DE2132562B1

DE2132562B1 - (+)-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-aethoxycarbonylcyclohexen-(1),dessen D-bzw.L-O,O-Dibenzoyltartrat,Hydrochlorid bzw. andere Salze physiologisch unbedenklicher Saeuren und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2132562B1
Application number: DE19712132562
Authority: DE
Inventors: Herrmann Wolfgang Dipl-Che Nat; Satzinger Gerhard Dipl-Che Nat; Herrmann Manfred Dr Med Vet
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1971-06-30
Filing date: 1971-06-30
Publication date: 1972-12-21
Also published as: DK134752B; FR2143923A1; AU460866B2; DK134752C; AU4390972A; CA965799A; GB1344960A; FR2143923B1

Description

ORIGINAL INSPECTED

1923 247 bekannt ist. Die Überlegenheit tritt vor allem bei parenteraler Applikation auf; diese Anwendungsform wird bei einem derart stark wirkenden Analgeticum ganz besonders bevorzugt.

5 Experimentelle Ergebnisse

I. Akute Toxizität

Versuchstiere waren männliche Mäuse (NMRI) mit einem Körpergewicht von 20 bis 27 g. Alle Versuchstiere wurden vor Versuchsbeginn 16 bis 18 Stunden nüchtern gehalten. Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten sechs Tiere. Die Dosis wurde mit dem Faktorl,3 gesteigert. Das verabreichte Flüssigkeitsvolumen betrug bei intragastraler Verabreichung 2 ml /100 g Körpergewicht und bei subcutaner und intravenöser 1 ml/100 g Körpergewicht. Die Beobachtung dauerte 7 Tage. Die Versuchsergebnisse wurden mit der Methode von Litchfield und Wilcoxon statistisch ausgewertet (s. The r, Grundlagen der experim. Arzneimittelforschung, S. 82; Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1965).

II. Analgetische Wirkung
1. Phenyl-p-chinon-Versuche

Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten zwölf männliche Mäuse (NMRI) im Gewicht von 17 bis 23 g. Phenylp-chinon, 1,25 ml der 0,02%ig^en Lösung/100 g Körpergewicht wurde 15 bzw. 30 Minuten nach Applikation der zu untersuchenden Substanzen i. p. verabreicht. (Bei den i. v.-Versuchen wurde Phenyl-p-chinon sofort nach Substanzverabreichung injiziert.) Als geschützt wurden nur solche Tiere gewertet, bei denen in den folgenden 20 Minuten keine typische Schmerzreaktion auftrat. Der Versuch wurde verworfen, wenn nicht mindestens elf von zwölf Tieren der Kontrollgruppe reagierten. Die statistische Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte benfalls nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon.

Die Ergebnisse der Toxizitäts- und Phenyl-p-chinon-Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Als positive Vergleichssubstanz wurde das derzeit marktführende morphinähnliche Analgeticum 1 - Methyl - 4 - phenyl - piperidin - 4 - carbonsäure - äthylester · HCl verwendet.

Substanz

Applikationsart

LD 50

mg/kg

Akute Toxizität Maus Vertrauensgrenzen

ρ = 0,05 untere I obere ED 50

mg/kg

Phenyl-p-chinon Maus
Vertrauensgrenzen

ρ = 0,05
untere I obere

Therapeutischer

Quotient

DL · HCl

D-HCl

D · Dibenzoyl-D-Tartrat
D · Dibenzoyl-L-Tartrat
D (Base)

l-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-äthylester · HCl

s. c.
i. v.

i-g·

S. C.

i. v.
i-g·
i-g·
i-g·

i-g-

S. C.

i. v.

206,8

184,9

40,5

191,9

204,2

50,0

684,9

1616,7

241,0

252,0

154,0

49,4

172,3

146,7

33,7

136,1

185,6

48,8

511,1

1325,2

181,2

205,7

122,0

42,4 248,2

233,0

48,5

270,6

224,6

56,9

917,7

1972,4

320,5

308,7

194,3

57,5

20,0
4,2
3,6

6,0

1,77
1,45

17,8
26,6
22,5

62,2
16,6

5,5

17,0
3,3
3,0

4,7

1,14

1,04

13,1
22,1
17,3

48,9

13,1
3,74

23,6
5,2
4,3

7,7

2,73

2,87

24,2
31,9
29,2

78,9
20,9
8,08

10,3
44,0
11,2

32,0

115,3

34,4

38,4
60,7
10,7

4,05

9,3

8,9

Substanz	Applika tionsart	LD 50 mg/kg (Maus)	ED 50 mg/kg (Maus)	Thera peutischer Quotient
A D-HCl	S. C. i-g· i. v. S. C. i. g. i. v.	365,0 376,0 44,8 204,2 191,9 50,0	4,95 11,8 3,6 1,77 6,0 1,45	74 31,8 12,4 115,3 32,0 34,4

Beispiel 1

a) 259,4 g (lMol) DL-Sr-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) werden in 0,51 Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 376,3 g (1 Mol) (—)-O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure-Monohydrat in 1,51 Aceton versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird der entstandene Niederschlag abgesaugt. Er besteht hauptsächlich aus (—)-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)-Dibenzoyl-D-tartrat. Das FiI-trat wird zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ammoniaklösung die Base freigesetzt und diese mit Benzin mit einer Siedegrenze von 60 bis 8O⁰C extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleibt ein Rückstand von 104 g (+)-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l). Farbloses Öl, [<x]f+355° (5 g/100 ml Methanol).

b) Zur Fällung des Hydrochlorids werden 100 g (0,385MoI) der nach la) erhaltenen (+)-Base in 400 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 14 g (0,385 Mol) HCl in 400 ml Äthylacetat versetzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mit Äthylacetat nachgewaschen.

Ausbeute: 97 g (85 % der Theorie) (+)-3r-N-Monomethylamino - 4c - phenyl - 4t - äthoxycarbonyl - cyclo-

5 6

hexen-(l)-Hydrochlorid. Farblose Kristalle, Fp. 210 hexen-(l)-O,O-Dibenzoyl-L-tartrat erhalten werden,

bis 212°C; [<x\f + 315 (10 g/100 ml Wasser). Fp. 185 bis 186°C; [<x]f +220° (2 g/100 ml Methanol).

c) 26 g (0,1MoI) (+)-3r-N-Monomethylamino- ¹I^

4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) werden in r$ e ι s ρ ι e

100 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 5 a) 273,4 g (1 Mol) (+)-3r-Dimethylamino-4c-phe-

37,6 g (0,1 Mol) (—)-O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure · nyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) werden in 500 ml

Monohydrat in 100 ml Aceton versetzt. Der ent- Chloroform gelöst und auf -1O⁰C abgekühlt. Bei

standene Niederschlag wird abgesaugt und das dieser Temperatur werden innerhalb von 1,5 Stunden

Filtrat zur Trockne eingedampft. Es resultieren 20,2 g unter Rühren 159,8 g (1 Mol) Brom, gelöst in 150 ml

Salz, [x]f +78° (10 g/100 ml Methanol). Das Salz ίο Chloroform, zugetropft. Anschließend wird 30 Mi-

wird zweimal aus wenig Methanol umkristallisiert. nuten bei —10° C nachgerührt. Die orange gefärbte

Die Ausbeute beträgt dann 8,5 g (+)-3r-N-Mono- Reaktionslösung wird in 41 Wasser eingegossen und

methylamino-4c-phenyl-4t- äthoxycarbonyl - cyclo- das Gemisch etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur

hexen-(l)-O,O-Dibenzoyl-D-tartrat. Farblose Kristalle, bis zur weitgehenden Entfärbung gerührt. Man macht

Fp. 113°C, [<x]f +86,5° (10 g/100 ml Methanol). 15 mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch, wäscht die

. -1-5 organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet sie

Beispiel 2 ^_6Γ M_ag_nesi_umsuifat und destilliert das LÖsungs-

26 g (0,1 Mol) DL-3r-N-Monomethylamino-4c-phe- mittel ab. Es bleibt ein Rückstand von 260 g.

nyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) werden in 50 ml _ b) Der Rückstand wird in 1 Liter wasserfreiem

Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer 20 Äthylacetat gelöst und langsam mit einer Lösung von

Lösung von 37,6 g (0,1 Mol) (+)-O,O-Dibenzoyl- 36,5 g (1 Mol) HCl in 11 Äthylacetat versetzt. Der

L-weinsäure · Monohydrat in 150 ml Aceton versetzt. entstehende Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen

Nach dem Stehen über Nacht wird abgesaugt und mit und getrocknet.

wenig Aceton nachgewaschen. Die Rohausbeute be- Ausbeute :186 g (63% der Theorie) (+)-3r-N-Monoträgt 32,3g; Fp. 175 bis 176°C; [+]? +208,5° 25 methylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclo-(2 g/100 ml Methanol). Das Salz wird aus 500 ml hexen-(i)-Hydrochlorid; Farblose Kristalle aus Äthyl-Methanol umkristallisiert, wobei 22 g (+)-3r-Mono- äcetat, Fp. 210 bis 211⁰G, [«]f +320° (10 g/100 ml methylamino - 4c - phenyl - 4t - äthoxycarbonyl - cyclo- Wässer).

Claims

1 2 Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher dadurch _. .. , gekennzeichnet, daß man entweder Patentansprüche: a) (+)-3r-N-Dimethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxy-

1. (+)-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl- 5 carbonyl-cyclohexen.(l) in einem Chlorkohlen-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l), dessen d- bzw. wasserstoff vorzugsweise in Chloroform, bei L-O,O-Dibenzoyltartrat, Hydrochlorid bzw. andere "¹⁵^i*²⁰ C, vorzugsweise bei -10 C, bromiert, Salze physiologisch unbedenklicher Säuren. anschließend das Reaktionsprodukt mit Wasser

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen behandelt, oder

gemäß Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß io {,) das racemische DL-Sr-N-Monomethylamino-

man entweder 4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) in an

_a) (_}-) -3r - N - Dimethylamine - 4c - phenyl - 4t- sich bekannter Weise mittels (+)-O,O-Dibenzoyläthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) in einem Chlor- L-weinsäure oder (—)-O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Chloro- ώ Aceton, niederen Alkoholen oder Wasser umform, bei —15 bis 20° C, vorzugsweise bei ¹⁵ setzt und die erhaltenen diastereomeren Salze auf —10° C, bromiert, anschließend das Reak- Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in tionsprodukt mit Wasser behandelt, oder den verwendeten Lösungsmitteln fraktioniert

b) das racemische DL-Sr-N-Monomethylamino- kristallisiert, gegebenenfalls aus den reinen di-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)in₂₀ astereomeren Salzen des (+)-3r-N-Monomethylan Lh bekannter Weise mittels (+)-O,O-Di- ²° amino-4c-_Ph_enyl-4t-athox_ycarbon_yl-cyc ohebenzoyl-L-weinsäureoder(-)-O,O-Diben_Zoyl- l^h _A ?^ehandeln mit wäßrigem Alkali-D-weinsäure in Aceton, niederen Alkoholen ^f ^od?^r Ammomumhydroxid die Base in

«eineit setzt

oder Wasser umsetzt und die erhaltenen «eineit setzt |

diastereomeren Salze auf Grund ihrer unter- _{25 und die erhaltene freie Base} gewünschtenfalls in

schiedhchen Loshchkeiten in den verwendeten üblicher Weise mit physiologisch unbedenklichen

Lösungsmitteln fraktioniert kristallisiert, ge- Säuren umsetzt

gebenenfalls aus den reinen diastereomeren _{Dag erst nannte} Verfahren läuft bemerkenswerter

Salzen des (+^r-N-Monomethylamino-^c- _{wdse ohne Racemisi ab und liefert ein Produkt}

phenyl - 4 t - athoxycarbonyl - cyclohexens - (1) _{go welches in aUen Eigenschaf ten mit dem durch Raze}mat-

durch Behandeln mit wäßrigem Alkalihydroxid _{tren von DL}-3_r__N-_Monomethylamino-4c-phenyl-

oder Ammoniumhydroxid die Base m Freiheit 4_t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) erhaltenen (+)-3r-

^s N-Monomethylamino^c-phenyl^t-äthoxycarbonyl-

und die erhaltene Base gewünschtenfalls in üblicher cyclohexen-(l) identisch ist.

Weise mit physiologisch unbedenklichen Säuren 35 Bei der Razemattrennung verwendet man als nieumsetzt, deren Alkohol insbesondere Methanol, Äthanol oder

Isopropanol. Die erhaltene Base kann in an sich bekannter Weise mit HCl-Gas in geeigneten Lösungs-

mitteln, wie Äthylacetat, in das Hydrochlorid über-

40 geführt werden. Die Verwendung der (+)-O,O-Di~ benzoyl-L-weinsäure oder (—)-O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure zur Razemattrennung hat sich hierbei als beson-

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 907 909 ist die ders geeignet erwiesen, da erstere mit der rechts-

Herstellung des 4-Phenyl-3-cis-monomethylamino- drehenden enantiomeren Base ein schwer lösliches, Λ

4-cis-carbäthoxy-2i ^cyclohexene bekannt. 45 durch Umkristallisation optisch rein zu erhaltendes ™

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 923 247 ist die Salz bildet; letztere dagegen bildet ein schwer lösliches

Razemattrennung von Verbindungen dieser Gruppe Salz mit der linksdrehenden enantiomeren Base, so

mit Hilfe von L-bzw. D-O,O-Dibenzoyltartrat bekannt. daß auf diese Weise die gewünschte rechtsdrehende

In der Patentanmeldung P 2 007 215.5 ist ein Base aus der Mutterlauge der Fällung gewonnen

Verfahren zur Herstellung des analgetisch hoch- 5° werden kann.

wirksamen 3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t- Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das

äthoxycarbonyl-cyclohexens-(l) beschrieben. (+)-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxy-

Die vorliegende Erfindung betrifft nun das (+)-3r- carbonyl-cyclohexen-(l) · HCl (»d · HC1«) bei subcu-

N-Monomethylamino^c-phenyl^t-äthoxycarbonyl- taner, intravenöser und intragastraler Applikation im

cyclohexen-(l), dessen D- bzw. L-O,O-Dibenzoyl- 55 Tierexperiment stärkere Analgesie und insgesamt vor-

tartrat, Hydrochlorid bzw. andere Salze physiologisch teilhaftere therapeutische Eigenschaften besitzt als das

unbedenklicher Säuren und Verfahren zu deren Hydrochlorid des DL-3r-N-Monomethylamino-4c-phe-

Herstellung. nyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) (»dl · HG«).

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun- Selbstverständlich sind diese günstigen Eigenschaften

gen sind grundsätzlich zwei verchiedene Verfahren 6o nicht speziell an das Vorhandensein einer bestimmten,

geeignet: Man entmethyliert (+)-3r-Dimethylamino- zur Salzbildung verwendeten Säure gebunden, sondern

4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l), das ge- sind — unabhängig vom Anion — Eigenschaften der

maß der Auslegeschrift 1 923 247 hergestellt werden (+)-Base bzw. ihres Kations.

kann, nach einem in der Patentanmeldung P 2007 215.5 In gleicher Weise wurde auch eine Überlegenheit

beschriebenen Verfahren, oder man führt eine übliche 65 der erfindungsgemäßen Substanz »d · HC1« gegenüber

Razemattrennung von DL-3r-N-Monomethylamino- dem (+)-3r-Dimethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycar-

4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) in der bonyl-cyclohexen-Cl) · HCl (»A«) festgestellt, dessen

nachstehend becshriebenen Weise durch. Herstellung gemäß der deutschen Auslegeschrift