DE2110421A1

DE2110421A1 - Verfahren und Vorrichtung zum Mischen von Fluessigkeiten

Info

Publication number: DE2110421A1
Application number: DE19712110421
Authority: DE
Inventors: Brian Bush
Original assignee: ADLER AUTO PREC Ltd
Current assignee: ADLER AUTO PREC Ltd
Priority date: 1965-06-04
Filing date: 1971-03-04
Publication date: 1971-09-30
Also published as: US3775058A; NL7103370A; GB1346301A; FR2084570A5

Description

Verfahren und Vorrichtung zum Mischen 2 I 1 0,4:2 I von Flüssigkeiten

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Mischen von Flüssigkeiten sowie auf eine Vorrichtung zum Vermischen mindestens eines Tropfens einer ersten Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit.

Die bisher verwendeten Vorrichtungen zum Mischen von Flüssigkeiten, die miteinander reagieren und analysiert werden, bestanden im allgemeinen aus folgenden Teilen:

(a) Einem üblicherweise aus einer Schale bestehenden Probenhalter, der Gläser mit den zu analysierenden Proben enthält, die sich beispielsweise in kleinen zylindrischen Behältern von etwa 4 bis 10 ml Größe befinden und an der Oberfläche der Schale befestigt sind, die synchron gedreht wird, um jede Probe der Eingangsröhre der Pumpvorrichtung zuzuführen;

(b) Der Pumpvorrichtung, die die zu analysierende Probe und die entsprechenden Reagenze fördert, so daß diese kontinuierlich

109840/1541

mittels Schlauchradpumpen oder als getrennte Volumeneinheiten mittels Kolbenpumpen durch Trennröhren gelangen;

(c) Einem Reaktionsgefäß, das aus einem besonderen Gefäß, etwa einem Zylinder von 5 bis 12 ml Volumen oder einer Röhre bestehen kann, durch die die Chemikalien kontinuierlich strömen, um mit Proben gemischt zu werden und zu reagieren;

(d) Detektoren, die eine physikalische Eigenschaft der Mischung aus Probe und Reagenz oder des Reaktionsproduktes messen, wobei diese Eigenschaft von der Konzentration der zu untersuchenden Probe abhängt; beispielsweise können die Detektoren Photovervielfacher sein, die die Strahlungsintensität des von einer Lichtquelle kommenden und durch die Proben-Reagenz-Mischungen fallenden Lichtes messen;

(e) Signalverarbeitungs- und -ableseeinrichtungen, die das von eines Detektor kommende Signal verarbeiten und in gewünschter Form aufzeichnen oder anzeigen; eine derartige Einrichtung kann beispielsweise aus einer elektronischen Schaltanordnung bestehen, die die Größe des von einem Photovervielfacher erzeugten Signals mißt und dieses Signal, das durch die durch die Mischung fallende Strahlung hervorgerufen wurde, mit einem Signal vergleicht, das durch

109840/1541

Strahlung hervorgerufen wurde, die durch eine neutrale Lösung fiel, so daß das Verhältnis dieser Signale errechnet und angezeigt werden kann.

Verschiedene Vorrichtungen zur automatischen Flüssigkeitsanalyse sind in Gebrauch, jedoch haben derartige Vorrichtungen eine Anzahl von Nachteilen, wie beispielsweise:

(a) Zur Erzielung eines genauen Ergebnisses ist es erforderlich, das Volumen oder die Masse der Probe und der . Reagentien genau zu messen. Dies ist bei kleinen Proben- und Reagenzvolumina immer noch schwierig.

(b) Die zur Zeit benutzten Vorrichtungen haben ein großes "Totvolumen", d.h. eine große Volumenmenge an Proben und Reagentien, die für das Untersuchungsverfahren nicht benutzt werden. Dadurch werden Proben und Reagentien verschwendet und die Reinigung der Vorrichtung zwischen aufeinanderfolgenden Analysen erschwert.

(c) Wegen der unter (a) und (b) genannten Nachteile benötigen die bekannten Vorrichtungen verhältnismäßiggroße Probenmengen.

1 098 40/ 1541

(d) Zwischen aufeinanderfolgendem Behandeln verschiedener Proben müssen das Reaktionsgefäß und die anderen Teile der Vorrichtung üblicherweise gereinigt werden. Dies ist sehr zeitaufwendig, und eine ungeeignete Reinigung erzeugt Systemfehler.

(■e) Um eine gesteuerte und vollständige chemische Reaktion sicherzustellen, müssen die Probe und die Reagentien sorgfältig gemischt werden. Die dazu bisher angewendeten Verfahren sind nicht sehr wirksam und benötigen wiederholte Mischschritte oder lange Wartezeiten.

(f) Bei chemischen Reaktionen,, die eine Erwärmung erfordern, werden die Probe und das Reagenz üblicherweise bei Zimmertemperatur gemischt und dann in ein Wärmebad gebracht. Damit wird ein erheblicher Teil der gesamten Analysezeit dazu verwendet, um die Proben-Reagenz-Mischung auf die Reaktionstemperatur zu bringen.

(g) Wegen der unter den Punkten (d), (e) und (f) erwähnten Schwierigkeiten ergibt sich üblicherweise eine erhebliche Zeitverzögerung zwischen dem Einbringen einer gegebenen Probe in die Vorrichtung und der Anzeige des Analysenergebnisses.

109840/1541

(h) Änderungen des Proben-Reagenz-Verhältnisses erfordern Umstellungen an einer Pumpe oder der Pumpenröhre in der Vorrichtung, was langwierig und schwierig ist.

(i) Die bisherigen Instrumente dienen im allgemeinen zur Messung einer physikalischen Eigenschaft der chemischen Reaktion, bei der ein Gleichgewicht erreicht ist oder die einen gewissen konstanten Zustand erreicht hat. Diese Instrumente sind nicht zur kontinuierlichen Anzeige einer physikalischen Eigenschaft während des Reaktionsablaufes geeignet.

(j) Die bisherigen Vorrichtungen sind häufig groß und teuer. Sie können beispielsweise eine Vielzahl von Heizbädern und komplizierten Pumpeneinrichtungen aufweisen.

(k) Die bisher verwendeten Instrumente erfordern große Reagenzmengen, was sehr teuer ist.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine einfachere Möglichkeit zum Mischen unterschiedlicher Flüssigkeiten und damit zur Analyse zu schaffen.

1 09840/1541

Diese Aufgabe wird mit einer Vorrichtung zum Vermischen mindestens eines Tropfens einer ersten Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit gelöst durch eine Einrichtung zur Erzeugung eines Stromes gleich großer Tropfen aus der ersten Flüssigkeit, durch eine Ladeeinrichtung zur elektrostatischen Aufladung der Tropfen und eine Steuereinrichtung zur Steuerung der Richtung der Tropfen und durch eine Zuführeinrichtung zum Transport der anderen Flüssigkeit in eine Lage, in der mindestens einer der Tropfen in Berührung mit ihr bringbar ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zum Mischen von Flüssigkeiten wird so durchgefhührt, daß man aus einer ersten Flüssigkeit einen Strom im wesentlichen gleich großer Tropfen herstellt, diese elektrostatisch auflädt und mindestens einen dieser Tropfeh sur schnellen Vermischung in Berührung mit einer anderea Flüssigkeit bringt.

Die Erfindung, die sich besonders zur Analyse der Bestandteile des Blutserums eignet, ermöglicht eine schnelle Zusammenführung und Vermischung der Flüssigkeiten, so daß bei einer Analyse der tropfenförmigen Flüssigkeit innerhalb von Millisekunden eine Berührung erreicht und eine auswertbare Messung gemacht werden kann.

109840/1541

Mittels der Erfindung ergeben sich die folgenden Vorteile:

(a) Zur genauen Abmessung des Probenvolumens und evtl. auch der Reagenzvolumina wird die genaue Meßmöglichkeit eines Tropfengenerators ausgenutzt.

(b) Die Tropfen können elektronisch aus dem Tropfenstrom entnommen werden, so daß eine elektronische Wahl des Proben-Reagenz-Verhältnisses möglich ist.

(c) Die Zerlegung der Probe in kleine Tropfen und das Zusammentreffen mit Tropfen des Reagenzes ergeben eine sehr schnelle Mischung und damit eine schnelle chemische Reaktion .

(d) Ein in ein Gas herabhängender einzelner Tropfen e.ines Reagenzes kann als Reaktionsgefäß und Probenküvette verwendet werden. Es entsteht nur eine minimale Wandberührung, wodurch die Reinigungsvorgänge vereinfacht werden.

(e) Die Verfahren zum Mischen von Probe und Reagenz, die chemische Reaktion, das Erwärmen¹und sogar die photometrische oder andersartige Anzeige können in einem Gefäß ausgeführt werden.

109840/1541

(f) Die gesamte Vorrichtung kann ohne weiteres als kleine einfache Einheit hergestellt werden.

(g) Die Vorrichtung eignet sich besonders zur Analyse von Reaktionsprodukten verschiedener Probenbestandteile.

In einer Ausgestaltung der Erfindung können sowohl die erste Flüssigkeit als auch die andere Flüssigkeit in Form eines Tropfenstromes zugeführt werden. So kann beispielsweise die erste Flüssigkeit die zu analysierende Probe und die andere Flüssigkeit ein zu diesem Zweck verwendetes Reagenz sein.

In diesem Fall werden beide Tropfenströme elektrostatisch aufgeladen., und ihre Bewegungsbahnen werden getrennt gesteuert, so daß mindestens ein Tropfen des einen Tropfenstroms in
Berührung mit einem Tropfen des anderen Tropfenstromes kommt und eine schnelle Vermischung erreicht wird.

Mittels einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist es auch möglich, eine zu analysierende Probe automatisch in
Berührung mit einer Vielzahl von Reagentien zu bringen, um die Bestandteile dieser Probe zu analysieren. Dazu werden ein Tropfenstrom der zu analysierenden Flüssigkeit sowie
Tropfenströme der Reagentien erzeugt und alle elektrostatisch aufgeladen, und es wird jeweils mindestens ein Tropfen
der zu analysierenden Flüssigkeit mit mindestens einem Tropfen eines der Reagentien zusammengebracht.

109840/1541

_ 9 —

Die Erfindung läßt sich außerdem zur Herstellung von genauen Lösungsmittelgradienten für die Flussigkeitschromatographie verwenden. Bei der Flüssigkeitschromatographie wird die zu analysierende Probe auf eine Säule aufgebracht, die einen festen Träger und ein Lösungsmittel aufweist, und die Probenbestandteile werden infolge Bewegung durch das Lösungsmittel der Säule voneinander getrennt. In vielen Fällen ist es erwünscht, der Säule kontinuierlich eine sich ändernde Mischung von Lösungsmitteln zuzuführen. Beispielsweise beginnt die Zufuhr mit einer Mischung, die 10 % des Lösungsmittels A und 90 % des Lösungsmittels B enthält, ändert sich dann während einer Zeitspanne von 10 Minuten kontinuierlich zu einer Mischung von 50 % Lösungsmittel A und 50 % Lösungsmittel B und kehrt nach weiteren 20 Minuten zu 100 % Lösungsmittel B zurück. Eine der- ' artige Mischung von Lösungsmitteln wird als Lösungsmittelgradient bezeichnet. Lösungsmittelgradienten werden üblicherweise dadurch erzeugt, daß man programmierte mechanische Pumpen verwendet, oder daß man die Lösungsmittel durch zwei oder mehr Kammern pumpt. Beispielsweise kann die Kammer 1 mit Lösungsmittel A und die Kammer 2 mit Lösungsmittel B gefüllt sein. Das Lösungsmittel A wird in die Kammer 2 gepumpt und deren Inhalt der Säule zugeführt. Dadurch erhält man einen sich kontinuierlich ändernden Gradienten.

109840/1541

Diese Verfahren haben zwei grundsätzliche Nachteile, nämlich es müssen mechanische Pumpen oder andere mechanische Einrichtungen verwendet werden, die teuer, anfällig und empfindlich gegen Korrosion sind, und es können nur begrenzte Bereiche von Lösungsmittelmischungen hergestellt werden.

Mittels der Erfindung lassen sich Lösungsmittelmischungen sehr exakt herstellen, indem man aus den Lösungsmitteln jeweils einen Tropf enstront erzeugt, diese Tropfen elektrostatisch auflädt und dann ihre Bewegungsbahn so steuert, dae eine bestimmte Anzahl von Tropfen in einen Sammler gelangt, wo sie in Berührung mit anderen Tropfen kommen und sich miteinander vermischen, so daß der gewünschte Gradient für die Flüssigkeitschromatographie gewonnen wird.

Eine weitere Schwierigkeit bei der Flüssigkeitschromatographie besteht iss. dem Mangel an entsprechenden Detektoren zur Anzeige des Eluates. Die vorhandenen Detektoren zeigen dessen Eigenschaften an, etwa die Absorption von ultravioletter Strahlung und den Brechungsindex, Die erste Gruppe von Detektoren spricht auf eine gewisse Gruppe von chemischen Verbindungen an, während die andere Art von Detektoren nicht ausreichend empfindlich ist und daher Lösungsmittelgradienten nicht entsprechend auswerten kann.

108S4U/1541

Mittels der Erfindung wird es möglich, das bei der Flüssigkeitschromatographie entstehende Eluat in gleichmäßig große Tropfen zu zerlegen, die sich in einem erwärmten Gefäß befinden, so daß der größte Teil des Lösungsmittels aus den Tropfen verdampft und ihre Größe sich verringert und die Konzentration sich erhöht, worauf dann diese Tropfen durch eine öffnung im Gefäß gelangen und zu einem weiteren Gefäß befördert werden, das sich auf höherer Temperatur befindet und in dem die Tropfen verdampft werden und das Material gegenüber der Eintrittsöffnung aus dem Gefäß herausgelangt. Der entstehende Dampf läßt sich dann besonders gut auswerten.

Eine andere Möglichkeit für die Anwendung der Erfindung ergibt sich bei der Titration von Lösungen.

Die Titration von beispielsweise Säuren mit Basen und die Einstellung des pH-Wertes oder anderer Losungsparameter auf einen vorbestimmten Wert tritt bei den üblichen Laboratoriumsarbeiten in großem Umfange auf. Diese Vorgänge können sowohl von Hand als auch automatisch durchgeführt werden. Automatische Titriergeräte bestehen typischerweise aus einem Titriergefäß, einem pH-Wert-Messer und einer Titrierpumpe. Die zu analysierende Probe wird in das Titriergefäß gebracht und die Titrierflüssigkeit wird auf folgende Weise zugesetzt.

109840/1541

(a) Die Titrierflüssigkeit wird kontinuierlich zugeführt, bis der Äquivalenzpunkt überschritten ist. Während der Titration werden der pH-Wert oder andere Lösungsparameter kontinuierlich angezeigt und üblicherweise in Abhängigkeit vom Volumen der Titrierflüssigkeit aufgezeichnet. Der Äquivalenzpunkt oder das Volumen der Titrierflüssigkeit, welches erforderlich ist, um den pH-Wert oder einen anderen Lösungsparameter auf einen vorgegebenen Wert einzustellen, wird aus dem aufgezeichneten Diagram abgelesen.

(b) Die Titrierflüssigkeit wird zugesetzt, bis ein voreingestellter pH-Wert oder ein anderer Lösungsparameter erreicht ist. Dies .erfolgt üblicherweise, durch Förderung der Titrierflüssigkeit mit einer Kolbenpumpe, kontinuierliche Anzeige des pH-Wertes und Steuerung der Kolbenpumpe mittels der pH-Elektrode unter Verwendung einer Servovorrichtung, so daß die Fördergeschwindigkeit der Pumpe zur Endstellung hin allmählich abnimmt und in dieser Endstellung aufhört. Das Volumen der geförderten Titrierflüssigkeit wird von der Pumpe abgelesen.

Diese automatischen Titriergeräte haben eine Anzahl von Nachteilen.

109840/1541

(i) Es werden Kolbenpumpen verwendet, die unzuverlässig und nicht besonders genau sind.

(ii) Im Fall (a) muß die Bedienungsperson ein Diagram ablesen, was zu Fehlern führen kann. Im Fall (b) wird die Fördergeschwindigkeit der Pumpe allmählich verringert, so daß ein Zeitverlust eintritt.

(iii) Beide Arten von Titrierapparaten sind bei Verwendung kleiner Volumina nicht besonders genau.

Mittels der Erfindung kann das Titrieren dadurch erfolgen, daß man beispielsweise aus der Titrierflüssigkeit einen Strom gleichgroßer Tropfen herstellt, diese Tropfen elektrostatisch auflädt und dann in Berührung mit der zu titrierenden Flüssigkeit bringt, so daß sie sich in dieser sehr schnell verteilen und der Parameter eingestellt wird. Der sich einstellende Parameter wird gemessen und die Zufuhr von Tröpfchen bei Erreichung des Endwertes unterbrochen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Ausführungsbeispiele zeigenden Figuren näher erläutert.

109840/1541

Fig. 1 - zeigt schematisch die Erzeugung eines Stromes von Tropfen einer flüssigen Probe, die analysiert werden soll, sowie einen fallenden Tropfen eines flüssigen Reagenzes.

Fig. 2 - zeigt Im einzelnen die in Fig. Ϊ erzeugten Tropfen, wobei gewisse Tropfen in Berührung mit dem fallenden Tropfen gebracht werden.

FIg. 3 - zeigt eine Vorrichtung, in der Tropfen aus zwei chemischen Flüssigkeiten erzeugt und in Berührung miteinander gebracht werden, um eine Analyse

Fig. 4 - zeigt ©inen Halter mit einer Vielzahl von Reaktionsgefäßen, die das gemäß Fig. 3 erzeugte Reaktionsprodukt aufnehmen können.

Fig. 5 - geigt ein Filterrad mit einer Vielzahl optischer Filter zur Analyse des gemäß Fig. 3 hergestellten !©afctionsproduktes.

FIg₉ β ■=■ scaigt schematisch eine Vorrichtung, mit der irgendeine von vier Bestandteilen einer Probe in Verbindung mit einem flüssigen Reagenz gebracht und einer automatischen Analyse unterworfen werden kann.

FIg. 7 - zeigt den Zeitablauf der Betriebsschritte der verschiedenen Elemente der Vorrichtung gemäß Fig. 6.

1 0 9 8 4 0 / 1 S 4 1

Fig. 8 - sseigt im einzelnen Teile einer Vorrichtung zur automatischen aufeinanderfolgenden Analyse, mittels der drei Bestandteile einer Probe nacheinander schnell mit einem flüssigen Reagenz zusammengebracht und einer automatischen Analyse unterworfen werden können.

Fig. 9 - zeigt den Zeitablauf der aufeinanderfolgenden Betriebsschritte der verschiedenen Elemente der Vorrichtung gemäß Fig. 8.

Fig.10 - zeigt Tropfen, die in ein sich bewegendes Gefäß geleitet werden, um genau das gewünschte Flüssigkeitsvolumen in das Gefäß zu befördern, während weitere Gefäße kontinuierlich in die Stellung zur Aufnahme von Tropfen gebracht werden.

Fig.11 - zeigt in einem Zeitdiagram die der Ladeelektrode, welche die Tropfen gemäß Fig. 10 erzeugt, zugeführte Wellenform.

Fig.12 - zeigt schematisch in einer Seitenansicht eine Vorrichtung zur Herstellung von Gradienten in der Flüssigkeitschromatographie.

Fig. 13 -zeigt in einem Zeitdiagram die Arbeitsweise der verschiedenen Elemente der Vorrichtung gemäß Fig. 12.

1098A0/1BA1

Fig. 14 - zeigt schematisch in einer Seitenansicht eine Vorrichtung zur Entfernung von Lösungsmittel aus dem Eluat bei der Flüssigkeitschromatographie, mittels der der verbliebene Rest verdampft und eine physikalische Eigenschaft dieses Dampfes gemessen wird.

Fig. 15 - zeigt schematisch die Seitenansicht einer Vorrichtung zur Titration oder zum Einstellen von Lösungsparametern.

Die Vorrichtung gemäß Fig. 1 und 2, die beispielsweise zur Bestimmung von Cholesterin im Blutserum verwendet wird, enthält einen Behälter 1 mit einem Reagenz, etwa einem Cholesterin-Reagenz (Lieberman-Burchard). Dieses Reagenz ist eine Lösung mit 350 ml Eisessig, 550 ml Essigsäureanhydrid, 100 ml Schwefelsäure und 10 g wasserfreiem Natriumsulfat. Eine geringe Menge dieses Reagenzes wird mittels einer sich hin- und herbewegenden Pumpe 2 oder anderer Pumpeinrichtungen in getrennten Pumpvorgängen durch eine Röhre 3 gepumpt, wo es an der Röhrenspitze 4 einen Tropfen 16 bildet. Um einen Pumpvorgang durchzuführen, wird ein Kolben mittels Druckluft in einem Zylinder bewegt und der Tropfen 16 zur Spitze 4 befördert. Dieser Tropfen kann typischerweise eine Größe von etwa 0,01 bis 0,05 ml, also beispielsweise von 0,03 ml haben.

10 9 8 4 0/1541

Zum Anstoßen der Reagenz-Röhre und zum Ablösen des Tropfens 16 kann beispielsweise eine kleine, mittels Magnetspule betätigte Stange 5 benutzt werden. Das Ablösen erfolgt üblicherweise nach Durchführung der Reaktion und der Analyse. Die zu analysierende Probe, also beispielsweise die mittels des Cholesterin-Reagenzes zu analysierende Probe, befindet sich in einem Sammelbehälter 6 und wird entsprechend mittels einer Pumpe 7 zu einem Tropfengenerator befördert. Der in diesem Ausführungsbeispiel und auch in den weiteren Ausführungsbeispielen verwendete Tropfengenerator ist beispielsweise von der Art, wie er in der Zeitschrift "Review of Scientific Instruments", Vol. 35, Nr. 10, Seiten 1349 bis 1350 (Oktober 1964) beschrieben ist.

Diese Anordnung ist noch klarer in Fig. 2 dargestellt, und sie enthält eine Kapillarrohre 9, die mittels eines piezoelektrischen Kristalls 8 in Schwingungen versetzt werden kann und einer Ladeelektrode 10 und Ablenkelektroden 11 angepaßt ist. Die Kapillarrohre 9 kann beispielsweise aus korrosionsbeständigem Stahl bestehen und einen inneren Durchmesser von etwa 0,13 bis 1,27 mm und vorzugsweise von 0,5 mm haben, üblicherweise läuft sie zur Spitze konisch zu oder hat eine Spitzenöffnung von etwa 0,05 bis 0,8 mm. Als piezo-

109840/1541

elektrischer Kristall kann irgendein zu diesem Zweck bekannter Kristall verwendet werden. Vorzugsweise besteht der Kristall aus Bleizirkontitanat einer Länge von 2,5 bis 5 cm und einer Breite von 0,6 bis 1,3 cm. Er 1st kapazitiv gekoppelt und wird üblicherweise mittels einer Sinusschwingung von 700 bis 10 000 Hz mit einer Spitzenspannung von 200 Volt erregt. Die zum Induzieren einer Ladaag auf den Tropfen 20 verwendete Ladeelektrode 10 kann aus einem Kupferzylinder oder einem Zylinder aus korrosionsbeständigem Stahl bestehen, welcher etwa 0,5 bis 1,5 cm lang ist und einen Durchmesser von etwa 0,2 bis 0^8 era hat. Die Elektrode kann auch die Form eines Ringes haben. Die Äblenkelektroden 11 können Metallplatten sein, die sich etwa 1,2 bis 3,8 cm in Richtung des Tropfenstroms erstrecken und einen Abstand von etwa Q₁₇S bis 1,9 cm voneinander haben. Sie sind vorzugsweise ia Isoliermaterial eingebettet, um eine Berührung mit dea Platten zu verhindern« Die an die Ladeelektrode angelegt© Spannung beträgt etwa 400 Volt und die typische Spannung für die Ablenkplatten beträgt etwa + 3 kV. Durch Anlegen einer sich periodisch ändernden Spannung können wahlweise gleichgroße Tropfen aus de»ü Tropfenstrom abgesondert werden. So kann beispielsweise einer von vier Tropfen 19 unaufgeladen bleibst, so daß er sich weiterbe wegt und auf den feängeiiaesi Reagenz-Tropfen 16 trifft, in

109840/1541

welchen er sofort eindringt und sich in ihm verteilt. Die Spannung und die Zeit, während der Tropfen gefördert werden, hängt von der eingestellten Steuerung ab. Die aufgeladenen Tropfen 20, die durch die pulsierende Spannung abgelenkt werden, gelangen zu einer Falle 12. Wenn also die Probe durch die Kapillarrohre 9 gepumpt wird, so tritt sie als ein Flüssigkeitsstrom aus, der infolge Schwingungen in gleich große Teilchen aufgeteilt ist, und gegebenenfalls können Tropfen 20 aus dem Hauptstrom abgetrennt werden. Anstelle des dargestellten Tropfengenerators 8 kann auch eine andere Einrichtung zur Erzeugung eines Stromes von im wesentlichen gleich großer Tropfen benutzt werden, die etwa elektromechanische Elemente, wie eine elektromechanisch betriebene Lautsprechermembran, oder Fluidics aufweist, in denen ein Flüssigkeitsstrom sehr schnell in eine Bahn aus kleinen Tropfen aufgeteilt wird. Derartige Einrichtungen lassen sich auch in den folgenden Ausführungsbeispielen verwenden.

Der Tropfengenerator 8 und die Reagenz-Röhre 3 befinden sich in einem Behälter 13, welcher auf einer für die Bestimmung des Cholesterins geeigneten Temperatur, etwa 25 C gehalten wird. Als Abfluß ist am Behälter 13 ein Austrittsrohr 14

109840/1541

vorgesehen. Eine Detektoranordnung dient zur Anzeige einer physikalischen Eigenschaft des Tropfens 16, wenn dieser in Berührung mit Tropfen der Probe 19 kommt. Beispielsweise kann die Absorption durch die Bündelung der Strahlung einer Lampe 15, etwa einer Wolfram-Lampe, angezeigt werden, welche ein Kontinuum im ultravioletten und im sichtbaren Bereich emittiert. Diese Strahlung kann durch den Tropfen 16 zu einem optischen Filter 17 und einem Photodetektor 18 geleitet werden. Die Strahlung der Lampe wird üblicherweise mittels einer konvexen Linse oder anderer optischer Systeme auf die Reaktionssubstanz (der Tropfen 16) gebündelt. Von da aus gelangt sie zu einem optischen Filter 17, etwa einem dielektrischen Filter mit einer maximalen Durchlässigkeit bei 630 im. Es kann auch ein Prisma, ein Gitter oder eine andere Anordnung zur Spektralzerlegung verwendet werden, um die gewünschte Strahlung zu isolieren.

Das nachfolgend beschriebene Beispiel kann in Abhängigkeit von der zu analysierenden Probe abgeändert werden.

Im Blutserum vorhandenes Cholesterin wird wie folgt analysiert:

109840/1541

Der Behälter 1 wird mit einer Lösung eines Cholesterin-Reagenzes gefüllt_r welche 35 Volumenteile Eisessig, 55 Volumenteile Essigsäureanhydrid, IO Volumenteile Schwefelsäure und 1 Gewichtsteil Natriumsulfat enthält. Ein Tropfen 16 des Reagenzes mit einem Volumen von 0,03 ml wird an der Spitze 4 der Röhre 3 durch Förderung mittels der Pumpe 2 erzeugt. Die Länge der Röhre 3 im Inneren des Behälters 13 ist so groß, daß das Reagenz die Behältertemperatur annehmen kann. Bei dem Cholesterin-Reagenz ist diese Temperatur etwa Zimmertemperatur oder etwas höher, beispielsweise 25°C.

Wenn der Tropfen 16 an der Spitze 14 hängt, wird die Pumpe 2 angehalten.

Cholesterin enthaltendes Blutserum wird in den Behälter 6 gebracht und mittels der Pumpe 7 kontinuierlich dem Tropfengenerator 8 zugeführt.

Durch Vorwahl werden 1000 Tropfen, jeder mit einem Volumen von 0,01 Mikroliter in jeder Sekunde auf den Reagenz-Tropfen 16 gelenkt und dringen in diesen ein, wozu der Tropfengenerator 8 mit einer Geschwindigkeit von 10 000 Tropfen pro Sekunde betrieben und jeder zehnte Tropfen 10 zum Tropfen 16 geleitet wird. Die Tropfen 19 aus Blutserum gelangen in

10984Q/1S41

den verhältnismäßig großen und verhältnismäßig warmen Cholesterin-Reagenz-Tropfen 16 und erzeugen eine von der Spitze 4 herabhängende gefärbte Verbindung. Diese Verbindung ist das Reaktionsprodukt von Cholesterin und Cholesterin-Reagenz und absorbiert Licht einer Wellenlänge von 630 mu. Die Konzentration des Cholesterins im Blutserum ermittelt man wie folgt:

(a) Die Intensität der Strahlung bei 630 mu wird kontinuierlich gemessen und die Konzentration aus der Geschwindigkeit der Intensitätsänderung errechnet. Bei der Reaktion von Cholesterin mit dem Cholesterin-Reagenz handelt es sich um eine Reaktion erster Ordnung, und da die Konzentration des Reagenzes erheblich höher ist als die des Cholesterins, ergibt sich, daß die Absorption bei 630 mu proportional zu C Cholesterin [l - exp (-kt)/ ist, wobei C Cholesterin die Konzentration des Cholesterins in der Probe, t die Zeit nach Beginn der Reaktion und k eine Konstante ist. Somit kann also die Absorption während der Reaktion wiederholt gemessen und die Konzentration des Gholesterins errechnet werden.

(b) Die Messung der Intensität kann auch so erfolgen, daß sie nach einer vorbestimmten Zeit vorgenommen wird, die derjenigen Zeit entspricht, die für einen 80 %igen Reaktions-

109840/1541

ablauf erforderlich ist. Da es sich um eine Reaktion erster Ordnung handelt _r ergibt sich aus dem Verhältnis der Komponentenkonzentrationen in der unbekannten Probe und dem Verhältnis der Cholesterin enthaltenden Standardproben bei Reaktion mit dem Reagenz unter identischen Bedingungen

^ao ^xo

wobei a- die unbekannte Cholesterinkonzentration, a die bekannte Cholesterinkonzentration und χ und χ jeweils die Konzentrationen der bekannten und unbekannten Cholesterinproben nach t Sekunden sind.

(c) Eine Messung der Intensität kann nach Beendigung der Reaktion erfolgen, worauf der Tropfen 16 mittels einer kleinen, von einer Magnetspule betätigten Stange 5 von der Spitze 4 gelöst wird und die Vorrichtung für eine neue Reaktion und eine neue Analyse bereit ist.

Zur Durchführung der Erfindung kann die Vorrichtung mittels bekannter Proben, etwa Proben mit einem bekannten Gehalt an Cholesterin, die mit einem Reagenz, etwa einem Cholesterin-Reagenz reagieren, geeicht werden. Nach Durchführung

109840/1541

entsprechender Strahlungsmessungen stößt der Stift 5 gegen die Röhre 3, um den Tropfen 16 von der Spitze 4 abzulösen. Die Pumpe 2 fördert dann den nächsten Tropfen 16 in seine Stellung an der Spitze 4.

Zu analysierende Proben, etwa drei oder mehr Proben, können nacheinander gefördert werden, wobei vorzugsweise zwischen ihnen geringe Mengen einer Reinigungslösung, etwa Wasser gefördert werden. Selbst bei Verwendung einer Reinigungslösung können jedoch Teile einer Probe in die nächstfolgende, zu untersuchende Probe gelangen. Wird also eine Probe für vier Sekunden gefördert, so können die ersten 25 % und die letzten 25 % verunreinigt sein. Aus diesem Grund wird der Tropfengenerator. 8 üblicherweise so programmiert, daß er nur während der zweiten und der dritten Sekunde eine vorgewählte Anzahl von Tropfen 19, etwa alle Tropfen oder einen von zehn Tropfen in Berührung mit dem Tropfen 16 bringt. Alle anderen Tropfen 20 werden zur Falle 12 abgelenkt und fließen ab.

Bei einem derartigen Vorgang mit drei oder mehr Proben wird der Behälter 13 auf die gewünschte Temperatur erwärmt und das Reagenz in das Gefäß 1 gebracht. Die Vorrichtung wird eingeschaltet und der folgende Zyklus beginnt:

109840/1541

(a) Es wird Reagenz gepumpt und ein Tropfen gebildet.

(b) Die Probe wird gepumpt, Tropfen werden gebildet und einige dieser Tropfen werden auf den Reagenz-Tropfen geleitet.

(c) Eine physikalische Eigenschaft des Tropfens wird angezeigt oder abgelesen.

(d) Der Tropfen wird nach der Reaktion abgestoßen.

(e) Durch den Tropfengenerator wird Reinigungsflüssigkeit gepumpt und zum Abfluß abgelenkt.

(f) Der Vorgang wird mit einer zweiten Probe wiederholt.

(g) Der Vorgang wird mit einer dritten Probe wiederholt usw.

Bei diesem Vorgang kann die Eichung in verschiedener Weise erfolgen, beispielsweise kann für eine Vorrichtung zur Anzeige der Absorption eine 100 %ige Durchlässigkeit dadurch eingestellt werden, daß man zur Bildung eines Tropfens reines Lösungsmittel pumpt und die Signalverarbeitungsanordnung entsprechend einstellt. Dann kann eine Standard-Probe ge-

1 0 S 8 A 0 / 1 6 4 1

pumpt und von demjenigen Zeitpunkt, an dem Probentropfen den Reagenz-Tropfen erreichen, kontinuierlich die Durchlässigkeit angezeigt werden. Falls sich durch die gewählte Zahl der Probentropfen eine sehr hohe optische Dichte ergibt, die keine genaue Messung zuläßt, kann die Anzahl der dem Reagenz-Tropfen zugeführten Probentropfen ohne weiteres verringert werden, beispielsweise von einem aus zehn Tropfen auf einen aus zwanzig Tropfen, und die Tropfen können statt während 1 Sekunde während 2 Sekunden in Berührung gebracht werden.

Bei einer Abwandlung dieses erfindungsgemäßen Ausführungsbeispiels erfolgt die Bestimmung verschiedener Bestandteile einer Probe, etwa von Blutserum. Dies erfolgt dadurch, daß man verschiedene Gefäße 1 für Reagentien mit Pumpen 2 und Röhren 3 für jeweils ein Reagenz vorsieht. Somit können zwei oder mehrere Reagentien zur Analyse mehrerer Bestandteile einer komplexen Probe, wie etwa Blutserum verwendet werden. Bei einem derartigen Verfahren werden mehrere Detektoreinrichtungen, jedoch üblicherweise nur ein Tropfengenerator verwendet.

1098A0/15A1

Zur Bestimmung verschiedener Bestandteile einer Probe wird diese gepumpt und im Tropfengenerator ein Strom von Tropfen erzeugt. Eine vorbestimmte Anzahl von Tropfen 19 wird abgelenkt und einem ersten Reagenz-Tropfen zugeführt. Dann wird mittels zusätzlicher Ablenkplatten 11 oder durch mechanische Bewegung eine vorbestimmte Anzahl von Tropfen zu einem Tropfen eines anderen Reagenzes geleitet. Diese Vorgänge können mit Tropfen weiterer Reagentien wiederholt werden.

Soll beispielsweise ein Blutserum auf vier Bestandteile untersucht werden, nämlich auf Albumin, alkalische Phosphatase, Cholesterin und Harnstoff-Stickstoff aus dem Blut (BUN), so sind die entsprechenden Reagentien HABA-Farbstoff für Albumin, alkalischer Phosphatase-Puffer und AMP-Puffer für die alkalische Phosphatase, Cholesterin-Farb-Reagenz für Cholesterin und BUN~Farbe und BUN-Säure für BUN, welche durch getrennte Röhren gepumpt werden. Der Tropfengenerator ist programmiert und so ausgerichtet, daß er beispielsweise dem Tropfen aus HABA-Farbstoff 1000 Tropfen, dem aus alkalischem Phosphatase-Puffer 10 000 Tropfen, dem aus AMP-Puffer 10 000 Tropfen, dem aus Cholesterin-Farb-Reagenz 1000 Tropfen, dem aus

109840/1541

BUN-Farb-Reagenz 5000 Tropfen und dem aus BUN-Säure 5000 Tropfen zuführt. Bei jedem der einer Reaktion unterworfenen Tropfen erfolgen getrennte Messungen.

Gegenüber den bisher bekannten Möglichkeiten ergeben sich durch das erfindungsgemäße Ausführungsbeispiel mit dem fallenden Tropfen folgende Vorteile:

(a) Das Volumen von kleinen Proben kann sehr genau gemessen werden.

(b) Das "Totvolumen" ist sehr klein.

(c) Das Gesamtvolumen der Probe ist, selbst bei einer mehrfachen Analyse, sehr gering, üblicherweise 50 Mikroliter.

(d) Der Verbrauch von Reagentien ist sehr gering; er liegt üblicherweise bei 0,1 ml pro Probe.

(e) Es gibt nur geringfügige Schwierigkeiten wegen Verunreinigungen .'

(f) Die Zufuhr der Probe und die Vermischung mit dem Reagenz erfolgt sehr schnell.

109840/1541

(g) Die Zeitverzögerung bis zum Erhalt der Analysenergebnisse ist gering, üblicherweise weniger als 1 Minute.

(h) Durch eine Wählsteuerung können Proben-Reagenz-Verhältnisse eingestellt werden.

(i) Die gesamte Vorrichtung ist klein und billig.

(j) Mit der Vorrichtung können Reaktionsgeschwindigkeiten gemessen werden.

Das dargestellte Ausführungsbeispiel kann noch dadurch abgewandelt werden, daß ein Behälter vorgesehen wird, der den Reagenz-Tropfen 16 umschließt und eine Einlaßöffnung zum Eintritt der Probentropfen 19 sowie eine schmale Austrittsöffnung aufweist, durch die das Reaktionsprodukt entfernt werden kann» Auf diese Weise wird ein zusätzlicher Schutz für das Verfahren erzielt, falls der Reagenz-Tropfen 16 infolge Instabilitäten, beispielsweise durch mechanische Schwingungen zu früh von der Spitze 4 abfällt, denn er wird dann im Behälter gehalten. Werden verschiedene Reagenzien verwendet, so können verschiedene schmale Eintrittsöffnungen vorgesehen werden. Im Behälter können an dem Reaktionsprodukt optische Messungen vorgenommen werden. Der Behälter soll zwischen Reaktionen gereinigt v/erden.

109840/1541

Zur Analyse mittels einer Vielzahl von Tropfengeneratoren kann eine Vorrichtung dienen, wie sie in den Fig. 3, 4 und 5 gezeigt ist, wobei die einzelnen Elemente, die Chemikalien, die verwendeten Spannungen und die Analyseeinrichtungen die gleichen sind wie in dem anhand der Fig. 1 und 2 beschriebenen Ausführungsbeispiel.

Zwei Abgabeexnrxchtungen oder Tropfengeneratoren 101A und 101B mit piezoelektrischen Kristallen 1O2A und 102B, Kapillarröhren 103A und 103B, Ladeelektroden 104A und 104B und Ablenkelektroden 1O5A und 105B sind in Fig. 3 gezeigt. Diese Vorrichtung kann so eingestellt werden, daß sie eine Anzahl von Analysen der Bestandteile einer Probe, etwa von Blutserum durchführt. Diese Analysen können beispielsweise für vier Bestandteile des Blutserums erfolgen.

Die erste Analyse erfolgt typischerweise mittels der Reaktion eines Reagenzes 106,1 (beispielsweise Cholesterin-Reagenz), das sich zu Anfang im Kolben 109,1 befindet, mit einer Probe, etwa Blutserum 117, das sich zu Anfang im Probenbehälter 118 und innerhalb einer Kammer 119 befindet, und es wird die Absorption des im Behälter 124 gesammelten Reaktionsgemisches 107,1 mittels Lichtes der Wellenlänge 630 mu, das durch ein optisches Filter 108,1 fällt, gemessen.

IMl₁

10 9 840/1541

Die zweite Analyse wird in ähnlicher Weise mittels des Reagenzes 106,2 (beispielsweise BUN-Reagenz) ausgeführt, das sich am Anfang im Kol&en- 1Ό9_,,2 befindet und mit der Probe, etwa Blutserum 117, reagiert. Weitere Analysen können in gleicher Weise durchgeführt werden.

In der Vorrichtung werden die Reagentien 106,1 und 1O6,2 und auch die nicht gezeigten Reagentien, etwa 106,3 und 106,4 in getrennte Kolben 109,1 und 109,2 sowie nicht dargestellte Kolben 109,3 und 109,4 gefüllt.

Zu entsprechender Zeit werden die Reagentien mittels geeigneter Pumpeinrichtungen, beispielsweise durch Zufuhr

von unter konstantem Druck (etwa 0,35 kg/cm ) stehendem Gas, durch Röhren 110,1 und 110,2 sowie durch nicht dargestellte Röhren aus den Kolben gefördert und durch die Röhren 111,1, 111,2 usw. zu den Heizbädern 112,1, 112,2 usw. transportiert, falls es erforderlich ist, die Reagentien auf eine entsprechende Reaktionstemperatur zu erwärmen. So wird Cholesterin-Reagenz vorzugsweise auf einer Temperatur von etwa 25 C gehalten, und es ist nur eine geringe oder gar keine Erwärmung nötig. Weitere Elemente der Vorrichtung sind das Ventil 113, das zum getrennten Durchlaß

109840/1541

der Reagentien 106,1, 106,2 usw. einstellbar ist und diese Reagentien zur Leitung 114 führt, sowie das Ventil 115a, zu dem das Reagenz über die Leitung 114 gelangt und von dem aus es zum Tropfengenerator 101a geführt wird.

Die einer Reaktion zu unterziehende und zu analysierende Probe 117, etwa Cholesterin-Blutserum wird mit einer entsprechenden Einrichtung durch eine Einlaßröhre 116 gepumpt. Die Probe 117 befindet sich beispielsweise in einem Probenbehälter 118 innerhalb einer Kammer 119 und kann mittels durch die Röhre 120 in die Kammer 119 geführten komprimierten Gases unter Druck gesetzt werden. Die Probe 117 fließt dann über die Röhre 116 zum Ventil 115B und zum Tropfengenerator 101B.

Wenn verschiedene Reaktionsprodukte analysiert werden sollen, so wird ein Filterrad 121, wie es in Fig. 5 gezeigt ist, verwendet. Dieses wird auf einer Welle 122 befestigt und gedreht, üblicherweise mittels eines Handgriffs 123. Es trägt Filter 108,1, 108,2, 108,3 und 108,4.

Die chemische Reaktion zwischen den Reagentien 106,1, 106,2 usw. und der Probe 117 läuft in einem Sammler oder einem transparenten Reaktionsgefäß 124 ab, das auf einem drehbaren

1Q9840/ 1 541

Gefäßhalter 125 angeordnet ist, welcher auf einer mittels des Griffes 127 drehbaren Welle 126 befestigt ist. Der Halter 125 ist im einzelnen in Fig. 4 dargestellt, wobei sechs Reaktionsgefäße 124 gezeigt sind. Dieser Halter 125 kann in sechs Stellungen gedreht werden, die jeweils um 60 gegeneinander versetzt sind. Das Reaktionsgefäß in der unteren Stellung gemäß Fig. 4 taucht in den Trog 126A ein, der eine Reinigungsflüssigkeit 127, beispielsweise Wasser, enthält, die automatisch durchgerührt und gegebenenfalls ausgewechselt wird, so daß das Reaktionsgefäß gründlich gereinigt wird. In der nächsten Stellung befindet sich ein Heizelement 128, das das gereinigte Reaktionsgefäß 124 trocknet.

Zur Analyse der Reaktionsprodukte dient ein optisches System, das üblicherweise eine Lichtquelle 129 und eine Linse 130 enthält, die die Strahlung durch jedes der Reaktionsgemische 107,1 im Gefäß 124 leitet, nachdem das andere Reaktionsgemisch, etwa 107,2 durchleuchtet wurde und zur Reinigung dem Trog 126A zugeführt wurde. Die Strahlung gelangt dann durch ein Filter 108,1 und zum Photodetektor 131. Ein derartiges System wird üblicherweise zur Messung der Absorption, etwa

10 9 8 4 0/1541

bei 630 mu bei einer Cholesterin-Reaktion verwendet. Es läßt sich auch benutzen, um andere physikalische Eigenschaften, beispielsweise die Intensität von fluoreszierender Strahlung aus der Reaktionsmischung zu messen, wobei der Photodetektor in einer Lage von 90° bezüglich der Lichtquelle angeordnet wird.

Eine typische Analyse für den Bestandteil 1 (beispielsweise Cholesterin in der Blutserum-Probe) wird so ausgeführt, daß man die den Bestandteil 1 enthaltende Probe in den zugehörigen Behälter 118 in der Kammer 119 bringt, die unter Druck gesetzt wird.

Der Griff 123 wird gedreht, so daß

(a) das zugehörige Filter 108a in eine Lage zwischen der Lampe 129 und dem Photodetektor.131 kommt, und

(b) das Ventil 113 läßt das Reagenz 106,1 durch die Leitung 114 fließen.

Die Bedienungsperson betätigt einen Schalter, um die elektronische Schaltungsanordnung einzuschalten, die die folgenden Arbeitsschritte ausführt:

1 0 y ö 4 u / 1 5 4

(a) Das Ventil 115A wird geöffnet, so daß Reagenz 106,1 zum Tropfengenerator 1O1A gelangen und als Tropfenstrom aus der Röhre 103A austreten kann. Das während der ersten Sekunden ausströmende Reagenz kann infolge des vorher verarbeiteten Reagenzes verunreinigt sein oder noch nicht die richtige Reaktionstemperatur haben, und es wird daher vom Tropfengenerator zum Abfluß abgelenkt. Danach läßt man eine sehr genau abgemessene Anzahl von Tropfen des Reagenzes in das Reaktionsgefäß 124 in der Stellung 1 fließen. Ist dies erfolgt, so wird der Tropfenstrom wiederum zum Abfluß abgeleitet und dann das Ventil 115A geschlossen. Somit dient das Ventil 115A als Grobregelung für das An- und Ausschalten des Reagenzstromes, und die genau gesteuerte Zufuhr einer bestimmten Reagenzmenge zum Reaktionsgefäß 124 wird mittels des Tropfengenerators ausgeführt.

(b) Das Ventil 115B wird geöffnet, so daß die Probe zum Tropfengenerator 1O1B gelangt und als Tropfenstrom aus der Röhre 1O3B austritt. Der während der ersten Sekunden fließende Anteil der Probe kann durch eine vorher verarbeitete Probe verunreinigt sein und wird daher von dem Tropfengenerator zum Abfluß abgelenkt. Danach wird eine genaue Anzahl von Tropfen der Probe in das Reaktionsgefäß 124. geleitet,

109840/1541

danach der Tropfenstrom abgelenkt und das Ventil 115B geschlossen.

Eine gründliche Vermischung von Reagenz und Probe wird dadurch erreicht, daß man

(i) das Reagenz und die Probe gleichzeitig zuführt und die einzelnen Tropfen in der Luft miteinander in Berührung und zum Zusammenfließen bringt, bevor sie in das Reaktionsgefäß fallen, oder (ii) zunächst ein sehr viel größeres Reagenzvolumen fördert und die Proben-Tropfen in das Reagenz einführt, das sich bereits, im Reaktionsgefäß befindet.

(c) Die Konzentration der Probe wird durch Messung der Absorption der Reaktionsmischung bestimmt. Dies kann auf verschiedene Weisen erfolgen:

(i) Man mißt die 100 %ige Durchlässigkeit einer Reagenz-Lösung im Reaktionsgefäß, fügt die Probe hinzu, bestimmt die Durchlässigkeit der Reaktionsmischung und mißt die Zeit, die bis zur Verringerung der Durchlässigkeit auf einen gegebenen Wert vergeht.

1 0 9 0 U3 / 1 £

(ii.) Das Reagenz wird beispielsweise für 2 Sekunden in das Reaktionsgefäß geleitet, um dieses halb zu füllen, dann erfolgt in beispielsweise 0,1 Sekunden die Messung der 100 %igen Durchlässigkeit dieser Lösung und danach werden Reagenz und Probe gleichzeitig gefördert, wobei die Tropfen in der Luft miteinander in Berührung kommen, ineinander fließen

und dann in das Reaktionsgefäß fallen. Die Zeit zur Abnahme der Durchlässigkeit auf einen gegebenen •Wert wird gemessen.
(iii) Eine der vorstehenden Möglichkeiten zur Behandlung der Lösung wird angewendet, jedoch wird die 100 %ige Durchlässigkeit gemessen, eine vorbestimmte Zeitspanne abgewartet und dann die Absorption der Reaktionsmischung gemessen.

Es gibt offensichtlich eine Anzahl von möglichen Abwandlungen der beschriebenen Vorrichtung, so können beispielsweise die Proben und die Reagentien mittels Kolben- oder Schlauchradpumpen gefördert v/erden, der gesamte, das Reaktionsgefäß enthaltende Aufbau kann auf die Reaktionstemperatur erwärmt werden und anstelle des Ventils 113 kann eine andere Schaltanordnung eingesetzt werden. Sollen beispielsweise zwei

10 9 3 4 0/1541

Reagentien für eine bestimmte chemische Reaktion verwendet werden, so werden ein zusätzlicher Tropfengenerator 101,1 (nicht gezeigt), ein zusätzlicher Kolben 106,IA (nicht gezeigt) , ein Heizkolben 112,IA (nicht gezeigt) verwendet. Die Tropfengeneratoren können so gesteuert werden, daß sie vorgewählte Reagenz-Volumina innerhalb vorgewählter Zeitspannen fördern.

Ist die Analyse beendet, so wird der Griff 127 gedreht, um das Reaktionsgefäß in die Wasch- und Trockenstellung zu bringen, und eine neue Probe 117 wird in den Behälter 119 gefüllt, der Griff 123 gedreht, um eine neue Reagenz-Filter-Kombination zu wählen, und die nächste Probe kann analysiert werden.

Die beschriebene Vorrichtung weist eine Anzahl wesentlicher Vorteile auf:

(i) Die Bearbeitung der Proben ist sehr einfach und ermöglicht eine einfache, kleine und billige Vorrichtung.

(ii) Die Vorrichtung ist dauernd betriebsbereit, ohne daß Reagenz verbraucht oder mechanische Teile abgenutzt werden.

ι η ü μ λ ο /15 ι*1

(iii) Die Wahl von Reagentien und Filtern für eine bestimmte Analyse ist sehr einfach.

(iv) Gegebenenfalls kann jedes Reagenz auf die optimale Temperatur erwärmt werden. Dadurch läßt sich ein Inkubationsschritt vermeiden, und die gesamte Analysenzeit ist gering.

(v) Die Vorrichtung arbeitet sehr genau, da ein Tropfengenerator eine sehr genaue Volumenmessung ermöglicht.

(vi) Die Reaktionsgefäße werden automatisch gereinigt und getrocknet, ohne daß ein langwieriger Reinigungszyklus erforderlich wäre.

(vii) Mit der Vorrichtung lassen sich die Geschwindigkeiten chemischer Reaktionen messen.

(viii) Der Probenverbrauch ist besonders niedrig.

(ix) Mittels der Vorrichtung können mit einem einzigen Gerät Reaktionen bei verschiedenen Temperatui'en durchgeführt v/erden.

HJ 3 8 4 ΰ / HU 1

(x) Das Arbeitsverfahren ist sehr einfach.

(xi) Die Vorrichtung kann auch zur chemischen Analyse mit Lösungsmittelextraktion verwendet werden. So kann beispielsweise ein Reagenz, das aus einem organischen Lösungsmittel und einem komplexen Bestandteil besteht, zunächst in das Reaktionsgefäß eingebracht und dann die Proben-Tropfen zugefügt werden. Durch den großen Oberflächenbereich des Reagenzes wird eine schnelle Extraktion des interessierenden Bestandteils in das organische Lösungsmittel sichergestellt. Die beiden Phasen können sich dann trennen, und die Absorption der organischen Phase wird dadurch gemessen, daß man nur durch diese Phase einen Lichtstrahl fallen läßt.

Mit einer weiteren Ausgestaltung lassen sich automatisch und gleichzeitig verschiedene Bestandteile, etwa von Blutserum, analysieren. Sollen beispielsweise gleichzeitig die Bestandteile 1, 2_r 3 und 4 des Serums analysiert werden, so kann man hierzu die Vorrichtung gemäß Fig. 3 weiter ausgestalten, indem man vier Tropfengeneratoren 101A, 1O1B, 101A¹, 101B¹, 101A'¹, 101B¹¹ usw., vier Gefäßhalter 125 und Reaktionsgefäßeinheiten 124 mit jeweils einem optischen System vorsieht, das üblicherweise aus einer Lampe 129, einer Linse 130, einem festen

109840/1541

Filter 108 und einem Photodetektor 131 besteht. Das drehbare Filterrad 121 wird dann nicht benötigt, doch wird die Betriebsweise des Gefäßhalters 125 vorzugsweise automatisiert. Aus dem Grundaufbau lassen sich Vorrichtungen zur Analyse beliebiger Anzahlen von Bestandteilen herstellen.

Bei dem in Fig. 6 dargestellten Ausführungsbeispiel entsprechen die einzelnen Elemente, Chemikalien, Spannungen und Analyseeinrichtungen denen in den vorstehenden Ausführungsbeispielen. Die dargestellte Vorrichtung dient insbesondere zur Analyse von vier Bestandteilen einer unbekannten Probe 210, etwa Blutserum. Diese Bestandteile können beispielsweise Albumin, alkalische Phosphatase, Harnstoff-Stickstoff aus dem Blut und Cholesterin sein. Zur Analyse dieser Bestandteile kann eine Vielzahl von Reagentien erforderlich sein, so daß die Vorrichtung eine Anordnung zur Aufnahme einer Vielzahl von Reagentien, beispielsweise zwei oder mehr, für jeden zu analysierenden Bestandteil aufweist. So wird etwa zur Analyse von Albumin in der Blutserumprobe 210 HABA-Farbstoff als Reagenz 201A und kein Reagenz 2QlB benötigt. Zur Bestimmung der alkalischen Phosphatase dienen die Reagentien 2O2A und 2O2B, welche alkalische Phosphatase-Puffer und AMP-Puffer darstellen. Die Reagentien 2O3A und 2O3B sind BUN-Farbe und BÜN-Säure. Das Reagenz 2O4A ist Cholesterin-Farb-Reagenz, mit dem zusammen kein Reagenz 2O4B benötigt wird.

10 9 8 40/1541

Es wird ein zusätzlicher Druck etwa von 0,35 kg/cm aufgebracht, so daß die verwendeten Reagentien, beispielsweise 2O1A, 2O2A, 2O2B, 2O3A, 2O3B und 2O4A über die Röhre 206 und Heizspulen 2O7,1A, 207,IB (nicht benutzt), 207,2A, 207,2B, 207,3A, 207,3B, 207,4A und 2O7,4B (nicht benutzt) dem Ventil 2O9 und dem Heizbad 2O7 zugeführt werden. Das Ventil 2O9 besteht üblicherweise aus übereinanderliegenden Platten, typischerweise mit PoIytetrafluoräthylen beschichtete Metallplatten, die auf einer entsprechenden Platte angeordnet sind. Eine Platte hat verschiedene Löcher oder öffnungen, während die andere nur eine öffnung hat, so daß bei Drehung einer der Platten, die Platte mit dem einen Loch nacheinander über oder unter jedem der Löcher in der anderen Platte entlangläuft. In dem dargestellten Ausführungsbeispiel werden die Reagentien 2O2A und 2O2B für alkalische Phosphatase und die Reagentien für BUN auf 37,5 C erwärmt. Das Reagenz 201A für Albumin und das Reagenz für Cholesterin werden auf 25 C gehalten. In Abhängigkeit von den zu analysierenden Bestandteilen und den verwendeten Reagentien können die Temperaturen bis zu 90°C oder höher gewählt werden. Die Reagentien gelangen dann zum Ventil 208, welches typischerweise Platten enthält, die nur spezifische Reagentien für die bestimmte Probe durch-

109840/1541

lassen. So wird es beispielsweise derart eingestellt, daß nur die Reagentienüfür einen bestimmten Bestandteil durch die Einlaßöffnungen des automatischen Ventils 209 hindurchtreten können, also etwa 201A oder 2O2A und 2O2B oder 2O3A und 2O3B oder 2O4A. Die mit "A" bezeichneten Reagentien gelangen durch die Einlaßöffnung E des automatischen Ventils 209 und die mit ⁵¹B" bezeichneten Reagentien durch die Einlaßöffnung F.

Die Blutserum-Probe 21O wird in den Behälter 211 eingebracht

2 und gelangt mittels eines Überdruckes von 0,35 kg/cm zur Einlaßöffnung G des automatischen Ventils 209. Dieses Ventil hat außerdem eine Einlaßöffnung H, die die Zuführung eines Lösungsmittels 225 zur Reinigung der Anlage, also etwa Wasser ermöglicht, sowie eine verschlossene öffnung J. Eine Auslaßöffnung L ist über eine Röhre mit einem Tropfengenerator 212 verbunden. Das Ventil 209 kann elektronisch eingestellt werden, so daß die durch die Einlaßöffnungen E, F, G oder H zugeführten Flüssigkeiten ohne Berührung miteinander zur Austrittsoffnung L gelangen. Der Tropfengenerator enthält, wie vorstehend bereits beschrieben, einen piezoelektrischen Kristall 213, der auf geeigneter Frequenz schwingt, etwa auf 4000 Hz, sowie eine Kapillarrohre 214. Ferner sind eine Ladeelektrode 215 und Ablenkplatten 216 sowie eine Falle

1 098A0/1541

vorgesehen. Der Tropfengenerator befindet sich über einem Reaktionsgefäß 218, das üblicherweise zusammen mit anderen Gefäßen gehaltert ist, wie dies anhand der Fig. 3 und 4 beschrieben wurde. Diese Gefäße 218 können in der anhand von Fig. 4 beschriebenen Weise gereinigt und getrocknet werden. Wie in Fig. 6 angedeutet, ist ein photometrisches System 219 vorgesehen, das üblicherweise aus einer Lichtquelle 220, Linsen 221, einem optischen Filter 222 und einem Photodetektor 223 besteht und das die optische Durchlässigkeit der im Gefäß 218 vorhandenen Lösungen 224 messen kann.

Die Betriebsweise der Vorrichtung gemäß Fig. 6 wird im folgenden in Zusammenhang mit Fig. 7 näher beschrieben.

Es sei davon ausgegangen, daß der Benutzer die Komponente 2 der Probe, also beispielsweise die alkalische Phosphatase im Blutserum analysieren will. Er gibt daher die Probe 210 in ein Gefäß 211 und befestigt dieses in dem Gerät. Das Ventil 208 wird so eingestellt, daß die Reagentien 2O2A und 2O2B, d.h. das Reagenz für alkalische Phosphatase und AMP-Puffer mit einer Temperatur von etwa 37,5 C zum automatischen Ventil 209 gelangen. Das entsprechende optische Filter 222 wird zwischen Lichtquelle 220 und Photodetektor 223 ange-

109840/1541

ordnet. Es kann beispielsweise an einem Filterrad befestigt sein, wie dies anhand von Fig. 5 beschrieben wurde. Ein Schalter für die Analyse kann dann gedrückt werden, um die elektronische Schaltungsanordnung einzuschalten und den folgenden Ablauf gemäß Fig. 7 einzuleiten.

(a) Das Ventil 209, das sich am Anfang in der Stellung J befindet, bewegt sich automatisch in die Stellung E, so daß das Reagenz 2O2A zum Tropfengenerator 212 fließen kann.

(b) Das Reagenz 202A tritt in Form eines Stromes gleich großer Tropfen aus dem Tropfengenerator 212 aus. Dieser Strom wird durch Anlegen entsprechender Spannungen an die Elektrode 215 und die Ablenkplatte 216 während einer ausreichenden Zeitspanne, beispielsweise 0,1 Sekunden, zur Falle 217 abgelenkt, um die Röhren 2HA und 21IC gründlich zu reinigen. Dann läßt man den Strom während einer genau gesteuerten Zeitspanne in das Reaktionsgefäß 218 fließen." Es ist jedoch auch möglich, die Lösung in das Gefäß 218 abzulenken, und den unabgelenkten Strom zu Falle 217 und zum Abfluß gelangen zu lassen. Auf diese Weise bringt man ein sehr genau abgemessenes Volumen des Reagenzes 2O2A in das Gefäß 218.

(c) Das Ventil 209 bewegt sich in die Stellung G, so daß die Probe zum Tropfengenerator 212 fließen kann. Wiederum

109840/1541

wird der erste Teil des Stromes zum Abfluß abgelenkt, um die Röhren 21IA und 2HB zu reinigen und dann eine genau abgemessene Menge der Probenlösung in das Gefäß 218 zu füllen.

(d) Die Lösung 224 aus Probe 210 und Reagenz 2O2A läßt man sich vorzugsweise eine kurze Zeit absetzen, etwa wenige Millisekunden bis einige Sekunden, und dann mißt das photometrische System die Intensität der von der Lampe 220 ausgehenden und durch die Lösung 224 und das Filter 220 auf den Photodetektor 223 gelangenden Strahlung. Das erhaltene elektrische Signal wird als Anzeige der 100 %igen Durchlässigkeit gespeichert.

(e) Das Ventil 209 bewegt sich in die Stellung F, und der entstehende Strom wird für eine entsprechende Zeitspanne, etwa 0,1 Sekunden, in die Falle 217 abgeleitet, um eine gründliche Reinigung der Röhren 211A und 21IB zu ermöglichen. Danach wird eine genau abgemessene Menge des Reagenzes 2O2B in den Behälter 218 geleitet. Das Ventil 209 bewegt sich in die Stellung H, so daß Reinigungsflüssigkeit aus dem Behälter 225 durch die Vorrichtung und zur Falle 217 gelangt. Danach gelangt das Ventil in die Stellung J und bleibt bis zur nächsten Analyse in dieser Lage.

109840/1541

(£) Zwischen der Probe 210 und den beiden Reagentien 2O2A und 2O2B läuft eine chemische Reaktion ab, wodurch sich eine chemische Verbindung bildet, die Strahlung derjenigen Wellenlänge absorbiert, die durch das Filter 222 gelangt. Nach einer entsprechenden Zeitspanne, etwa 20 Sekunden, erfolgt eine erneute Messung der Intensität der durch die Lösung 224 hindurchtretenden Strahlung (Diagram C in Fig. 7) . Das Verhältnis dieser Intensitäten wird dann in einem Aufzeichnungsgerät oder einem Drucker gespeichert oder angezeigt. Die Konzentration des Bestandteils 2 in der Probe ist eine Funktion der ermittelten Werte.

(g) Das- photometrische System kann auch so programmiert werden, daß es die Intensität der durch die Lösung hindurchtretenden Strahlung anzeigt, bis ein vorbestimmter Bruchteil der anfänglichen Strahlungsintensität erreicht ist. Die hierfür erforderliche Zeit von t Sekunden hängt ebenfalls von der Konzentration des Bestandteils 2 in der Probe ab (Diagram D in Fig. 7).

Es sind offensichtlich eine Anzahl von Abwandlungen der Vorrichtung möglich. So können beispielsweise die Reagentien und die Probe auf andere Weise in das Gefäß gepumpt werden,

109840/1541

der Betrieb des Ventils 208 kann automatisiert werden, oder das photometrische System kann statt der Strahlungsintensität der durch die Lösung hindurchtretenden Strahlung die Intensität der Fluoreszenzstrahlung messen. Außerdem kann eine automatische Probenbearbeitungseinrichtung mit einem Aufzeichner oder Drucker verwendet werden, um das Analyseverfahren vollständig zu automatisieren. Die Messung der 100 %igen Durchlässigkeit kann vor dem Zusetzen des Reagenzes 2O2A oder sogar unmittelbar nach dem Zusetzen des Reagenzes 2O2B erfolgen, bevor eine nennenswerte chemische Reaktion abläuft.

Die Vorrichtung gemäß Fig. 6 hat im wesentlichen die gleichen Vorteile wie die Vorrichtung gemäß Fig. 3. Außerdem ist sie noch einfacher zu betätigen, da nur ein einziger Tropfengenerator benötigt wird, und das einzige gesteuert bewegbare Teil das Ventil 209 ist. Die für die chemische Reaktion bei diesem Verfahren erforderliche Zeit kann zwischen wenigen Millisekunden bis zu etwa 10 Minuten betragen.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung und das anhand der Fig. 6 und 7 beschriebene erfindungsgemäße Verfahren lassen sich noch dadurch abwandeln, daß automatisch nacheinander Reaktionen ablaufen, indem man Reagentien verwendet, die mit der Probe

1098 AO/1541

reagieren und eine Analyse mehrerer Bestandteile der Probe ermöglichen. Dazu kann man in dem automatischen Ventil gemäß Fig. 6 weitere zusätzliche Einlaßöffnungen für mehrere Reagentien vorsehen, die in dem Ventil nicht miteinander in Berührung kommen. Eine derartige Abwandlung ist in den Fig. 8 und 9 dargestellt.

In der Vorrichtung gemäß Fig. 8 entsprechen die einzelnen Elemente, die Chemikalien, die Spannungen und die Analyseeinrichtungen denen der Vorrichtung 6, falls im folgenden nicht anders angegeben. Die zur Analyse von drei Bestandteilen in einer Probe verwendeten Reagentien sind in Fig. 8 angedeutet. So werden zur Analyse von Blutserum auf Albumin, alkalische Phosphatase und BUN jeweils das Reagenz 2O1A, das HABA-Farbstoff ist, das Reagenz 2O1B nicht, das Reagenz 2O2A, das alkalischer Phosphatase-Puffer ist, und das Reagenz 2O2B, welches AMP-Puffer ist, das aus BÜN-Farbe bestehende Reagenz 2O3A und das aus BÜN-Säure bestehende Reagenz 2O3B verwendet. Wie in Fig. 8 angedeutet, werden die Reagentien außer dem nicht benötigten Reagenz 2O1B von den Behältern aus durch Heizeinrichtungen direkt zum automatischen Ventil 226 gepumpt, das ähnlich dem Ventil 209 aus Fig. 6 aufgebaut ist, jedoch mehr öffnungen aufweist. Die Betriebsweise dieses Ventils 226 wird im folgenden beschrieben. Die Probe 210 aus dem

109840/1541

- 5O -

Behälter 211 wird ebenfalls zum automatischen Ventil 226 gepumpt. Bei öffnen des Ventils 226 gelangen die Flüssigkeiten durch einen Tropfengenerator 212, der typischerweise einen piezoelektrischen Kristall 213, der auf einer entsprechenden Frequenz schwingt, sowie eine Kapillarrohre 214 enthält. Der aus dem Tropfengenerator 212 austretende Strom von Tropfen kann mittels der Ablenkplatten 216 zu einer Falle 217 abgelenkt oder in Reaktionsgefäße 218,1, 218,2 und 218,3 für jeden Satz von Reagentien, also für 2OlA, 2O2A und 2O2B sowie 2O3A und 2O3B geleitet werden. Ein photometrisches Vielfach-System (in Fig. 9 nicht gezeigt) mit einer Lichtquelle hinter der Zeichnungsebene und Linsen sowie optischen Filtern und Photodetektoren für jedes der drei Reaktionsprodukte ist vorgesehen.

Durch entsprechende Abwandlung des Ventils können mehr als drei Bestandteile einer Probe analysiert werden, wobei dem Ventil weitere Reagentien zugeführt werden. Dazu werden dann weitere Reaktionsgefäße, die auf einem Arm angeordnet sind, mit zugehörigen Reinigungs- und Trocknungseinrichtungen verwendet .

Die Vorrichtung gemäß Fig. 8 arbeitet entsprechend dem Diagramm gemäß Fig. 9 wie folgt:

109840/1541

(a> Das Ventil 226, das entsprechend dem Ventil 208 aus Fig. 6 aufgebaut ist, befindet sich anfänglich in der Stellung M und bewegt sich dann in die Stellung P, so daß das Reagenz 2O1A zum Tropfengenerator 212 gelangen kann. Bei konstanter Ladeelektrodenspannung (üblicherweise 400 Volt) wird an die Ablenkplatten 216 eine entsprechende Spannung V (üblicherweise 6000 Volt) angelegt. Es ist auch möglich, bei konstanter Ablenkplattenspannung (z.B. 6000 Volt) entsprechende Spannungen V , V , V und V, (üblicherweise 400 Volt, 30O Volt, 2OO Volt und 100 Volt) an die Ladeelektrode anzulegen. Dadurch wird der erste Teil des Stroms zur Falle 217 geleitet und dann die Spannung V (z.B. 5000 Volt) an die Platten angelegt, so daß eine abgemessene Menge des Reagenzes 2O1A in das Reaktionsgefäß 218,1 gelangt.

(b) Das Ventil 226 bewegt sich in die Stellung R und durch Anlegen einer Spannung V_ (z.B. 4000 Volt) an die Ablenkplatten wird eine entsprechende Menge des Reagenzes 2O2A in das Gefäß 218,2 geleitet. Entsprechend gelangt Reagenz 2O3A in das Gefäß 218,3.

(c) Das Ventil 226 bewegt sich in die Stellung V, so daß Probenlösung 210 zum Tropfengenerator 212 gelangt. Wenn die Probenlösung als Tropfenstrom austritt, so werden die

109840/15

Spannungen V , V , V und V an die Ablenkplatten gelegt. Die Spannung V lenkt den ersten Teil des Stromes zur Falle 217, so daß die Röhren 21IA und 21IB gereinigt werden; die Spannung V. bewirkt den Transport einer abgemessenen Probenmenge in das Reaktionsgefäß 218,1, die Spannung V-leitet einen Teil der Probe in das Gefäß 218,2 und die Spannung V- einen Teil der Probe in das Gefäß 218,3. Das Ventil 226 gelangt dann zur verschlossenen Eintrittsöffnung M zurück.

(d) Die drei Photodetektoren werden benutzt, um die Intensität der durch die drei Lösungen hindurchtretenden Strahlung zu messen, und die gewonnenen elektrischen Signale werden als Werte 1,.2 und 3 für die 100 %ige Durchlässigkeit gespeichert.

(e) Das Ventil 226 bewegt sich dann automatisch in die Stellungen Q, S und U. In dem dargestellten Ausführungsbeispiel wird das Reagenz 201B nicht verwendet, und es gelangt keine Flüssigkeit zur Einlaßöffnung Q. Die Reagentien 2O2B und 2O3B werden jeweils den Gefäßen 218,2 und 218,3 zugeführt.

109840/1541

(f) Nach einer entsprechenden Zeitspanne mißt das photometrische System die Strahlungsintensität der durch jede der Lösungen hindurchtretenden Strahlung und ermitteln die Verhältnisse der Durchlässxgkeitswerte vor und nach der Zugabe der Reagentien 2O2B und 2O3B.

(g) Die Welle, auf der die Reaktionsgefäße befestigt sind (nicht gezeigt), wird dann gedreht, um saubere und trockene Gefäße unter den Tropfengenerator zu befördern; die Probe wird automatisch gewechselt und der Zyklus mit der nachfolgenden Probe wiederholt.

Die dargestellte Vorrichtung kann auf verschiedene Weise abgewandelt werden, so kann man einen weiteren Tropfengenerator hinzufügen, um Reagentien zu fördern und dadurch die gesamte Analysenzeit verringern. Ferner können zusätzliche Tropfengeneratoren so programmiert werden, daß sie mehr als einem Reaktionsgefäß ein gegebenes Reagenz zuführen. So kann es beispielsweise erforderlich sein, allen Reaktionsgefäßen eine Säure, wie etwa Salzsäure, zuzuführen. Die Generatoren können jeweils durch Änderung der Zeitspannen für die Spannungen V-, V und V_ programmiert werden, so daß sie den Gefäßen 218,1, 218,2 und 218,3 jeweils 0,01, 0,02 und 0,03 ml eines Reagenzes zuführen. In allen Fällen wird jedoch die

1 098A0/1541

Probe mittels eines einzigen Tropfengenerators gefördert, da sich auf diese Weise ein begrenztes Probenvolumen am wirksamsten ausnutzen läßt.

Die in Fig. 8 dargestellte und anhand der Fig. 9 beschriebene Vorrichtung hat eine Anzahl von wichtigen Vorteilen:

(a) Sie ermöglicht die aufeinanderfolgende Analyse verschiedener Bestandteile einer Probe.

(b) Eine Vorrichtung mit einem Ventil mit zwei, drei, vier, fünf oder mehr Kanälen läßt sich ohne weiteres herstellen.

(c) Die Vorrichtung hat nur zwei bewegliche Teile, nämlich das Ventil 226 und die Welle, auf der die Reaktionsgefäße befestigt sind (bei verschiedenen Ausführungsbeispielen der Erfindung können die Reaktionsgefäße auf einem Förderband oder auf anderen Befestigungseinrichtungen angebracht sein.)

(d) Mittels der Vorrichtung lassen sich bei minimalem Verlust geringe Probenmengen wirksam auswerten. Dies ist beispielsweise sehr wesentlich für in Krankenhäusern vorzunehmende Analysen, wo häufig mittels einer kleinen Probe eine Vielzahl von Bestimmungen durchgeführt werden muß.

1 09840/1541

(e) Die Vorrichtung ist billig.

(f) Der Verbrauch an Reagentien ist gering.

Bei den vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispielen werden Flüssigkeiten in Reaktionsgefäße geleitet. Dabei ist es wünschenswert, leere Gefäße auf einfache Weise zuzuführen und die gefüllten Gefäße automatisch oder von Hand zu entfernen. Eine derartige Vorrichtung ist in Fig. 10 dargestellt, und ihre Funktionsweise wird im folgenden unter Berücksichtigung von Fig. 11 näher erläutert.

Die in Fig. 10 dargestellte Zuführeinrichtung 301 enthält eine Röhre 302, durch welche Flüssigkeit, etwa Cholesterin-Reagenz gepumpt wird, sowie einen Tropfengenerator mit einer Kapillarröhre 3O4 sowie Einrichtungen zur Erzeugung von Schwingbewegungen an der Kapillarröhre, etwa einen piezoelektrischen Kristall 303, eine Ladeelektrode 305, Ablenkplatten 306 und zu füllende Gefäße, von denen drei, nämlich 307, 308 und 309 gezeigt sind. Diese Gefäße haben vorzugsweise eine große Öffnung, um die unter verschiedenen Winkeln zugeführte Flüssigkeit aufzunehmen. Einzelne Elemente der vorstehend bereits beschriebenen Ausführungsbeispiele und der verwendeten Chemikalien und Spannungen können ebenfalls

109840/1541

angewendet werden, falls nicht anders angegeben.

Im Betrieb werden die zu füllenden Gefäße vorzugsweise mit konstanter Geschwindigkeit kontinuierlich unter dem Füllkopf entlanggeführt. Flüssigkeit wird kontinuierlich mit konstanter Geschwindigkeit, etwa 1 ml bis 500 ml pro Minute durch die Kapillarrohre 304 gepumpt, wo ein Strom im wesentlichen gleich großer Tropfen erzeugt wird. Die Ablenkplatten 306 werden auf konstanter Potentialdifferenz, etwa 6000 Volt gehalten, und eine sich periodisch ändernde Spannung, üblicherweise zwischen 0 und 400 Volt wird an die Ladeelektrode 305 gelegt, um die Flugbahn der Tropfen zu ändern. Es ist auch möglich, die Ladeelektrode auf konstanter Spannung zu halten und die Spannung an den Ablenkplatten periodisch zu ändern.

Fig. 11 zeigt den Verlauf der an die Ladeelektrode angelegten Spannung. Betrachtet man nun den Behälter 307, so bewegt sich dieser vorwärts, bis er eine Stellung erreicht, in der der nicht abgelenkte Strahl in ihn eintritt. Dies erfolgt bei A in Fig. 11. Der Behälter bewegt sich dann kontinuierlich in die Stellung B gemäß Fig. 11, und die an die Elektrode 305 angelegte Spannung wird vergrößert, so daß die Ablenkung des Stromes vergrößert wird und dieser immer in

109840/1541

den Behälter gelangt. Der Behälter bewegt sich dann zur Stellung C (Fig. 11), und der Strom wird weiter abgelenkt. Wenn der Behälter die Stellung D erreicht hat, so nimmt der Behälter 308 die Stellung A ein, und die Spannung an der Ladeelektrode wird auf Null abgesenkt. Der Strom gelangt jetzt in den Behälter 308.

Bei gegebener Strömungsgeschwindigkeit ist das abgegebene Flüssigkeitsvolumen proportional der Abgabezeit. Das abgegebene Volumen kann dadurch geändert werden, daß man die Strömungsgeschwindigkeit oder die Abgabezeit ändert. Ist beispielsweise das in den Behälter 308 beförderte Volumen zu gering, so kann die Bev/egungsgeschwindigkeit der Behälter gesenkt werden, und der Spannungsgradient für die Ladeelektrode wird entsprechend verringert, so daß der Strom in den sich langsamer bewegenden Behälter, etwa den Behälter 310 oder 311 in Fig. 11 gelangt.

Die vorstehend beschriebene Vorrichtung hat die folgenden Vorteile:

10984Q/1BA1

(a) Die Abgabeeinheit weist keine beweglichen Teile auf.

(b) Die abzugebende Flüssigkeit wird nur durch eine Röhre gepumpt, wodurch sich sowohl der Aufbau der Vorrichtung als auch die Reinigungsverfahren stark vereinfachen.

(c) Die Verwendung der elektrostatischen Ablenkung gestattet eine gute Umschaltung des Flüssigkeitsstromes von einem Behälter zum anderen, ohne daß Flüssigkeit versprüht wird. Hierbei wird eine Genauigkeit von etwa +0,2 % erreicht.

(d) Die Behälter lassen sich nicht nur schrittweise sondern kontinuierlich bewegen. Dadurch werden die Kosten verringert und die Zuverlässigkeit der Behälterfördereinrichtung verbessert.

(e) Das abzugebende Volumen kann während des Betriebes der Vorrichtung eingestellt werden. Sinkt beispielsweise das abgegebene Volumen während des Betriebes um 0,5 % ab, so kann dies durch Verlangsamung der Vorschubbewegung um 0,5 % oder durch Absenkung der Strömungsgeschwindigkeit um 0,5 % ausgeglichen werden, ohne daß der Betrieb unterbrochen werden müßte.

109840/1541

Die Vorrichtung läßt sich offensichtlich auf verschiedene Weisen abwandeln. So können die Behälter schrittweise bewegt werden, und der Flüssigkeitsstrom kann während der Umschaltung zu einem Abfluß geleitet werden. Man kann Vielfach-Abgabeeinrichtungen verwenden, um beispielsweise einem bestimmten Behälter oder bestimmten Behältern eine Vielzahl von Bestandteilen zuzuführen. Ferner ist es möglich, die Tropfen in eine Flüssigkeit einzubringen, die sich am Anfang in den Behältern befand. Ferner läßt sich eine Ablenkung der Tropfen auch auf andere Weise erreichen. So kann man beispielsweise periodisch einen Metallstreifen oder einen anderen Gegenstand, der das elektrische Feld beeinflußt, in dessen Bereich bewegen, so daß eine Ablenkung des Tropfenstroms erreicht wird.

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung, wie sie beispielsweise in Fig. 12 dargestellt ist, läßt sich zur Flüssigkeitschromatographie verwenden, um den Lösungsmittelgradienten genau gesteuert zu verändern. Die Vorrichtung weist Lösungsmittelkolben 4O1A und 4O1B auf, die jeweils Lösungsmittel 4O2A, üblicherweise konzentrierte Salzsäure, und 4O2B, üblicherweise Wasser enthalten, die zur Herstellung des Gradienten dienen. Die verwendeten Einrichtungen entsprechen den bereits beschriebenen, falls nicht anders angegeben. Die Lösungsmittel werden durch Aufbringen eines zusätzlichen

2
Druckes von etwa O,35 kg/cm über die Röhren 4O3A und 4O3B

109840/1541

durch die Röhren 4O4A und 4O4B zu zwei Tropfengeneratoren 4O5A und 4O5B gepumpt, die entsprechend den vorstehend beschriebenen Tropfengeneratoren aufgebaut sind. Sie enthalten piezoelektrische Kristalle 4O6A und 4O6B, Kapillarröhren 4O7A und 4O7B und Ladeelektroden 4O8A und 4O8B. Außerdem sind Ablenkplatten 4O9A und 4G9B, Lösungsmittelfallen 41OA und 410B und Sammler, wie etwa der Trichter 411 vorhanden. Wenn die Flüssigkeiten 4O2A und 4O2B durch die Kapillarröhren 4O7A und 4O7B fließen, werden den piezoelektrischen Kristallen 4O6A und 4O6B periodisch sich ändernde Spannungen zugeführt, um die Flüssigkeitsströme in gleich große Tropfen 412A und 412B zu unterteilen. In den Tropfen 412A und 412B kann eine elektrische Ladung induziert werden, indem man an die Ladeelektroden 4O8A und 4O8B entsprechende Spannungen legt, und die Tropfen können dann danach durch Anlegen einer großen Spannungsdifferenz, etwa 6 kV an die Ablenkelektroden abgelenkt werden.

Wie vorstehend erwähnt, werden die Ablenkplatten 4O9A und 4O9B im Betrieb an eine große Spannungsdifferenz gelegt, und die Spannung an den Ladeelektroden 4O8A und 4O8B kann entweder auf 0 Volt eingestellt werden, um die Tropfen 413 A und 413B nicht abzulenken und in die Falle 410 zu leiten, oder aber es kann eine höhere Spannung V., üblicher-

109840/1541

weise 400 Volt, angelegt werden, so daß die Tropfen 414A und 414B zum Eintritt in den Sammeltrichter 411 abgelenkt werden. In der Darstellung gemäß Fig. 12 bestehen 90 % der in den Sammeltrichter 411 gelangenden Tropfen aus konzentrierter Salzsäure 4O2A, die durch Berührung und Vermischung mit den übrigen 10 % Tropfen aus Wasser 4O2B verdünnt werden. Die Berührung der Tropfen 4O2A und 4O2B kann vor Erreichen des Sammeltrichters 411 oder in diesem vor Eintritt in die Chromatographiesäule (nicht gezeigt) erfolgen.

Zur Erzielung des gewünschten Gradienten werden die Spannungen an den Ladeelektroden geändert. In Fig. 13 ist angedeutet, daß zu einer Zufuhr von 100 % Lösungsmittel A zur Säule während der Zeitspanne C die Elektrode 4O8A auf der Spannung V, gehalten wird und so die Tropfen des Lösungsmittels 4O2A in den Trichter 411 leitet, während die Elektrode 4O8B auf 0 Volt gehalten wird und die Tropfen des Lösungsmittels 4O2B in die Falle 410B lenkt. Sollen 90 % des Lösungsmittels 4O2A und 10 % des Lösungsmittels 4O2B während der Zeitspanne D in die Säule gelangen, so wird die Elektrode 409?» während 90 % dieser Zeit auf der Spannung V und die Elektrode 4O9B während der übrigen 10 % der Zeit auf dieser Spannung V gehalten. Die Strömungsgeschwindigkeiten durch die beiden

109840/1541

Kapillarröhren werden so abgeglichen, daß die Gesamtströmungsgeschwindigkeit für die Säule konstant ist. Die an die Platten angelegten Spannungen können ohne weiteres so programmiert werden, daß.man irgendeinen gewünschten Gradienten erhält. Hierzu kann beispielsweise ein Lochstreifen oder ein programmiertes Regelrad verwendet werden.

Wie bereits erwähnt, besteht eine weitere Schwierigkeit bei der Flüssigkextschromatographie darin, daß geeignete Detektoren zur Anzeige des aus der Säule austretenden Eluates fehlen. Mittels dem in Fig. 14 gezeigten Ausführungsbeispiel der Erfindung wird es möglich, das Eluat von dem größten Teil oder von allem Lösungsmittel zu befreien, die verbliebenen Probenbestandteile und das verbliebene Lösungsmittel in Dampf umzusetzen und diesen einem geeigneten Detektor zuzuführen,

Bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel wird die eine Probenlösung mit einem Lösungsmittel enthaltende Flüssigkeit einem Tropfengenerator in der vorstehend bereits beschriebenen Weise zugeführt. Das Eluat aus der Chromatographiesäule, etwa einer Silika-Säule, ist typischerweise eine Mischung aus niedrigaliphatischen Alkoholen, wie beispielsweise Äthanol. Das Eluat

109840/1541

wird beispielsweise mit einem Druck von 0,35 kg/cm durch die Röhre 501 zum Tropfengenerator 5O2 gepumpt, der einen piezoelektrischen Kristall 503 und eine Kapillarrohre 504 aufweist, und in einen Strom im wesentlichen gleich großer Tropfen 506 umgewandelt, die typischerweise aus einer niedrigaliphatischen Säure in einem Lösungsmittel wie Äthanol bestehen und die durch den Behälter 505 geführt werden. Durch den Einlaß 510 wird in den Behälter 505 ein inertes Gas, üblicherweise Stickstoff, eingebracht und bewegt sich im wesentlichen entgegen der Strömungsrichtung der Tropfen und zum Abflußauslaß 511. Der Lösungsmittelanteil des Eluates hat üblicherweise einen wesentlich niedrigeren Siedepunkt als die flüssige Lösung, die üblicherweise aus niedrigaliphatischen Säuren besteht, während das Lösungsmittel üblicherweise Äthanol mit einem Siedepunkt von 78°C ist. Die Temperatur wird im Behälter 505 durch entsprechende Heizeinrichtungen (nicht gezeigt) ausreichend hoch gehalten, etwa zwischen 150⁰C und 550 C, vorzugsweise bei 500 C, so daß das Lösungsmittel im wesentlichen vollständig verdampft, ohne die Lösung wesentlich zu beeinträchtigen. Das Lösungsmittel wird zusammen mit dem inerten Gas durch den Auslaß abgeführt. Wenn also die Tropfen den Punkt 507

109840/1541

erreicht haben, so sind sie erheblich kleiner geworden und weisen eine höhere Lösungskonzentration als das ursprüngliche Eluat und die größeren Tropfen 506 auf, die aus dem Tropfengenerator 502 austreten. Die konzentrierteren Tropfen geringerer Größe gelangen dann über eine öffnung 509 in einen zweiten Behälter 508, der auf noch höherer Temperatur gehalten wird, üblicherweise 600 bis 850 C, vorzugsweise 800°C/ so daß die Tropfen vollständig verdampfen. Der entstehende Dampf wird dann durch das Moment der Tropfen weiter-P befördert, und sie treten durch eine der öffnung 509 gegenüberliegende Austrittsöffnung des zweiten Behälters 508 aus. Der Dampf wird dann mittels eines Detektors analysiert, wie er üblicherweise in der Gaschromatographie Verwendung findet, beispielsweise einem Elektronenfangdetektor, einen Flammenionisationsdetektor, einem Massenspektographen oder ähnlichem.

Es sei darauf hingewiesen, daß bei dem beschriebenen Ausführungsbeispiel die erste Kammer auch nur einen Eingang zu haben braucht, und zwar vorzugsweise nahe dem Austritt der Tropfen, an welchen dann ein Vakuum angelegt wird, um das verdunstete Lösungsmittel abzuziehen. Ein derartiges Verfahren eignet sich besonders zur Analyse mit einem Massenspektographen .

109840/1 BAI

Die vorstehend beschriebene Möglichkeit zur Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat mit nachfolgender Verdampfung hat folgende Vorteile:

(a) Das meiste oder das gesamte Lösungsmittel wird in gut reproduzierbarer Weise aus dem Eluat entfernt.

(b) Eine flüssige Lösung, etwa eine zu analysierende Probe, und das verbliebene Lösungsmittel werden vom flüssigen in den dampfförmigen Zustand übergeführt, wodurch eine einfache Auswertung mittels entsprechender Detektoren möglich ist.

(c) Durch die Kombination der beiden vorstehenden Merkmale, nämlich Entfernung allen oder nahezu allen Lösungsmittels und Umwandlung in einen Dampf mittels nachfolgender Verringerung im Hintergrundsignal des Detektors, können typische Detektoren für die Gaschromatographie verwendet werden, wodurch sich sehr gute Empfindlichkeit und Vielseitigkeit ergibt.

Die dargestellte Vorrichtung läßt sich auf verschiedene Weise abwandeln. So können Detektoren verwendet werden, die die

109840/1541

Eigenschaften der teilweise verdampften Tropfen, etwa die Größe ihrer Ablenkung im elektrostatischen Feld bestimmen, welche abhängig von der Zusammensetzung der Tropfen ist.

Eine weitere Möglichkeit zur Anwendung der Erfindung besteht in sehr genauer und automatischer Parametereinstellung, wie sie etwa bei der Titration von Lösungen erwünscht ist. Hierzu kann beispielsweise eine Vorrichtung gemäß Fig. 15 dienen, in der die Titratflüssigkeit einem Tropfengenerator in der vorstehend bereits beschriebenen Weise zugeführt wird, wobei dieser Tropfengenerator in der gleichen Weise arbeitet. Somit wird also eine Flüssigkeit, mittels der ein Parameter einer anderen Flüssigkeit gemessen werden kann, durch eine Röhre zum Tropfengenerator 604 gepumpt, welcher einen piezoelektrischen Kristall 605 und eine Kapillarrohre 606 enthält. Das Titrat kann beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure oder eine anorganische Lauge wie Natriumhydroxid sein. Zum Aufbringen einer elektrostatischen Ladung dient die Ladeelektrode 607, und die Ablenkplatten 608 dienen zur Steuerung der Anzahl der Tropfen 610, die in das Gefäß 601 geleitet werden. Wird beispielsweise insgesamt 1 ml eines Grundtitrates, etwa Natriumhydroxid benötigt, um eine Säureprobe, wie etwa eine Oxalsäurelösung zu neutralisieren und wird die

109840/1541

Titratflüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von 20 ml pro Minute durch die Röhre 603 gepumpt, so werden die Ablenkplatten 608 üblicherweise auf einer hohen Spannungsdifferenz, etwa 6 kV gehalten, und eine pulsierende Spannung wird an die Ladeelektrode 607 angelegt, um beispielsweise fünf aufeinanderfolgende Tropfen 611 in das Gefäß 601 zu leiten und die nächsten 95 Tropfen 612 zur Falle 609 abzulenken. Dieser Vorgang wird dann mit fünf aufeinanderfolgenden Tropfen 611, die dem Gefäß 601 zugeführt werden, und 95 Tropfen 612, die zur Falle 609 gelangen, wiederholt. Die in das Gefäß 601 gebrachten Tropfen 611 kommen in Berührung mit der Flüssigkeit 613, beispielsweise Oxalsäurelösung, und vermischen sich sehr schnell mit dieser, und zwar sowohl wegen ihrer geringen Größe als auch wegen des Verhältnisses von großer Oberfläche zu Volumen und ihrer hohen Geschwindigkeit, so daß die Mischung von Titrierprobe und Titrat sehr schnell ein Gleichgewicht erreicht. Der in Berührung mit der Titrierprobe 613 befindliche Detektor 602 zeigt kontinuierlich den pH-Wert an. Andere Lösungsparameter von Flüssigkeiten, etwa von Natriumfluorid, können zur Bestimmung der Fluoridkonzentration eingestellt werden. Es ist außerdem möglich, die Vorrichtung so zu programmieren, daß eine geringe Menge Titrat-Tropfen 611 oder ähnliches in das Gefäß 601 gelangen,

109840/1541

sich sehr schnell mit der Titrierflüssigkeit 613 oder ähnlichem vermischen, daß dann eine Pause von wenigen Millisekunden eintritt, der Detektor 602 abgelesen wird und der Vorgang mit einer weiteren geringen Menge von Titrat-Tropfen 611 wiederholt wird. ·

Titrat-Tropfen 611 werden solange zugeführt, bis der vorgewählte pH-Wert erreicht ist, worauf alle Titrat-Tropfen 610 als Tropfen 612 zur Falle 609 abgeleitet werden. Schließlich wird die Vorrichtung angehalten und die Tropfenerzeugung unterbrochen.

Die Menge des als Tropfen 611 zur Titrierflüssigkeit 613 zugeführten Titrates ist proportional zu derjenigen Zeit, während der Tropfen 611 zugeführt wurden. Sind also die Titratzuführgeschwindigkeit und der Anteil der Tropfen 611, die in die Titrierflüssigkeit 613 gelangen, bekannt, so kann das Volumen des benötigten Titrates errechnet werden.

Die beschriebene Vorrichtung kann auf verschiedene Weisen abgewandelt werden. So läßt sie sich beispielsweise für Titrationen verwenden, bei der der Tropfengenerator 604 eine gewisse Anzahl getrennter Titratmengen abgibt und der

109840/15 4-1

Detektor 602 den pH-Wert nach jeder Zugabe mißt. Der Äquivalenzpunkt wird dann aus den pH-Werten und den Mengen errechnet. Sie kann außerdem verwendet werden, um beispielsweise einer Probe Fluorid zuzusetzen, bis eine vorgewählte Fluoridionenkonzentration erreicht ist, die von einer fluoridempfindlichen Elektrode angezeigt wird.

Die beschriebene Vorrichtung hat die folgenden Vorteile:

(a) Sie ermöglicht eine automatische Durchführung der Titration.

(b) Durch die Art der Zuführung ergibt sich ein schnelles Vermischen und damit eine sehr schnelle chemische Reaktion und eine schnelle Titration.

(c) Das Zuführverfahren ist sehr genau und ermöglicht eine sehr genaue Titration.

(d) Die Vorrichtung und das angewendete Verfahren eignen sich besonders zum Titrieren kleiner Proben.

(e) Die Lösungsparameter lassen sich sehr genau auf vorgewählte Werte einstellen.

109840/1541

Claims

Ansprüche

1.j Vorrichtung zum Vermischen mindestens eines Tropfens einer ersten Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (z.B. 8,9) zur Erzeugung eines Stromes gleich großer Tropfen (19, 20) aus der ersten Flüssigkeit, durch eine Ladeeinrichtung (10) zur elektrostatischen Aufladung der Tropfen und eine Steuereinrichtung (11) zur Steuerung der Richtung der Tropfen, und durch eine Zuführeinrichtung (3, 4) zum Transport der anderen Flüssigkeit (16) in eine Lage, in der mindestens einer der Tropfen (19) in Berührung mit ihr bringbar ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Erzeugung des Stromes gleich großer Tropfen eine elektrostatische Einrichtung ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Erzeugung des Stromes gleich großer Tropfen eine mittels eines piezoelektrischen Kristalles (8) in Schwingungen versetzbare Röhre enthält.

109840/1541

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine Einrichtung zur Temperatursteuerung für die andere Flüssigkeit (16) .

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuführeinrichtung (3, 4) zum Transport der anderen Flüssigkeit aus dieser einen herabhängenden Tropfen (16) bildet.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch eine Analyseeinrichtung (z.B. 15, 17, 18) zur Anzeige einer physikalischen Eigenschaft des durch die Mischung der beiden Flüssigkeiten entstandenen Reaktionsproduktes .

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Analyseeinrichtung aus einer photometrischen Einrichtung (z.B. 15, 17, 18) zur Messung der Wellenlänge des hindurchtretenden Lichtes besteht.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Zufuhr der beiden Flüssigkeiten zwei Tropfengeneratoren (z.B. 1O2A, 1O3A; 1O2B, 1O3B),

109840/1541

sowie elektrostatische Lade- und Steuereinrichtungen (1O4A, 1O5A; 1O4B, 1O5B) vorxesehen sind, und daß die Flüssigkeiten in Berührung miteinander bringbar sind.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zum Sammeln der Flüssigkeiten eine Vielzahl von drehbar befestigten Sammlern (124) vorgesehen sind, die nacheinander zur Aufnahme von Tropfen der ersten und der zweiten Flüssigkeit einstellbar sind, und daß eine Heizeinrichtung (128) zum Erwärmen jedes der Sammler (124) vorgesehen ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch ein Ventil (z.B. 209) zur Zufuhr der ersten Flüssigkeit (210) vor der Tropfenbildung ohne Berührung der anderen Flüssigkeit und zur getrennten Zufuhr einer Anzahl anderer Flüssigkeiten, wobei die aus dem Ventil (209) austretende Flüssigkeit einem Tropfengenerator (213, 214) zuführbar ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Ventil (209) zur Bildung getrennter Strömungswege eine Anzahl von Eintrittsöffnungen (E, F, G, H) aufweist,

109840/1541

und daß ein weiteres Ventil (208) vorgesehen ist/ das die anderen Flüssigkeiten zurückhält, bis die erste der anderen Flüssigkeiten durch das Ventil (209) hindurchgelangt ist.

12. Vorrichtung nach einem der.Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch einen Behälter zur Aufnahme der anderen Flüssigkeit in einer Stellung, in der mindestens ein Tropfen der ersten Flüssigkeit in Berührung mit der anderen Flüssigkeit bringbar ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Behälter (307, 308, 309) zur Aufnahme abgegebener Tropfen der Flüssigkeit in eine Aufnahmestellung bewegbar und aus dieser entfernbar sind, und daß die Zufuhr einer vorgewählten Tropfenmenge in einen Behälter synchron mit dessen Bewegung steuerbar ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat einer Chromatographiesäule, dadurch gekennzeichnet, daß das Eluat mittels eines Tropfengenerators in einen Strom gleich

109840/1541

großer Tropfen zerlegbar ist, daß ein heizbarer Behälter zur Aufnahme der Tropfen und zum Verdampfen des Lösungsmittels aus den Tropfen vorgesehen ist, daß das verdampfte Lösungsmittel aus dem Behälter entfernbar ist, daß im Behälter in der Bewegungsrichtung der erzeugten Tropfen eine öffnung vorgesehen ist, die den Behälter mit einem weiteren auf höherer Temperatur liegenden Behälter verbindet, und daß der weitere Behälter gegenüber der Eintrittsöffnung eine Austrittsoffnung zum Austritt des aus den Tropfen gebildeten Dampfes aufweist.

15. Verfahren zum Mischen von Flüssigkeiten, insbesondere miteinander reagierenden Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer ersten Flüssigkeit einen Strom im wesentlichen gleich großer Tropfen herstellt, diese elektrostatisch auflädt und mindestens einen dieser Tropfen zur schnellen Vermischung in Berührung mit einer anderen Flüssigkeit bringt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man der anderen Flüssigkeit die Form eines herabhängenden Tropfens gibt.

109840/1541

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Flüssigkeiten chemisch miteinander reagieren und eine physikalische Eigenschaft des Reaktionsproduktes angezeigt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Durchlässigkeit des Reaktionsproduktes für Licht bestimmter Wellenlänge photometrisch anzeigt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als erste Flüssigkeit Blutserum und als andere Flüssigkeit ein mit einem Bestandteil des Blutserums reagierendes Reagenz gewählt wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Vermischen der Flüssigkeiten aus der anderen Flüssigkeit einen Strom gleich großer Tropfen herstellt, die Tropfen elektrostatisch auflädt, mindestens einen der Tropfen in einen Sammler leitet und mindestens einen Tropfen der ersten Flüssigkeit ebenfalls in den Sammler führt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit ein Lösungsmittel enthält, das die Tropfen der anderen Flüssigkeit verdünnt.

109840/.1541

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als erste Flüssigkeit Wasser und als andere Flüssigkeit konzentrierte Salzsäure wählt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen Tropfen der ersten Flüssigkeit und der anderen Flüssigkeit vor Eintritt in den Sammler miteinander in Berührung bringt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen Tropfen der ersten Flüssigkeit oder der anderen Flüssigkeit in den Sammler gelangen läßt, bevor er in Berührung mit einem Tropfen der anderen Flüssigkeit kommt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vielzahl von Sammlern nacheinander in eine Stellung zur Aufnahme der Tropfen der ersten Flüssigkeit und der Reagentien aus anderen Flüssigkeiten gebracht werden.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammler geheizt werden.

109840/1541

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit ohne Berührung mit einer anderen Flüssigkeit durch ein Ventil geführt und dann dem Tropfengenerator zugeleitet wird, so daß mindestens ein Tropfen der ersten Flüssigkeit in einen Sammler gelangt, und daß Reagentien anderer Flüssigkeiten getrennt voneinander durch das gleiche Ventil und den gleichen Tropfengenerator geführt werden, so daß jeweils ein Strom gleich großer Tropfen entsteht, elektrostatisch aufgeladen wird und mindestens ein Tropfen jedes Reagenzes in den Sammler gelangt und mit der ersten Flüssigkeit vermischt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Reagentien vor Erreichen des Ventils durch ein anderes Ventil geleitet werden, daß alle Reagentien außer einem mit einem bestimmten Bestandteil der ersten Flüssigkeit reagierenden Reagenz zurückhält, während dieses Reagenz zu dem Ventil gelangt.

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Reagentien der anderen Flüssigkeit das Ventil erreichen, jedoch jeweils nur ein Reagenz zur Zeit hindurchströmt.

10 9 8 4 0/1541

30. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die andere Flüssigkeit in einem Behälter angeordnet
wird und durch Berührung mit mindestens einem Tropfen der ersten Flüssigkeit einer ihrer Parameter eingestellt wird und daß die Zufuhr fortgesetzt wird, bis ein gewünschter Endwert des Parameters erreicht ist.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der eingestellte Parameter der pH-Wert ist und daß als erste Flüssigkeit ein Säure- oder Laugentitrat dient, das den pH-Wert der zweiten Flüssigkeit einstellt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß ein von einem Tropfengenerator erzeugter Strom gleich großer Tropfen elektrostatisch aufgeladen und eine vorbestimmte Menge dieser Tropfen in einen Behälter geleitet wird, während dieser Behälter synchron mit der Bahn der Tropfen bewegt und dann eine vorgegebene Menge der Tropfen in v/eitere Behälter geleitet wird, die dem ersten Behälter nacheinander
folgen.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,
daß die Behälter eine Flüssigkeit enthalten, in der
die zugeführten Tropfen sich verteilen.

109840/1541

34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vielzahl von Flüssigkeiten aus einer Vielzahl von Tropfengeneratoren in Behälter geleitet werden.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 34 zum Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat einer Chromatographiesäule, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eluat einem Tropfengenerator zuführt, der einen Strom gleich großer Tropfen erzeugt, und sich in einem erwärmten Gefäß befindet, so daß der größte Teil oder das gesamte Lösungsmittel aus den Tropfen verdampft und deren Größe verringert und deren Konzentration erhöht wird, daß man das verdampfte Lösungsmittel abzieht, die Tropfen in ein Gefäß höherer Temperatur leitet, sie dort verdampft und den entstandenen Dampf entnimmt.

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß der aus den Tropfen erzeugte Dampf entsprechend der Gaschromatographie analysiert wird.

su:wy

109840/1541