DE1919519C - 2 Methyl 3 aminochroman alpha Isomeres und dessen pharmakologisch nicht giftige Saureadditionssalze - Google Patents

Description

Die Bezeichnung »v-Isomeres« ist willkürlich ge- (mittlere Anzahl von Rotationen) waren für die Bewählt und wird hier benutzt, um eine gewisse gegensei- handlungsgruppe I 2,0, für die llehandluiigsgruppe Il tige Konfiguration der Amino-und der Methylgruppe 12,08 und für die Behaiullungsgruppe III 47,66. Die zu bezeichnen, zum Unterschied von dem anderen Iso- Behandlung mit dem 2-Methyl-3-amino-chn>manmeren, daß als /i-lsomeres bezeichnet wird und worin 25 ^-Isomeren, gefolgt von einer Verabreichung von die Amino- und die Methylgruppe gegenseitig eine 2-Oxo-3-isobutyI-9, 10-dimetho.iy-l,2,3,4,6,7-hexahyandere Konfiguration einnehmen. In dem einen der dro-llbH-benzofcvjchinolisin, verursachte demnach beiden Isomeren stehen die Amino- und die Methyl- eine Zunahme der spontanen motorischen Aktivität gruppe nämlich in cis-Stellung, während sie im anderen. gegenüber Ratten, die eine Scheindosis Kochsalzlösung, Isomeren eine trans-Stellung einnehmen. Es ist nicht 30 ebenfalls gefolgt von einer Verabreichung an 2-Oxnmit Sicherheit bekannt, ob das v-lsomcre die eis- oder 3-isobutyl-9,10-dimcthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l IbI I-

benzo[\]chinolisin,erhalten hatten. Der bei deni2-Methyl-3-aminochroman-\-lsomeren nachgewiesene Antagonismus gegenüber 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-diniettioxy-1,2,3.4,6,7 - hexahydro - 1 IbH - benzo [a] chinolisin entspricht, wie ersichtlich, der Wirkung der bei der Behandlung von endogenen Depressionen klinisch verwendeten antidepressiven Mittel. Eine Behandlung mit dem 2-Methyl-3-aminochroman-//-Isomeren, ebenhydrochlorid, das das /3-Isomere darstellt, schmilzt bei 40 falls gefolgt von einer Verabreichung an 2-Oxo-3-iso-216,0 bis 217,5^ÜC, während das Hydrochlorid des butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 IbH-2-Methy!-3-aminochroman-'*-Isomcren bei 260 bis benzo[ii]chinolisin, führte dagegen zu einem Riick-261⁰C schmilzt. gang der spontanen motorischen Aktivität gegenüber

Es wurde gefunden, daß das 2-Methyl-3-amino- den mit Kochsalz und 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethchroman-a-Isomere und dessen pharmakologisch nicht 45 oxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro -HbH- benzo [-χ] chinolisin giftige Säureadditionssalze eine antidepressive Wirkung behandelten Ratten.

besitzen. Ein Weg zum Nachweis dieser Wirksamkeit Die Antidepressivwirkung kann auch durch andere

besteht in der Messung der Wirkung auf 2-Oxo-3-iso- pharmakologischc Prüfungen ermittelt werden und butyl^.lO-dimethoxy-l^.SAoJ-hexahydro-UbH- beispielsweise der Fähigkeit der durch Injektion von benzo[<*]chinolisin, das reserpinähnliche Symptome 50 Reserpin bei Mäusen verursachten Ptose (Erschlaffen hervorruft und eine Verarmung an Gehirnmonaminen des oberen Augenlides) entgegenwirken,
bei Tieren bewirkt. Es ist bekannt, daß die Wirkungen
von 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[«]chinolisin, ähnlich wie von Reserpin, durch Stoffe, die als Antidcpressiva geeignet 55 5H-dibenz-[b,f]-azepin (Verbindung A) und dein sind, antugonjsicrt werden können und daß auf einem 10,ll-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenxo-[a.d]-.ⁱl^s'¹-

die trans-Stellung aufweist. Eine Festlegung der Konfiguration ist jedoch auch nicht notwendig, da sich das α-Isomere von dem | /i-Isomeren in den physikalischen Eigenschaften deutlich voneinander unterscheidet.

Das von B a c h m a η und L e ν i η e im Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, S. 599 bis 601 (1948), beschriebene 2-Methyl-3-aminochroman-

Hierzu wurden Vergleichsversuche mit dem als Antidepressivum bekannten und praktisch viel verwendeten 5-(3- Dimethylaminpropyl)-10,11 -dihydro-

solchen Antagonismus basierende Tests mit der brauchbarste Weg sind, die antidepressive Wirkung eines Stoffes zu bestimmen, hi Versuchen wurde die

cyclohepten-propylamin (Verbindung B) durchgeführt.

Hierbei wurden Mäuse in Gruppen von. je vier

Wirksamkeit der nachfolgenden Prüfsubstanzen be- 60 Tieren intraperitoneal je 4 mg/kg Reserpin in Ascorbin-

stimmt durch Messung der spontanen Bewegungen männlicher Albinoratten in Rüttelkäfigen nach, der von Schule und Mitarbeitern in Proc. Soc. exp. Bio!., N. Y. 42, S. 242 (1939), beschriebenen Methode. Vor Beginn des Versuches wurden sämtliche Tiere über Nacht stillgelegt. Es wurden drei liehandlungsgruppcn aufgestellt. Die Tiere in der Behandlungsgruppe I erhielten je 10 mg/kg 2-Methyl-3-amino-chroman-/3-lso-

säure (5%) injiziert. Nach 30Minutcn wurde dimi d.is zu prüfende Mittel injiziert, um dem eingetretenen Ptosiseffekt entgegenzuwirken.

Die beobachtete Wirkung wurde mit 0 (keine Wirkung) bis 4 (vollständige Aufhebung der Ptosis) bewertet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

i 919 519

TcsivcrblnilunB

Hydrochlorld des 2-Melhy!-3-aminochroman-\-lsome-cn ■

Verbindung Λ

Verbindung Il

Keine (Vcrgleiebsversuch, nur Reserpin)

0 kfiiK· Uiilmlrlickiiiits, Ί > vtilliyu HiilcnlrllckimB).

Aus den gefundenen Werten gellt hervor, d-.ili das Ilydroclilorid des 2-Melh.yl-3-aminocli.romiiii-vlso· mcren bei wesentlich geringerer Toxizität eine viel höhere antidepressive Wirksamkeit ausübt als die bekannten Verbindungen.

Ferner unterdrückt d.is 2-Methyl-3-aminochromanrv-lsomerc und dessen pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalzc den Instinkt zum Abtöten von Mäusen, der bei denjenigen Ratten zu beobachten ist, die stets die in ihre Käfige, eingesetzten Mäuse abtöten. Außerdem /eigen diese Stoffe keine die Monoaminoxidasc hemmende Wirkung, sie verhinderen jedoch, wie andere AntidepressivauuchÄls durch Gimncthidin verursachte Freiwerden von Norepincphrin aus dem RattenheiY.cn.

Das 2-Meth.yl-3-aminochroman-.\-Isomere und dessen pharniakologiseh nicht giftige Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, d.iß man.in an sich bekannter Weise entweder 2
pyran der Formel

Il
C

C NO.

C- CH₃
H

oder das 2-Methyl-3-nitrochioman der Formel

H₂
C

H
NO₂

CH₃
H

mit einem Alkalihydrid reduziert und das Reaktionsprodukt hydrolysiert und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmakoloysch nicht giftiges Säureadditionssalz überführt.

Geeignete Alkalihydride sind Lithiumaluminiumhydrid und die Alkaliborhydride, wie Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid, worunter Lithiumbor-Iiydrid und Lithiumalumiuiumhydrid bevorzugt sind. Wird Lithiurnborhydrid verwendet, so kann dieses leicht in situ aus Kaliumborhydrid und Lithiumchlorid hergestellt werden. Wird Lithiumborhydrid oder Lithiumaluniiniumhydrid verwende:, so eignet sich für die erste Stufe des Verfahrens als Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther, Dibutyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan. Verwendet man Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, so ist ein wäßriges niedriges Alkanol als Lösungsmittel geeignet. Im allgemeinen dauert die Umsetzung bei IO bis 150'C I Stunde bis zu mehreren Tagen, je nach dem angewandten Re- _M(5

bei Mausen

inlia|K.i itciiic.it

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76.

0.1

Ulileuliiickuiiu der I'liisis hui IKi.un von .U iiin/kt! 16

1,5
2,5
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3,5
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diiklionsinittel und Lösungsmittel. Verwendet min Lithiunthorhydrid tu Diäthyleuglykoldimcthylalher oder in Dibutyläther, so arbeitet man vor/ugsAcise. bei 05 bis 125"C und läßt die Reaktion 1« bis 21 Stunden laufen. Verwendet man Litliiunialuininiumhydrid in Diäthyläther, so ist es zweckmäßig, die Rcaklionsteilnehiner langsam bei Raumtemperatur /u vermischen und das Gemisch unter Rücklluß etwa 5 Stunden zu erhitzen. Zweckmäßigerweise wird d is Reduktionsmittel im Überschuß angewendM. Beispielsweise wird für die Reduktion eines Mols 2-Meth.yl-3-ni!ro-2H-l-ben/opyr,iu eine Menge von 2 Ins 3 Mol Litliiumaluminiumhydrid bzw. 2 bis 5 Mol Lithiuinborbydrid verwendet. Die anschließend; Hydrolyse des bei der Reduktion als Zwischenprodukt gebildeten Komplexes erfolgt in üblicher Weise.
Für die Überführung der freien Base in pharma-

3CI kologisch nicht giftige Säureadditionss d/e eignen sich beispielsweise Chlor- und Bromwasserstufl'siiure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, GIukonsäure, Ascorbinsäure und Pamoasäurc.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendend; 2-Methyl-3-nitrochroman kann durch teilweise Reduktion von 2-Mcthyl-3-nitro-2H-l-benzopyran mit Natriuniborhydrid in wäßrigem Äthanol bei 50"C innerhalb von nur 15 Minuten hergestellt werden. Wird die Reduktion mit Überschuß an Natriumborhydrid und langer als

15 Fvlinuten durchgeführt, erhält man im wesentlichen das 2-Methyl-cnromanamin- \-Isomere.

B e i s ρ i e 1 1

Eine Lösung von 59 g2-!Vlethyl-3-nitro-2H-l-nen/opyran in 1 1 wasserfreiem Äther wird unter Rühren tropfenweise innerhalb von 75 Minuten zu einem Gemisch von 40 g Lithiumuluminiumhyd/id in 1 1 wasserfreiem Äther zugegeben und dis Ganze 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 160 ml Wasser verrührt und

16 Stunden stehengelassen. Die ausgefallenen Salze werden abfiiiriert und der Filterkuchen mehrfach mit heißem Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschwässern vereinigt und viermal mit je 200 ml 2n-C'iilorwasserstoff säure ausgewaschen. Die wäßrig:n Säureextrakte werden vereinigt, mit lOn.-NatiMίΙ.ιιι»·.· basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und d is Lösungs nittel abgedämpft. Als Rückstand bleibt d is 2-Methyl-3-c'.iromauamin-\-lsomere zurück. Durch Destillation des Rdhnrod-.iktes im Vakuum erhält man die reine Verbind mg von Kp._Uf8 85 bis 86"C in einer Ausbeute von 35,3 g.

Das 2-Meihyl-3-ch.romair.imin· \-Isomere wird in wasserfreiem Äther gelöst und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das hierbei ausgefallene Produkt

wird abgetrennt und zuerst ims Isopropylalkohol und dann aus wliürigem Äthanol umkristallisiert. Man erhall das I lytlrouhlorid des 2-Mcthyl-3-chronianamin-,vlsonuTcn vom I·'. 2(.() bis 261 "C.

H e i s ρ i e I 2

/u einer Lösung von l.ilhiiiinborhydrid, die durch Zugabe \on 21,2 g Lithiiimcblorid zu einer Lösung von 27 g Kaliuirihorhydrid in H)OmI wasserfreiem Diäth^lciiglykoldimclhylillhcr bei 0 bis 5^UC und anschließendes Uslündiges Rühren des Ganzen bei 20 bis 25" C ei hallten worden ist, wird in einer Stickstoffalmospluiie innerhalb von 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 19.2 g 2-Methyl-3-nitro-2H-l-renzopyran in 50 ml wasserfreiem Diälhylcngl)ko!dimcthvlütlci· zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Rühren 22 Stunden bei 105°C gehalten, liicniul auf etwa Ai)⁰C abgekühlt und mit 400 ml 2n-( hlorwasscrstoffsäure angesäuert. Dann wird das (Jcmisch 90 Minuten unter Rixkfluß gehalten und unUr vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Wasser gelöst und die Lösung mit ICn-Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel al-gidampft. Als Rückstand erhält man das 2-Mcthyl-3-chromanamin-\-lsomcrc. Durch Vakuumdestillation erhält man die reine Hase vom Kp.,_{tH 2i}„ 102 bis 104⁰C in einer Ausbeute von 9,4 g.

Beispiel 3

I-ine Lesung von 16 g 2 Mcthyl-3-nitrochroman in 2C0 ml Äther werden innerhalb einer Stunde zu cinci Lösung von 8.5 g Lithiunialuminiumhydrid in 200 ml Äther hinzugegeben. Das Gemisch wird dann 4 Stunden unter Rfcklluß gehalten, gekühlt, mit 25 ml Wasser verrührt und nitriert. Der Rückstand auf dem Tilter wird mit heißem Äthylneetal gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 2n-Chlorwassersloffsäiire extrahiert. Der wüßrigc Süuraius/iigwird mit 1On-Natronlaugc bysiseh gemacht und mit Allylacetat extrahiert. Der Äthylacelatcxtnikl wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2-Metliyl-3-chromanumiu- <x-lsomerc zurück, Durch Vakuumdestillation des Rohproduktes erhiilt man die ι eine Verbindung vom Kp.„,₄ „_i0 79 bis K9 '(.' in einer Ausbeute von 7,9 j;.

Das als Ausgangsmalcrial verwendete 2-Mcthyl-3-nilrocliroman ist wie folgt hergestellt worden: 60g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser werden bei 5O⁰C unter Rühren zu einer Lösung von 4K g 2-Mclliyl-3-niliO-2H-l-bcnzopyran in 500 ml Äthanol zugefügt. In Intervallen von 5 Minuten weiden dann drei Portionen von je 6 g Natriumborhydiid dem Gemisch

2" zugefügt und das Rühren, nachdem alles zugegeben ist, noch 5 Minuten fortgesetzt. Der Hauptantcil an Äthanol wird nun ahdestillierl und das zurückbleibende Gemisch mit 500 g Eis und 500 ml Wasser verdünnt. Dann wird das Gemisch mit einer Mischung von gleichen Teilen Essigsäure und Wasser auf "einen pH-Wert von 5 angesäuert, mit einem weiteren Liter Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft. Durch. Umkristallisieren des Rüekstandes aus Methanol wird das 2-Mcthyl-3-nitrochroman vom F. 82 bis 85 C erhalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   2-Methyl-3-aminochroman-A-!soineres und dessen pharmakologisch nicht giftige Säuicadditionssalzc.