnl wira «iMLeetilliert, wobei

1,10 β oitrar Bli^ii Bmibn%«tnR erhalt. Dme Ol wird auf 12 β &i!ils«*8«»l chrnmwitogrmpliierfe u»d eine Zeltlang »it Itanftol uwl dnxm «it 10 ft Äther enthaltende» Itensol elulert« Sie Bluat« mit dem letzteren Löevngenittel worden gee·*- Bielt, wnd das Löeui>i5Bnltt«l wird ahdeetilllert, wobei n«n 966 ης dee xreinen gewünschten Produktes erhalt*

IR-Spektrum (Flüaaigkeitof 11») V _n9X (e»"'¹) t

32OO-3»»OO (breit), 1?10 Maseeneptiktru» M % 32^ HMR-Spektrum (CDOIj) 0 t

4,1 (1H_T breit, /Vk )

S>reit,

« ja

6,2 (2H, Bingulatt, breit, -OOOg. λ

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BAD ORIGINAL

2HT315

Beispiel 6
15-Hydroxypro3t-8(i2) ,13 ^iensäuremethy!ester

In 10 El Äthanol werfen 270 mg i 5-aienBauremethylester gelöst, und au der lösung werden 31 mg Natri\imborhydrid hlnsugöfügt. Das Gemisch wird 8 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird Eisessig eu dem Beaktionogemisch gegeben, um das überschüssige Natriumborhydrid eu zersetzen. Das Gemisch wird in Eiswasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen und über Wasserfreiem Natriumsulfat'getrocknet. Das Lösung sml't'tel %i*& abdestilliert, wobei man 295 »g einer öligen Öübstanfc erhält . Das öl wird auf 3 g Bllikagel chromatograiihiört und eine Zeitlang mit Benzol und dann mit 2 % Äther enthaltendem Benzol eluiert. Die Eluate mit dem letzteren Lösungsmittel werden gesummelt, und das Lösungsmittel Wird abdestillie'rt, wobei man 260 mg des reinen gewünschten Produktes erhält.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) V „_bv (οβΓ¹) ι

U ELjC

3490, 1750, 1650, 960.

UV-Spektrum Λ ^Äthanox 2'K),
max

257

15-HydroxyproBt-8(i2)»13-dienBaure

In 10 ml Methanol werden gelöet 240 »g 15-Hydroxyprost-8(i2)_t13-diensäuremethylester, und au der Lösung werden tropfenweise 50 mg Matriumhydroxid in 1,5 »1 Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Haum

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COPY

temperatui gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in gleicher Weiße wie in Beispiel 5 behandelt, wobei man 227 mg einer öligen Substanz erhält. Das öl wird auf 5 β Silikagel Chromatographievt und eine Zeitlang mit Benzol und dann mit 5 % Äther enthaltendem Benzol eluiert. Die Eluate mit dem letzteren Lösungsmittel werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 186 mg dee reinen gewünschten Produktes erhält.

IR-Spektrum (?lüesigkeitsfilm) \J _max (cnT¹) : 3400, 1720, 960.

UV-Spektrum j^thanol ₂42, 248 (£ - 16700), max

255 m/4.

Massenepektrum 11 : 322 (^20^34^3^

NMR-Bpektrum (CDCl_x)U: ppm

⁵ OH

4,20 (1H, breit, /<vK/' )

~* Oh

5.50 (1H, Quartett J - 16,7 cps /Sy\ )

5,85 (2H, breit, -COOH /\/\ )

OH

6.51 (1R, Dublett, J - 16 cps

Beispiel 8 15-HydroxyproBt-11_t13-diensäuremethy!ester

In 20 ml Methanol werden 800 mg 15-0xoprost-11,13-dieneäuremethylester gelöst. Zu der Lösung werden unter

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COPY

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Eiskühlung 91 mg Natriumborhydrid unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird zu dem ReaktionegemiBch 1 Tropfen Eisessig gegeben, um die überschüssige Menge Natriumborhydrid zu zersetzen, und es wird eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung hinzugefügt. Das Geraisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 781 mg einer öligen Substanz erhält. Das öl wird auf 10 g Silikagel Chromatographiert und eine Zeitlang mit Benzol und dann rait 5 % Äther enthaltenden Benzol eluiert. Die Eluate mit dem letzteren Lösungsmittel werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert", wobei man 559 »g des reinen gewünschten Produktes erhält.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsf ilji) V _Mw (cm~¹) t

HBLX

345O, 17¹K), 1650, 1600.

UV-Spektrum λ ^Äthnno1 240 m/t (J . 15000) max '

Boisplel 9 -II,13-dienoäure

In 20 ml Methanol werden 5*0 ng 15-HydroxyproBt-11,13~dien8äcremethylester gelöst, und eu der Lösung werden tropfenweise 100 mg Natriumhydroxid in 3 el "aeeer hinzugefügt. Die Lösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. iNach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgeaisch in dor gleichen Weise wie in Beispiel 5 behandelt, wobei man 502 mg einer öligen Substanz erhält. Dae Ol wild auf 10 g Sillkagol Chromatographiert und alt zunächst Benzol und dann 10 % Äther enthaltendem Benzol eluiert, wobei «an Bg dos reinen gewünschten Produktes erhält.

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COPY

2H7315

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) \? _mQv (cm"¹) : 3200-3400, 1710.

UV-Spektrum λ ^Äthano1 240 m/C (£ = 158ΟΟ) max

Massenspektrum M s 322 (°20^H34⁰3^ NMR-Spektrum (ODCl₅) 0 : ppm

OH 4,10 (1H, breit, /%/K )

* a

5,60 (1H, Quartett, J « 16,6 cps

5,65 (1H, Singulett, breit, (\- )

6,30 (1H, Dublett, J - 16 cps

Patentansprüche;

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Claims

Patentansprüche

1. Eine Verbindung der Formel

OH

A-COOR²

worin A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 "

ρ Kohlenstoffatomen darstellt, worin R Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und die Formel

eine Cyclopentylen- oder Cyclopentenylengruppe, ausgewählt aus den Formeln

OH

α. ύ, α - α.

darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt.

3· 11 ,^-Dihydroxyprost-^-ensäuremethylester. !

4·. 11 _>15~DihycLroxyprost-13-eneäure.

5 · 15-HycLroxyprost-i 3-ensäure.

6. 15-Hydroxyprost-13-ensäuremethyleeter.

7. 15-Hydroxyprost-8(12)_T13-diensäuremethyleeter.

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8. 15-Hydroxyprost-8(12),13-aiensäure.

9. 15-Hydroxyprost-11,13-diensäuremethylester.

10. 15-Bydroxyprost-11,13-diensäure.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel _0H

A-COOR²

worin A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe

mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10

2 Kohlenstoffatomen darstellt, worin R Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin die lormel

eine Cyclopentylen- oder Cyclopentenylengruppe,

ausgewählt aus den Formeln

OH

ο-,α,α

darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

A-COOR²

worin A, R¹, H² und die Formel \ B / die oben beschriebenen Bedeutungen haben, reduziert und, falls gewünscht,

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das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet daß die Reduktion unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallhydridkomplex ein Alkalimetallborhydrid und das Lösungsmittel ein Alkohol ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid und der Alkohol Äthanol ist.

15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion unter einer inerten Gasatmosphäre
ausgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Gas Argongas ist.

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