DE2136828A1

DE2136828A1 - 4-phenoxy-phenoxyalkancarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2136828A1
Application number: DE2136828A
Authority: DE
Inventors: Ernold Dr Granzer; Helmut Dr Nahm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-07-23
Filing date: 1971-07-23
Publication date: 1973-02-08
Also published as: DK143271C; FI55171B; FR2147138A1; YU36681B; AT325024B; IE36578L; EG10760A; US4238626A; NL7209182A; IE36578B1; KR780000549B1; CS167998B2; FI55171C; DE2136828C3; SE398229B; DD106028A5; DE2136828B2; KR780000548B1; CA990733A; AU4483872A

Description

FARBWERKE HOECHST AG, vormals Meister Lucius & Briining

eingegangen

Aktenzeichen: HOE ?l/F 17a

Datum: 19. Juli 197I Dr.KM/le

4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Nach der englischen Patentschrift 1 224 723 sind 4-Phenoxyphenoxyalkanearbonsaure bekannt, die auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel wirken.

Gegenstand der Erfindung sind neue 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate der Formel I -

0-CH-COOX (I),

- ■ ■

in der

R₁ Wasserstoff, Methylthio, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyi, oder-falls wenigstens einer der Substituenten R₃ bis Rg nicht Wasserstoff bedeutet, oder falls R_g wenigstens 2 C-Atome aufweist - Chlor,

Rg und R„ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

R^ Wasserstoff, Chlor, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder wobei R„ und R^ gemeinsam eine -CH=CH-CH=CH-Brücke _f

R_ι Rg und R„ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder

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Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

Ro Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Allyl, R_q Alkyl mit 1-10 C-Atomen, oder Phenyl.und X Wasserstoff, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base oder einen Kohlen-

wasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Phenoxyphenol der Formel II

R₂ . R,

(II),

in der R. bis Ro die zu der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem °C-Halogenfettsäurederivat der Formel III

Y-CH-COOX (III),

^E9

in der Rq Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Phenyl und X Wasserstoff, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten und Y für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, in Gegenwart von Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln umsetzt,

und gegebenenfalls den erhaltenen 3-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester alkalisch verseift

oder die erhaltene 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure verestert, oder einen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester der Formel I, worin R^ bis R_Q die zu I angegebenen Bedeutungen besitzen und X einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeutet, mit einem Alkohol mit 4-10 C-Atomen umestert.

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Phenoxy-phenoxyphenole der Formel II können nach wenigstens einer der nachstehenden Methode erhalten werden:

a) Durch ümset.zung eines Phenols der" allgemeinen Formel IV

(IV),

4
mit einem substituierten 4-Halogen-Anisol der Formel V

OCH₃ (V),

in Gegemtfart von Alkali und Kupfer zu einer Verbindung der Formel VI

wobei in den Formeln IV, V und VI R' Wasserstoff, Cyclohexyl, Phenyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyl, oder - falls wenigstens einer der Substituenten R- bis Ro nicht Viasserstoff bedeutet, oder falls f Rg wenigstens 2 C-Atomen aufweist - Chlor, R„ und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder wobei R¹ u zusammen mit R-, eine -CH=CH-CH=CH-Brücke, R'g Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen und Rp, R,, Rf-, Rg und R„ die zu Formel I genannten Bedeutungen haben. . - "

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Bei dieser Umsetzung bildet sich bei Temperaturen zwischen 18O-19O°C zunächst unter Wasserabspaltung das Alkaliphenolat, das dann mit der Verbindung der Formel V unter Abspaltung des in der Schmelze unlöslichen Alkalihalogenide reagiert. Nach 3-4 Stunden Reaktionszeit extrahiert man das erkaltete Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, das die gebildeten anorganischen Salze nicht aufnimmt. Zur Entfernung nicht umgesetzter Anteile des Phenols der Formel IV schüttelt man die Methylenchloridlösung mehrfach mit 2n Natronlauge aus. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Die so in 5O-6O % Ausbeute erhaltenen Verbindungen der Formel VI werden mit Bromwasserstoff in Eisessig zu den entsprechenden Jj-Phenoxyphenolen entalkyliert.

Zur Herstellung solcher Ausgangsstoffe, in denen die Substituenten R₁ bis R₇ die zu Formel I angegebene Bedeutargenhaben und Rg entweder Wasserstoff oder Alkyl mit 1-¹J C-Atomen bedeutet, kann das Verfahren b) verwendet werden.

b) Ein Phenol der Formel VII

^0H (VII)

wird in Dimethylformamid mit 4-Nitrochlorbenzol in Gegenwart von Alkalicarbonat und Kupfer zu dem entsprechend substituierten Phenoxynitrobenzol der Formel VIII

umgesetzt.

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Nach Reduktion mit katalytisch angeregten Wasserstoff wird das entsprechende Anilin mit salpetriger Säure diazotiert und mit Borfluorwasserstoffsäure zum schwer löslichen Salz der Formel IX umgesetzt.

(IX)

Dieses Salz wird in siedendem Essigsäureanhydrid zum entsprechenden Acetoxyphenol umgesetzt und nach Abspalten der Acetylgruppe mit Alkali in das freie Phenol der Formel X übergeführt.

R,

(X)

Diejenigen Ausgangsstoffe, welche als Substituenten Rg die Allyl Gruppe tragen werden nach dem Verfahren c) hergestellt.

c") Ein Phenoxyphenol der Formel X, worin R'g für Wasserstoff steht wird zunächst mit Allylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat zum entsprechenden Allylather umgesetzt. Nach Claisen-Umlagerung bei 190-20O⁰C erhält man ein in ortho-Stellung substituiertes Allylphenol, das durch Reduktion in n-Propy!phenol übergehen kann.

Die Umsetzung eines so erhaltenen Phenoxyphenols der Formel II mit einem O^ -Halogenfettsäureester der Formel III wird vorteilhaft in einem polaren organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Halogenfettsäureester .werden zweckmässig solche mit unverzweigtem Alkylrest Rg oder die Ester der ©<-Halogenpheny!essigsäure verwendet.

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- ⁶ - 213682a

Als polare organische Lösungsmittel werden Ketone wie Aceton, Butanon, Äther wie Tetrahydrofuran, Methoxybutanol oder Äthylendiglykoldimethylather, Aromaten wie Benzol oder Toluol oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet. Zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man eine alkalische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Magnesiumoxyd oder eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin zu.

Nach beendeter Reaktion wird das gelöste Produkt vom gebildeten halogenwasserstoffsauren Salz abfiltriert. Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird der geiildete Ester erhalten und durch Destillation gereinigt.

Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gewünschtenfalls zur Verseifung mit lkali behandelt, wobei man vorteilhaft wäßrige Laugen in Gegenwart von niedrig molekularen Alkoholen verwendet und bis zu drei Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die alkalische Lösung wird dann angesäuert, wobei die freie Säure sich kristallin oder ölig abscheidet.

Wird ein Phenoxyphenol der Formel II mit einer O<-Halogenfettsäure der Formel III oder mit einem ihrer Salze umgesetzt, so arbeitet man zweckmässig in wäßriger, stark alkalischer Lösung, wobei z.B. Kalilauge, Natronlauge oder Calciumhydroxyd verwendet wird. Zweckmässig setzt man dabei die oC-IIalogenfettsäure zur alkalischen Lösung des Phenoxyphenols zu. Dabei fallen die entsprechenden Salze der 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure zusammen mit dem entsprechenden halogenwasserstoffsauren Salz aus. Nach Zusatz von verdünnter Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure scheidet sich - vorzugsweise beim Erwärmen auf 5O-9O°C - die freie 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure zumeist ölig ab, während das halogenwasserstoffsaure Salz in Lösung geht. Beim Erkalten kristallisiert die 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure aus und kann, durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln, z.B. aus verdünnter Essigsäure, gereinigt werden.

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Die freien JJ-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise verestert werden. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, wie Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder Salzsäure. Zur Veresterung kommen beispielsweise folgende Alkohole in Präge: aliphatische geradkettige oder verzweigte Alkohole mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, cycloaliphatische Alkohole wie Cyclohexanol oder Cyclopentanol, araliphatisehe Alkohole wie Benzylalkohol oder Phenyläthylalkohol, wobei der Phenylring auch durch Alkoxyreste substituiert sein kann, oder Terpinalkohole wie Borneol, Fenchol oder Terpineol.

Zur Veresterung kann man auch die leicht zugänglichen Säurechloride f der 4-Phenoxy-phenoxyalkanearbonsäuren mit den genannten Alkoholen umsetzen, wobei die Säurechloride z.B. durch Umsetzen der Säuren mit Thionylchlorid hergestellt werden.

Weiterhin können iJ-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester höherer Alkohole durch Umesterung niederer Alkylester erhalten werden. Man arbeitet hierbei vorteilhaft mit einem Überschuß des gewünschten höhersiedenden Alkohols und destilliert den freiwerdenden niederen Alkohol kontinuierlich ab.

Die 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate gemäß der Erfindung können sowohl als freie Säuren als auch in Form ihrer Ester oder ä ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen als Heilmittel verwendet werden. Dabei kommen als Salze insbesondere solche des Natrium, Kalium,» Ammonium, oder des Äthanolamin, Äthylendiamin, Diäthylamin, Dimethylamin, Piperidin oder Morpholin in Betracht. Als Esterkomponente sind geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 1-iJ C-Atomen, Cyclopentyl- Cyclohexyl oder Benzyl-Alkohol bevorzugt. . .

Die iJ-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate haben eine sehr starke Wirkung auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel.

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Die Senkung erhöhter Lipidwerte im Blutserum ist von großer Bedeutung für die Prophylaxe und Therapie von arteriosklerotischen Krankheiten. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können in pharmazeutischen Präparaten in Mischung mit üblichen Trägerund Hilfsstoffen zur Senkung der Serumlipidwerte verwendet werden; eine orale Applikation wird bevorzugt.

Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde wie folgt geprüft. Gruppen von je 10 Ratten wurde vor der Behandlung Blut abgenommen und im Serum der Gesamtgehalt an Cholesterin nach der " Methode von Richterich und Lauber bestimmt; außerdem wurden die Triglyceride nach der enzymatischen Methode von Kreutz und Eggstein bestimmt. Anschließend erhielten die Tiere mittels einer Schlundsonde täglich einmal die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen gemäß der Erfindung·in den angegebenen Dosen. Nach 8 Applikationen und 24 Stunden nach der letzten Gabe wurde den Tieren wiederum Blut abgenommen und Cholesterin sowie Triglyceride im Serum bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die prozentualen Veränderungen der Cholesterin-Werte und Triglycerid-Werte einmal auf Uen Mittelwert des Kollektivs vor der Behandlung bezogen; Dieser Wert steht vor dem Schrägstrich. Zum anderen sind die Wertenach der Behandlung auf die zur gleichen Zeit von den unbehandelten Kontrolltieren erhaltenen Werten bezogen; diese Angaben stehen nach dem Schrägstrich. Das Kontrollkollektiv umfaßte ebenfalls Ratten. Der jeweilige Bezugswert ohne Behandlung wurde gleich 100 % gesetzt.

Es zeigt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine beträchtliche Senkung sowohl der Cholesterin-Werte als auch der Triglycerid-Werte im Blutserum bewirken.

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Tabelle

Verbindung Herst.Bsp

8 orale Applikationen von 30 rag/kg/Tag

10 mg/kg/Tag

^Cholesterinsenkung %Triglycerid~ ^Cholesterin- $Trigly-

	-42/-29	Senkung	Senkung	cerid- Senkung
Nr. 2 ·	-H5/-36	-Λ3/-32
Nr. 3	-24/-8	-1I3/-35.	-247-29	-14/
Nr. 5	-25/	-25/-17	-18/	-21/
Nr. 8	-15/	-2.5/	-35/	-10/
Nr. 10		-W/	-16/-7	-33/
Nr. 13	-18/-25	-5O/-55	-28/-18	-37/-38
Nr. 16	-29/-13	■-33/-15	-7/-25	-43/-27
Nr. 17	-6/-15	-3O/-2O	-21/-15	-41/-23
Nr. 24	-12/-17	-2O/-15	-19/-8	-2S/-26
Nr. 33	-51/--14	-13/-9	-43Z-8

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Herstellungsbeispiele:

1) ⁱJ(ⁱl-Chlorphenoxy)-o<-phenoxy-eapronsäure

Vo-CH-

COOH

a) Eine Lösung von'64 g 4(4-Chlor-phenoxy)-phenol und 80 g o<-Bromcapronsäureäthylester in 100 ml 'Butanon werden mit 100 g Kaliumcarbonat 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der gebildete Ester in Methylenchlorid aufgenommen
und nach mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert. Er wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Man'erhält 52 g 4(4-Chlorphenoxy)- Ö<-phenoxycapronsäure-äthy!ester, der unter 3mm Hg bei 223-225°C siedet.

b) 52 g des erhaltenen Esters werden mit 300 ml Methanol und 30 ml 45 % Natronlauge auf dem Dampfbad 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückgebliebene Natriumsalz in Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit konzentrierten Salzsäure scheidet sich die Säure zuerst ölig aus und kristallisiert danach. Sie kann aus 80 % Essigsäure umkristallisiert werden. Man erhält 35 g 4(4-Chlorphenoxy)-ck;-phenoxy-capronsaure vom Schmelzpunkt 94°C (korr.).

In analoger Weise werden folgende Verbindungen dargestellt, wobei äquivalente Mengen Phenol und °<-Halogenfettsäureester umgesetzt werden. (Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.)

2) 4(-4-Chlorphenoxy)-o<-phenoxycaprylsäure P = 70⁰C

3) 4(4-Chlorphenoxy)-o<-phenoxy-caprinsäure P = 66°C

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- n - 213682a

Ü) M4-Chlorphenoxy)- °< -phenoxy-laurinsäure · P = 6¹I⁰C

5) 4(4-Chlor-2-Cyclohexylphenol)-o<-Phenoxy-Propionsäure Benzylarainsalz (Säure ölig) . F= °

6) ^(ⁱt-Chlorphenoxy)-c>v-2-Propylp!ienoxy-Propionsäure Dicyclohexylamin-Salz (Säure ölig) P = 156°C

7) 4(6-Chlorphenoxy)-o<-2-Allylphenoxy-Propionsäure

Dicyclohexylaminsalz (Säure ölig) P = 173°C

8) i|(i|-Chlor-2-Cyclopentyl-Phenoxy)-oC-Phenoxy-Propionsäure Benzylaminsalz (Säure ölig) F= 138⁰C

9) ^Jl(ⁱl(il-Methylcyclohexylphenoxy)-o<-phenoxy-propionsäuredicyclohexylaminsalz (Säure ölig) P = 112°C

10)" m 2- (Jl-Methy Icy clohexy !phenoxy ) - cK-phenoxy-prorionsäure Cy clohexy laminsalz (Säur.e ölig) F = 148°C

11) H(2-tert.Buty1-5-methy1-phenoxf)-<H-phenoxy-propionsäure

F = 78°C

12) i|(i|-tert.-Butyl-2-methyl-phenoxy)- O(-phenoxy-propionsäure

F = 118°C

13) ¹J (2-Cyclohexyl-5-Methylphenoxy) - o<-phenoxy-pr op ionsäur e-Benzylaminsalz (Säure ölig) P =

1*0 *l (2-Cyclohexylphenoxy)- <X-phenoxy-propionsäure Benzy laminsalz (Säure ölig)' P =

3 o,

15) MCl-Cyclohexyl-phenoxy)- O(-_phenoxy-prop ion säure F = 126?C

16) i|(2-Isopropyl-5-Methylphenoxy)-C^phenoxy-propionsäure P = 92°C

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17) M2;^-Dichlorphenoxy)-C*-pnenoxy-propionsäure P = 112°C

18) 4 (3,5-Dimethylphenoxy) -OC-2,6-Dime thy lphenoxy-propionsäure

F = 48°C

19) 4(4-Chlorphenoxy)-c^><*~2,6-Dimethy lphenoxy-propionsäure

F = 12o°C

20) 4(4-Methylphenoxy)-0(-phenoxy-propionsäure · F = 91°C

21) 4(3-Methylphenoxy)-O(-phenoxy-propionsäure F = 79°C

m 22) 4(4-Chlor-3-Methylphenoxy)-0<-phenoxy-propionsäure F = 129°C

23) ⁱi(^-Chlor-2-Methylphenoxy)-o<-2,6-Dimethylphenoxy-propion säure Benzylaminsalz (Säure ölig) F = 136°"

⁰C

2k) iJ(i<-Chlor-3,5-Dimethylphenoxy) -<X-3,5-Dime thy lphenoxypropionsäure . F= 16O°C

25) 4(4-Phenylphenoxy)-OC-phenoxy-propionsäure F = 138⁰C

26) ¹I (3i¹4-Dichlorphenoxy)-c<-phenoxy-propionsäure F = 119°C

27) 4 (2-Chlorphenoxy)-c<-phenoxy-propionsäure F = 106°C

28) 4(l-Naphthyloxy)-o<-phenoxy-propionsäure F = 146⁰C

29) 4(2-Naphthyloxy)-^c<-phenoxy-propionsäure F = 138⁰C

30) lJ(4-Chlorphenoxy)-o<-phenoxy-phenylessigsäure P = 136°C

31) ^(il-Phenyl-phenoxyJ-c^-phenoxy-phenylessigsäure F = 156⁰C

32) 4(4-Chlor-3-Methylphenoxy)-o^-phenoxy-phenylessigsäure F = 11^⁰C

33) ^(2,4-DiChIOrPhCnOXy)- «^-phenoxy-phenylessigsäure F = 122°C

4(3,5-Dichlor-phenoxy)-<X-phenoxy-propionsäure F = 13I⁰C

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Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren a):

D ** (4-Chlor-3,5-dimethy !phenoxy) -2 ,6-dimethy !anisol

Ein Gemisch von 91 g 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, 129 g 4-Brom-2,6-dimethy1-anisol, 40 g Kaliumhydroxyd und 5 g Kupferpulver wird langsam auf 18O-19O°C erhitzt. Dabei bildet sich zuerst das entsprechend« Kaliumphenolat, wobei gebildetes Wasser mit wenig 4-Brom-2,6-Dimethy!anisol abdestilliert. Bei etwa 200-22O⁰C tritt die weitere Reaktion zu Phenoxyanisol ein. Nach etwa 4-5 Stunden ist die Umsetzung beendet. Die erkaltene Masse wird erschöpfend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert. Das Piltrat von gebildeten anorganischen Salzen " wird anschließend mehrfach mit 2n Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt. Nach Verdampfen des Methylenchlorids erhält man ein Rohprodukt, das noch durch 4-Brom-2,6-dimethylanisol verunreinigt ist. Nach der Destillation erhält man 86 g 4(4-Chlor-3,5-dimethy1-phenöxy)-2,6-dimethylanisol, das unter 3 mm Hg bei 186°C siedet.

4(4-Chlor-3,5-dimethy!phenoxy) -3,5-dimethy!phenol

Einer Lösung von 125 ml 48 % Bromwasserstoffsäure und 300 ml Eisessig werden 40 g 4(3,5~Dimethylphenoxy)-3,5-dimethylanisol zugesetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach mehrfachem Ausschütteln des organischen Extraktes mit Wasser wird derselbe eingeengt und der Rückstand .unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 39 g 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylphenol, das unter 2-3 mm Hg bei 186-19O⁰C siedet.

2) 4(4-Chlorphenoxy)-anisol Kp^ = 163-167⁰C 4(4-Chlorphenoxy)-phenol Kp = 174-176°C

3) 4 (4-Methy lphenoxy) -anisol Kp_3-14 = 157°C

4 (4-Methy lphenoxy) -phenol Kp_3-i| = 175-l8O°C

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ty) 1} (6-Chlor~3,5-dimethylphenoxy) -2,6-dimethylanisol

-Chlor~3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylphenol Kp

5) M4-ehlor-2-Methylphenoxy)-2,6-dimethylanisol Kp ^ = 178-l8O°C 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-2,6-dimethylphenol Kp^ = 192-195°C

6) 4(ⁱl-Chlor-3-methylphenoxy)-anisol ^Kp2-3 ⁼ 4(4-Chlor-3-methylphenoxy7-phenol ^Kp2-3 ⁼

7) ty (*J-Chlor-3,5-dimethylphenoxy) -3,5-dimethylanisol

Kp_2-3 = 18O-185°C

ty(^-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylphenol

Kp_2-3 =

8) ty(4-Phenylphenoxy)-anisol P = 71°C ty(4-Pheny!phenoxy)phenol P = 100⁰C

9) 4(3,^J4-Dichlorphenoxy)-anisol Kp_2-3 = 177°C 4(3,4-Dichlorphenoxy7-phenol Kp_2-3 = 187-19O°C

10) ty(1-Naphthoxy)-anisol Kp = 196-20O⁰C ty(1-Naphthoxy)-phenol ^Kp2-3 ^{= 21}°-²¹²°^c

11) ty(2-Naphthoxy)-anisol ^Kp2-3 ^{= 2OO}-^2O5°C ty(2-Naphthoxy)-phenol ^KpH-5 ⁼ ²17~222°C

12) 4(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-anisol Kp_2-3 = l62°C

ty(2-Isopropyl-5-methy!phenoxy)-phenol Kp_3-3 = 17O-171°C

13) 4(i}-Cyclohexylphenoxy)-anisol . Kp₃ = 204-208"C ty(4-Cyclohexy!phenoxy)-phenol Kp₃ = 215-217°C

lty) iK^-Cyclohexylphenoxy)-anisol Kp = l87-19O°C i|( 2-Cy clohexy !phenoxy) -phenol Kp₃ = 2OO-2O5°C

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15) . H(2-Cyclohexyl-5-methylphenoxy)-anisol Kp₃ = l85-19O°C

¹J (Z-Cyclohexyl-S-inethylphenoxy) -phenol Kp, = 210-215°C

16) 4(2(4-Methylcyclohexylphenoxy)-anisol Kp₃ = 192-195°C

17) 4(3,5-Dichlorphenoxy)-anisol ^KP3-4 ⁼ 17O-19O°C

-phenol Kp₃ = 192-195°C

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Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren b):

1) H (2,4-Diehlorphenoxy)-phenol

Man löst unter Rühren in 100 ml Dimethylformamid 163 g 2,4-Dichlorphenol und I80 g 4-Chlornitrobenzol. Nach Zugabe von l40 g Kaliumcarbonat und lH g .Kupferpulver wird das Reaktionsgemisch H Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Reaktionslösung von anorganischen Salzen ab. überschüssiges Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit" Methanol versetzt. Dabei kristallisieren 235 g Jj^jJj-Dichlorphenoxy )-nitrobenzol. vom Schmelzpunkt 7¹I⁰C (korr.) aus.

Man löst die 235 g der obengenannten Verbindung in 2,5 Liter eines Gemisches gleicher Volumina Tetrahydrofuran und Methanol. Nach Zugabe von Raney-Nickel schüttelt man die Lösung unter Wasserstoff. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man di.e Lösung vom Katalysator ab. Beim Einengen scheiden sich 210 g 4(2,ⁱl-Dichlorphenoxy)-anilin vom Schmelzpunkt 6O⁰C (korr.) aus.

Unter Erwärmen und Rühren werden 100 g il^jJj-Dichlorphenoxy)-anilin in 300 ml Eisessig gelöst. Man kühlt auf 55°C und tropft 350 ml 2n Salzsäure hinzu. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid des "Anilins in fein verteilter Form aus. Durch Zutropfen von 300 ml 2n Natriumnitritlösung wird dann diazotiert. Darauf werden unter weiterem Rühren auf einmal 100 ml 38 #ige Borfluorwasserstoffsäure zugegeben. Es scheidet sich das Diazoniumborfluorat aus, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält 31,5 g

-phenoldiazoniumborfluorat vom Schmelzpunkt

200⁰C (korr.; Zersetzung).

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Unter Rühren und Erwärmen trägt man langsam bei 'etwa 100-11O⁰C 135_O5 g 4 (2,¹l-Dichlorphenoxy)-phenoldiazoniumborfluorat in 100 ml Essigsäureanhydrid ein. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung bildet sich das Acetoxyphenol. Nach etwa 3 Stunden ist die Reaktion beendet, überschüssiges Acetanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 100 ml 45 % Natronlauge 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Verdampfen des Methanols wird der Rückstand mit konzentriertem Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Nach Destillation unter stark vermindertem Druck erhält man 66 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenol vom Schmelzpunkt 82°C (korr.); Kp^ = 2OO-2O4°C. ■ f

Nach analogem Verfahren werden folgende Phenole erhalten:

2) 4(2-Chlorphenoxy)-phenol ^KP2-3 ⁼

3) 4(4-Chlor-2-cyclopentylphenoxy)-phenol Kp_4-5 = 2l6-225°C

4) 4(4-Chlor-2-cyclohexylphenoxy)-phenol Kp = 222-223°C

5) 4(4-Methylthiophenoxy)phenol ^KP4-5 ⁼ 210-220⁰C

Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren c): 4(4-Chlorphenoxy)-2-ally!phenol

42 g 4(4-Chlorphenoxy)-phenol und 48 g Allylbromid werden unter Zusatz von 50 g Kaliumcarbonat in 500 ml Butanol 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung von anorganischen Salzen abfiltriert, das .Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter stark vermindertem Druck' destilliert. Man erhält 50 g 4(4-Chlorphenoxy)-phenyl-allyläther vom Kp₂ = 173-175°C.

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50 g des vorstehend genannten Allyläthers werden unter Rühren auf 220-23O⁰C erhitzt. Dabei erfolgt die Claisen-Umlagerung. Destillation unter stark vermindertem Druck ergibt 29 g 4(4-Chlorphenoxy)-2-ally!phenol vom Kp₃ = 182-185⁰C.

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Claims

P at ent ansprüche 2

^R3 ^R4 ^R6 ^R8

in der

R₁ Wasserstoff, Methylthio, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyl oder - falls wenigstens einer der Substituenten R₂ bis Rg nicht Wasserstoff bedeutet, oder falls R~ wenigstens 2 C- ■ Atome aufweist - Chlor,

R₀ und R_ Jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

R^ Wasserstoff, Chlor, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder wobei R„ und R. gemeinsam eine -CH=CH-CH=CH-Brücke,

R_, R/- und M- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl aalt 1-4 C-Atomen,

Ro Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Allyl, Rq Alkyl rait 1-10 C-Atomen, oder Phenyl und

X Wasserstoff, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base oder einen Kohlenvrasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen
bedeuten.
2) Verfahren 2501- Herstellung von 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivaten der Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Phenoxy-phenol der· Formel II

^R2, \ ^R4 -* > ^R8 ^R3 ^R6

_0H

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in der R bis Rn die zu der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem o(-Halogenfettsäurederivat der Formel III

Y-CH-COOX

in,der R Alkyl mit 1-1O C-Atomen oder Phenyl und X Wasserstoff, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-' Atomen bedeuten und Y für" ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, in Gegenwart von Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln umsetzt,

und gegebenenfalls den erhaltenen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester alkalisch verseift

oder die erhaltene 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure verestert, oder einen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester der Formel I, worin R. bis R die zu I angegebenen Bedeutungen besitzen und X einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeutet, mit einem Alkohol mit 4-10 C-Atomen umestert.
3) Pharmazeutische Präparate zur Beeinflussung des Serumlipidspiegels, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff oder Lösungsmittel.

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