DE2050684A1 - Neuroleptic 1-aralkyl-4-phenyl-piperazines prodn - by reacting ethylenediamines with oxalic acid derivs,and reducing resulting dioxo - Google Patents
Neuroleptic 1-aralkyl-4-phenyl-piperazines prodn - by reacting ethylenediamines with oxalic acid derivs,and reducing resulting dioxoInfo
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Description
- Neues Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel sowie von deren Säureadditionssalzen.
- In dieser Formel bedeuten: Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annellierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, vorzugsweise den 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, 1, 4-Benzodioxanyl-oder Chromanylrest, und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, eine Amino-, Acylamino-, Nitrilo (= -CtN) oder Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarboüyl- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 C-Atomen.
- Einige Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind bereits aus der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 67.12054 bekannt. Die Verbindungen selbst sind wertvolle Arzneimittel mit insbesondere neuroleptischer Wirkung.
- Ee wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch herstellen kann, daß man N,N'-disubstituierte Äthylendiamin-Derivate der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Oxalsäurederivaten der Formel in der X Halogen oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, zu Piperazin-2,3-dionen der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die Verbindungen der Formel IV mit Metallhydriden wie LiAlH4, Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid ("SDMA") toter Diboran zu Piperazinen der allgemeinen Formel I reduziert.
- las Verfahren hat vor den anderen in der niederländischen Anmeldung Nr. 67.12054 erwähnten Verfahren den Vorteil, daß es von sehr leicht zugänglichem Ausgangsmaterial ausgeht. Die Äthylendiamine der Formel II sind beispielsweise in hoher Ausbeute durch Reaktion des betreffenden Anilins mit NaCN in Formalinlösung (Cyanomethylierung) und anschlievende katalytische Hydrierung darstellbar, während die Oxalsäurederivate der Formel III leicht durch Verestern bzw. Halogenieren (z.B. mit SOC12) der sehr billigen Oxalsäure erhältlich sind. Da sowohl die Synthese der Piperazin-2,3-dione der Formel IV als auch ihre Reduktion zu Piperazinen der Formel I glatt und in guter Ausbeute abläuft, stellt das neue Verfahren insgesamt einen vereinfachten Syntheseweg zum Erhalt der Piperazine der Formel I dar. Ferner gelingt es, nach diesem Verfahren auch sterisch gehinderte Piperazine der Formel I (z.B. Piperazine, die in o-Stellung des rechten Phenylrings einen Substituenten tragen) ohne Schwierigkeiten und in guter Ausbeute herzustellen.
- Die Endprodukte der Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säurekomponenten hierfür kommen beispieleweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulionsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure in Betracht, jedoch kann diese Aufzählung naturgemäß nicht als volwstäncig angesehen werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 a) N-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl-propy1(2)-N'-(o-äth.vlphenyl)-piserazindion-2,3 48,9 g (0,15 Mol) N- [o-Äthylphenyl]-N'-[3,4-methylendioxy-amethyl-phenyläthyl]-äthylendiamin und 32,0 g (0,22 Mol) Oxalsäurediäthylester werden unter Rühren langsam innerhalb einer Stunde auf 1800C erwärmt. Der bei der Reaktion entstehende Alkohol wird langsam abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird abgekühlt und zunächst aus Tetrachlorkohlenstoff und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Das 1-[0-Äthylphenyl]-4-[3,4-methylendioxy-α-methyl-phenyläthyl]-fiiperazindion-2,3 hat einen Schmelzpunkt von 128 - 1300C.
- Ausbeute:25,9 g (55 ffi d.Th.) b) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin HC1 19,0 g (0,05 Mol) N-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(o-äthyl)-piperazindion-2,3 werden in 150 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Anschließend kocht man noch 6 Stunden unter Rückfluß.
- Man läßt über Nacht stehen, zersetzt unter Kühlung das überschüssige Lithiumalanat mit Wasser und addiert dann bis zur stark sauren Reaktion verd. Salzsäure. Der anfallende Kristallbrei wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
- Das NS (3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin HC1 hat einen Schmelzpunkt von 2770C.
- Ausbeute :16,0 g (91 % d.Th.) Beispiel 2 a) N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(3,4-xylyl)-piperazindion-2,3 48,9 g (0,15 Mol) N-tl-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(3,4-xylyl)-äthylendiamin werden zusammen mit 26,0 g (0,22 Mol) Oxalsäuredimethylester unter Rühren innerhalb einer Stunde auf 180°C erwärmt. Das freiwerdende Methanol wird kontinuierlich abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird das abgekühlte, zähe Öl zunächst aus Essigester und dann aus Alkohol umkristallisert. Das N-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(3,4-xylyl)-piperazindion-2,3 hat einen Schmelzpunkt von 172,5 - 173,5°C.
- Ausbeute:29,6 g (63 % d.h.) b) N-Fl-(3,4-Methylendioxyphensl-proPyl(2)-N'-(3,4-xylyl)-piperazin HC1 19,0 g (0,05 Mol) N-(0,05 Mol) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(3,4-xylyl)-piperazindion-2,3 werden in 200 ml abs.
- Benzol gelöst. Unter Rühren werden 84 ml (0,60 Hydrid-Äquivalente) einer benzolischen Lösung von Natrium-dihydrobis-(2-methoxäthoxy)-aluminat ("SDMA") hinzugefügt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und hydrolysiert durch langsames Zutropfen von 60 ml H20. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
- Zu dem Rückstand wird zunächst Methanol und dann verd. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion addiert. Der Kristallbrei wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das W-r1-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)-N'-(3,4-xylyl)-piperazin HC1 hat einen Schmelzpunkt von 252 - 255ob Ausbeute: 15,3 g (87 % d.Th.)
Claims (1)
- Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I in der Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annellierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, vorzugsweise den 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, l,4-Benzodioxanyl- oder Chromanylreet und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, eine Amino-, Acylamino-, Nitril (= -O=-N) oder Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze , dadurch gekennzeichnet, daß man N,N'-disubstituierte Äthylendiamin-Derivate der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Oxalsäurederivaten der Formel in der X Halogen oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, umsetzt, und anschließend die so erhaltenen Piperazin-2,3-dione der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Metallhydriden reduziert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Piperazine der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
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