DE2129683A1

DE2129683A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen

Info

Publication number: DE2129683A1
Application number: DE19712129683
Authority: DE
Inventors: Nikola Blazevic; Franjo Dr-Ing Kajfez
Original assignee: CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
Current assignee: CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
Priority date: 1970-06-16
Filing date: 1971-06-15
Publication date: 1972-01-13
Also published as: FI53454C; CH549030A; SE414306B; YU154771A; JPS5218198B1; NL7108245A; ZA713923B; CA946386A; YU36167B; FR2099752A5; FI53454B; ES392229A1; GB1317339A; NO131597B; AT310759B; NL155544B

Description

PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. Wolff, Bartels, Dr. Brandes, Dr.-ing. Held 8 MÜNCHEN 22, Thierschstraße 8/III

TELEFON 293297

EB/st 7.5*71

2129S83

Reg,Nr, 123 O03

COMPAGNIA DI RICERCA CHIMICA S.A., Via Motta 18,

6830 Chiassö» Schweiz

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepifien

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzadiazepinen der allgemeinen Formel

I.

worin R Wasserstoff, eine Cyclopropyl- oder eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 7 Kohlenstoffatomen und FL Wasserstoff, eine Nitragruppe, Halogen oder eine Fluoromethylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Ringschluss von Verbindungen der allgemeinen Formel

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R.

.,Cr ,,O

- CH₂ - Y

II,

erhalten, worin R und R* dieselbe Bedeutung aufweisen wie oben und g) (+)

Y ein Halogen oder eine Gruppe - Y . N* ( CH-) ,· darstellt.

Der Ringschluss wird mittels Hexamethylentetramin oder Ammoniak durchgeführt und zwar im Falle, dass Y ein Haiogenelement bedeutet.

Im Falle, dass Y die Gruppe - Y . N/fCH^)/- bedeutet, wird ein"intramolekularer Ringschluss ausgeführt, der vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird, von welchem sich das Aethanol als das Beste erwiesen hat. In diesem Fall entsteht zuerst die Komplexverbindung ti mit Hexamethylentetramin, die in der zweiten Phase intramolekular zykiisiert wird.

Es sind bereits mehrere Verfahren bekannt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Nach diesem Verfahren geht man z.B. vom l-Halogenderivat des Benzophenons ab, der Ringschluss wird aber mittels Aethylendiamin durchgeführt.

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Man kann auch vom l-(2-Aminoäthyl)-aminoderivat des Benzop*henons ausgehen, das sich intramolekular in die Verbindung der allgemeinen Formel I zyklisieren lässt.

Es besteht ferner eine etwas einfachere Methode, die vom Ketimin ausgeht, das vom 1-Aminoderivat des Benzophenons hergestellt wird. Der Ringschluss wird in diesem Fall mit 1,2-Dibromäthan ausgeführt.

Es wurde auch ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I aus l,4-Benzodiazepin-(2)-on veröffentlicht, in welchem die Ketogruppe in der Position 2 reduziert wird.

Alle diese Methoden haben eine ziemlich niedrige Ausbeute ergeben, ausser der Methode, in welcher die Ketogruppe in der Position 2 zu dem l,4-Benzodiazepin-(2)-on reduziert wird. Man muss indessen nach dieser Methode zuerst den 1,4-Benzodiazepinring nach einer der bekannten Methoden schliessen, und dann erst eine Reduktion der Ketogruppe durchführen, was wesentlich komplizierter ist.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzielt man sehr hohe Ausbeuten an Verbindungen der Formel I, insbesondere, wenn der Ringschluss mit Hexamethylentetramin durchgeführt wird. Die Reinheit der so hergestellten Verbindungen ist sehr hoch und das Verfahren ist im Gegensatz zu den bisher bekannten industriell einfach und rasch durchführbar und führt in einer einzigen Phase direkt aus Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I.

Um die Erfindung besser verständlich zu machen, sind im folgenden auch Beispiele für die Herstellung einiger Vorstufen angeführt, die afe Präparationen bezeichnet sind.

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Präparation 1;

2-Tozylamido-5-chlorbenzophenon-(A), 19,5 g 1-

Amino-5-chlorbenzophenon (0,084 Mol) und 19,5 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid löst man in 80 ml Pyridin und kocht während 90 Minuten am Rückfluss. Nachher dampft man auf 1/20 des Volumens ein, und die zurückgebliebene Mischung wird in 100 ml kaltes Wasser ausgegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 100 C getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 32,2 g (100 %) W der Verbindung A, Schmelzpunkt 115 bis 120 C, erhalten.

Präparation 2:

Auf dieselbe Weise wie in Präparation 1 werden auch 2-Toyzlamido-5-nitrobenzophenon, 2-Tozylamido-5-brombenzophenon, als auch 2-Tozylamido-5-fluoromethylbenzophenon ■■ hergestellt. Die Ausbeute beträgt 95 bis 100 %.

Präparation 3;

NA-SaIz des 2-Tozylamido-5-chlorbenzophenons-(B ) , 15,5 g (0,04 Mol) der Verbindung-Α (Präparation 1) löst man in 200 ml Toluol und destilliert 50 ml Toluol ab. Die zurück-" gebliebene Toluollösung wird mit 11,5 ml IMa-Methylat (1,5 g Na in 15 ml Me-OH) versetzt. Danach wird das Methanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch 90 Minuten l^an9 ^am Rückfluss gekocht und anschliessend noch 30 ml Toluol abdestilliert. Das zurückgebliebene Reaktionsgemisch wird in Eis gekühlt, die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Es werden 16,2 g der Verbindung-B erhalten.

Präparation 4;

Auf dieselbe Weise wie in Präparation 3 wird gearbeitet, wenn man die Na-Salze der nach der Präparation 2 erhaltenen Verbindungen herstellen will.

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Präparation 5;

2_/N-(p-Tozyl)-2-b£omäthylamino7-5-chlorbenzaphenon-(C), 10,3 g (0,023 Mol) der Verbindung-B und 10,6 ml (22,4 g, 0,115 Mol) Aethylenbromid mischt man mit 60 ml Dimethylformamid (DMF) und erwärmt das Gemisch 18 Stunden lang bei 60° C. Danach wird das DMF im Vakuum abgedampft und die zurückgebliebene Masse wird in 100 ml V/asser ausgegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorophormextrakte werden gesammelt, mit Na₂SO₄ getrocknet und nachher im Vakuum zur Trockene verdampft. Aus dem zurückgebliebenen Harz kristallisiert, nach Zusatz von Aether, die Verbindung-C. Es wird B,3 g der Verbindung-C (73 %), Schmelzpunkt 107 bis 113°C, erhalten.

Präparation 6;

Auf dieselbe Weise wie in Präparation 5 können die Analoga der Verbindung-C erhalten werden, wenn man als Ausgangsverbindungen diejenigen Verbindungen, die in Präparation 4 beschrieben sind verwendet.

Präparation 7:

2-(N-2-Bromäthyl)-5-chlorobenzophenon-(D), 23,7 g (0,0485 Mol) der Verbindung-C werden mit 475 ml 75 -Gewichtsprozent HpSO₄ vermischt, wobei die Temperatur innerhalb von 30 Minuten auf 120°C steigt, wobei es zur völligen Auflösung der Verbindung-C kommt. Es wird eine dunkelrote Lösung erhalten, die langsam abgekühlt wird und die auf zerkleinertes Eis ausgegossen wird. Es scheidet sich eine gelb-grüne, verharzte Masse aus, die abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert wird. Man erhält 16 g (98 %) der Verbindung-D, Schmelzpunkt 89 bis 91°C.

Präparation 8:

Auf dieselbe Weise wie in Präparation 7 können

die Analoga der Verbindung-D erhalten werden, wenn man von den Verbindungen, die nach Präparation 6 erhalten wurden, ausgeht.

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Präparation 9;

2-(2-Bromäthylmethylamino)-5-chlorbenzophenon-(E) _r 4 g (0,0118 Mol) der Verbindung-D werden zu 100 ml DHF und 0,4 ml Wasser zugefügt und mit 10 ml CH₃J und 10 g BaO bei Zimmertemperatur im Stickstoffstram 18 Stunden lang gemischt. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das verbliebene BaO. Die Lösung wird zum Trocknen eingedampft. Man fügt 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit CaCl getrocknet und zur Trockene verdampft. Es werden 3,5 g (85 %) der Verbindung-Ε in Form eines roten Oeles erhalten, Siedepunkt 210°C, bei 0,5 mm Hg.

Präparation IQi

Die Analoga der Verbindung-Ε kann man nach Präparation 9 erhalten, wenn man von den in Präparation 8 beschriebenen Verbindungen und vom Methyljodid ausgeht.

Präparation 11;

Auf dieselbe Weise wie in Präparation 9 ausgehend von der Verbindung-D oder ihren Analoga und unter Verwendung von Aethyljodid, Propyljodid oder Cyclopropyljodid als Alkylierungsmittel wurden folgende Verbindungen erhalten:

III 2-(2-Bromäthyläthylamino)-5-chlorbenzophenon

IV 2-(2-Bromäthylpropylamino)-5-chlorbenzophenon

V 2-(2-BromäthylcyclopropyIamino)-5-chlorbenzophenon

VI 2—(2-Bromäthylmethylamino)—5-nitrobenzophenon

VII 2-(2-Bromäthyläthylamino)-5-nitrobenzophenon

VIII 2-(2-Bromäthylcyclopropylamino-)-5-nitrobenzophenon

IX 2-(2-Bromäthyläthylamino)-benzophenon

X 2-(2-Bromäthylamino)-5-trifluoromethylbenzophenon.

Beispiel 1;

T-Chlor-B-phenyl-l-methyl-l^-dihydro-aH-l,^- benzo-diazepin (Medazepam):

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1,5 g der Verbindung-Ε (Präparation 9) werden mit 1,5 g Hexamethylentetramin in 20 ml Aethanol gemischt und 10 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch zur Trockene verdampft und anschliessend 10 ml Wasser zugefügt und das Gemisch mit weniger Tropfen 15 tigern NaOH alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit CaCl- getrocknet, zur Trockene verdampft und mit Aether versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Die erhaltene Base des Medazepams hat den Schmelzpunkt 96 bis 98 C. Durch Behandlung der Base mit einer gesättigten Chlorwasserstoff-Methanollösung und nach dem Umkristallisieren aus einem Methanol-Aether-Gemisch (1 : 1,5) wird das Medazepam-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 259 bis 260 C erhalten.

Beispiel 2:

Auf dieselbe Weise wiein Beispiel 1 beschrieben, kann man auch die Analoga des Medazepams erhalten, wenn man von den Verbindungen die in Präparation 11 beschrieben sind, ausgeht. So werden z.B. folgende Verbindungen erhalten:

Aus III das:

T-Chloro-S-phenyl-l-äthyl-lfZ-dihydro-SH-l^-benzodiazepin, Schmelzpunkt : 163 bis 165°C.

Aus V das:

7-Chloro-5-pheny1-1-cyclopropy1-1,2-dihydro-3H-I,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt: 175 bis 177°C.

Aus VI das:

7-Nitro-5-phenyl-l-methyl-l,2-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin, Schmelzpunkt: 188 bis 189°C.

Aus X das:

J-Trifluormethyl-S-phenyl-l^-dihydro-SH-l^-benzodiazepin, Schmelzpunkt: 109 bis 110°C.

Aus 2-(2-Bromäthylamino)-5-chlorbenzophenon das: 7-Chlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 170 bis 171°C.

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-B-

Beispiel 3:

1,5 g der Verbindung-Ε und 10 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol werden in einem Autoklaven 5 Stunden lang auf 120 bis 130⁰C erwärmt. Nachher dampft man · das Methanol ab. Den Rückstand in Form eines rotbraunen Harzes löst man in 30 ml Aether, wonach sich durch Abdampfen des Aethers auf 5 bis 10 ml das Hydrobromid des Medazepams als rote Kristalle, Schmelzpunkt 240 bis 245⁰C, ausscheidet. Durch alkalisch machen der Aetherlösung mit 15 % NaOH wird die freie Base erhalten, die später kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle des T-Chlor-S-phenyl-l-methyl-l^-dihydro-SH-l^- benzodiazepins weisen den Schmelzpunkt 96 bis 98°C auf.

Beispiel 4;

Werden die in Beispiel 2 beschriebenen Verbindungen anstatt der Verbindung-Ε genommen und auf dieselbe Weise bearbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man dieselben Produkte, die in Beispiel 2 beschrieben sind.

Beispiel 5:

1,5 g der Verbindung-Ε werden mit 1,5 g Hexamethy-

* lentetramin in 30 ml Chloroform vermischt und 10 Stunden lang am Rückflussgekocht. Das Gemisch wird zur Trockene verdampft und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält die komplexe Verbindung II, worin X die Gruppe -Br.N₄(CH₂Jg bedeutet. Es war nicht möglich, die reine Verbindung zu isolieren, da diese durch mehrfaches Phasenumkristallisieren stufenartig in- die Verbindung I übergeht. Die höchste Reinheit, die erreicht werden konnte, ist die folgende: 95 % der Verbindung II und 5 % der Verbindung I.

Die Infrarotspektra haben gezeigt, dass es sich um eine komplexe Verbindung und nicht um ein Gemisch der Verbindung-Ε mit Hexamethylentetramin handelt.

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Beispiel 6;

3 g der komplexen Verbindung II, worin Y die Gruppe -Br.N,(CH-)£ bedeutet, werden zu 35 ml absolutem Aethanol zugesetzt und 6 5tunden lang gekocht. Es wird weitergearbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei die Verbindung 7-Chlor-S-phenyl-l-methyl-l^-dihydro-SH-l^-benzodiazepin. Schmelzpunkt 91 bis 9B,5 C, erhalten wird.

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Claims

Pat-entansp. rüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, eine Cyclopropylgruppe oder Alkyl-

gruppe,
R. Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe oder eine Fluoromethylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

- Y

II

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worin Y ein Halogenatom oder eine Gruppe -Y . N.(CH„),- darstellt, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin unter Ringschluss zyklisiert, im Falle, dass Y ein Halogenatom darstellt, wird dann der Ringschluss mit Ammoniak oder mit Hexamethylentetramin durchgeführt, während im zweiten Fall zuerst die komplexe Verbindung mit Hexamethylentetramin entsteht, die später intramolekular zyklisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die intramolekulare Ringschluss in einem polaren Lösungsmittel, am besten im Aethanol, erfolgt und zwar nur im Fall,

Q Φ

dass Y die Gruppe -Y . N₄(CH₂)g bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die komplexe Verbindung mit Hexamethylentetramin isolieren kann und nachher der Zyklisation unterwirft.

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