DE2043037A1 - Verfahren zur Herstellung von Metallverbindungen des N tief 1, N tief 6 di substituierten Di thiocarbamoj 1 ludrazins - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des disubstituierten Dithiocarbamoylhydrazins

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen des substituierten Dithiocarbamoylhydrazins.

In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl von substituierten Dithiocarbamoylderivaten hergestellt und pharmakologisch getestet. Dabei wurde festgestellt, daß spezielle Vertreter dieser Reihe ausgezeichnet geeignet sind, eine Brunstsynchronisation bei Haustieren, speziell beim Schwein, durchzuführen. Das Prinzip der Brunstsynchronisation besteht in einer -Beeinflussung der Sexaalzentren im Hypothalamus. Diese Beeinflussung erfolgte bisher mit gestagen wirksamen Substanzen. Während der Dauer ihrer Verabreichung wird der Sexaalzyklus reversibel arretiert und ein Zustand geschaffen, der bei gleichzeitig behandelten Tieren eine Übereinstimmung bezüglich des ovariellen Zustandes bewirkt, so daß die Tiere nach Absetzen der Behandlung in einer relativ engen Variationsbreite zur gleichen Zeit brünstig werden.

Eine der so verwendeten Substanzen ist das 1-Methyl-6-(imethylallyl)-dithiocaroamoylhydrazin. Diese Substanz wurde in einer Reihe Untersuchungen an verschiedenen Tieren als sehr v/irksam befunden, um den Sexualzyklus zu unterdrücken bzw. zu synchronisieren. Die Bedeutung liegt unter anderem also einerseits in der Eindämmung unerwünschter Populationen bei Wildtieren (Ratten, Füchsen, Tauben, Sperlingen usw.) und andererseits in der Föglichkeit der Brunstsynchronisatibn als biotechnische Maßnahme zur Reproduktionslenkung im Rahmen der industriemäßigen Produktion von Nutztieren. Auf die Anwendungsmuglichkeiten von Dithiocarbamoylhydrazinderivaten für therapeutische Zwecke und die Beeinflussung von biokyberiietinchen Regelsystemen bei Mensch, Tier und Pflanze sei hingewiesen.

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Dithiocaroamoylhydrazine zeigen eine relativ enge therapeutische Breite. Dies ist die Ursache, daß diese Verbindunggen beim Menschen nicht eingesetzt werden. Außerdem zeigen diese Verbindungen einen unangenehmen Eigengeruch.. Dieser veranlaßt teilweise eine Verweigerung der Aufnahme des mit den Verbindungen präparierten Futters durch, landwirtschaftliche Nutztiere.

iL ,Ng-suDstituierte Dithiocarbamoylhydrazine der allgemeinen Formel

^S1

S* 2

^H2

worin R^, H, einen Alkyl- dzw. Alkenylrest und Rp gleiche oder verschiedene Alkyl- dzw. Alkenylreste bedeuten, v/erden hergestellt, indem man 4-substituierte Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel

^N-CS-UlH-NH₂
^R2
mit einem Dithiocarbamat der allgemeinen Formel

. H₂-HH-CS-S-R₃ .(III)

oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel R₂-N=C=S (IV)

umsetzt, wobei R. und R₂ jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und Ro einen niederen Alkylrest darstellt.

Die Darstellung von Metallkomplexen 4-substituierter Thiose-

micarbazide ist ebenfalls bekannt· Deren stöchiometrische Zusammensetzung wurde definiert durch ein zweiwertiges Metallatom und 2 bis 3 substituierte Thiosemicarbazidreste.

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Der Sitfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen herzustellen, die im Vergleich zu den Dithiocarbamoylverbindungen der allgemeinen Formel (I), von denen sie sich formal herleiten lassen, günstigere Wirkungsparameter, insbesondere eine geringere Toxizität und geringere Nebenwirkungen sowie keinen Eigengeruch, aufweisen» Darüberhinaus sollen die neuen Verbindungen auf technisch einfache Weise aus den theoretisch möglichen Komponenten hergestellt werden.

Es wurde festgestellt, daß Schwermetallsalze der $L ,Ng-substituierten Dithiocarbamoylhydrazine der allgemeinen Formel (I) gegenüber den Verbindungen (I) überraschenderweise wesentlich günstigere Wirkungsparameter bei verringerter Toxizität aufweisen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallverbindungen er-

a) durch Umsetzung von IL ,fi!--substituierten DithiocarbamoylverDindungen (I) mit Salzen schwefelaffiner Schwermetalle oder

"b) durch Umsetzung eines 4-substituierten Thiosemicarbazids (II) mit dem Salz eines schwefelaffinen'Schwermetalls und Reaktion des so entstandenen Umsetzungsproduktes mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die eriindungsgemäße Verfahrensweise nach Variante a) läßt sich in Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie z. B. Äthanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid bzw. anderen Protonenakzeptoren, oder in einem Gemisch, das aus einem dieser Lösungsmittel uad Wasser besteht, realisieren*. In einem derartigen Reaktionsmedium lassen sich solche wünschenswerten Bedingungen wie z. B. kleine Lösungsmittelvolumina realisieren, um gut filtrierbare Niederschläge zu erzielen. Weitere Bedingungen für einen wirtschaftlich günstigen Reaktionsablauf sind die Zuoereitung der Lösung des DitMocaroamoylhydrazins (I) Deim Siedepunkt des Lösungsmittel/Wasser-Gemisches und deren Eintropfen in die entsprechend temperierte oder siedende" Lösung des Salzes des schwefelaffinen Schwermetalles.

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Erfindungsgemäß wurde weiter festgestellt, daß sowohl die Art des Salzes als auch die Acidität der Lösung eine Rolle spielen. So erweist es sich als vorteilhaft, bei der Fällung z. Ji. der Zinkverbindungen der Dithiocarbamoylhydrazinderivate bevorzugt Zinkacetat als anorganische Komponente zu benutzen, wobei die Acidität mit essigsauren »Salzen eingestellt wird. Aus den Mutterlaugen der Ausgangsmaterialien können die reinen Substanzen quantitativ isoliert und von nicht struktur-verwandten Nebenprodukten abgetrennt werden.

Damit wurden Bedingungen i'ür die Fällung der erfindungsgemäß hergestellten Metallverbindungen gefunden, die deren ^ Herstellung mit hoher Ausbeute und guter Qualität gestatten.

Eine besonders günstige Ausgestaltung der Erfindung gemäß Variante b) wird dadurch erreicht, daß das Salz des schwefelaffinen Schwermetalls mit einem 4-substituierten Thiosemicarbazid der Formel (II) vereinigt und das entstandene Umsetzungsprodukt mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Fox'mel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen vereinigt wird»

Es hat sich hierbei als vorteilhaft erwiesen, wenn die Heaktionspartner im Molverhältnis 1:1:1 zur Umsetzung gebracht werden. Als Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch können alle Solventien verwendet werden, die eine nicht zu geringe Löslichkeit für die Reaktionspartner aufweisen. Als " besonders wertvoll erwiesen sich Reaktionsbedingungen, imuer denen eine Komponente des Lösungsmittelgemisches Protonenakzeptoreigenschaften hat, wie z. B. Dimethylformamid oder Dirne thylsulf oxid. Die Verbindungen fallen, wenn sie nach dieser zweiten Verfahrensweise hergestellt wurden je nach dem Lösungsmittelgemisch direkt aus oder können durch Zusatz von Wasser oder Alkoholen ausgefällt werden. Durch Behandlung des isolierten Rohproduktes mit Lösungsmitteln in der Wärme, insbesondere Alkoholen, können anhaftende gernehsintensive Komponenten entfernt werden.

Vom physiologischen und therapeutischen Standpunkt interessieren dabei insbesondere die entsprechenden Zink- und Cad-

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BAD OFUOfNAL

miumverDindungen. Überraschenderweise wurde bei der pnarmakologischen Testung — beispielsweise der Zinkverbindungen — festgestellt, daß sowohl bei Ratten als auch bei Schweinen geringere Mengen den gewünschten Effekt zeigten als die der festgesetzten Dosierungen der Verbindungen der allgemeinen -Formel (I). ■ ' '

Eine der erfindungsgemäß hergestellten neuen Substanzen, die Zinkverbindung des 1-Methyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarDamoylhydrazins kann auf Grund der in der Beschreibung dargelegten positiven Eigenschaften speziell für die Zyklussynchronisation als Maßnahme zur optimalen Intensivhaltung von ITutztieren, insbesondere von Schweinen, in großem Maßstab verwendet werden.

Als Vorteile der Zinkverbindung des 1-Methyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazins erwiesen sich z. B.

- die wesentlich geringere Toxizität

- das Fehlen der Ausbildung von Ulcera beim Versuchstier, z. B-. der Hatte

-die Geruchsfreiheit

- die niedrigen Blutspiegelwerte nach der oralen Applikation im Vergleich zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei gleicher Wirksamkeit

- die äußerst geringe Löslichkeit in neutralem wäßrigen Medium ■ ■- .

- die Spaltung der Verbindung im Verdauungstrakt der Tiere je nach dem pH des Ortes der Spaltung·

Derartige Iffekte der neuen Verbindungen waren nicht vorauszusehen und zu erwarten.

Beispiel 1

5 g 1-Methyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin (Ia) v/erden in ^O ml Dimethylformamid gelöst. .Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und leichter Erwärmung 6 g Zinkacetat in 50 ml Wasser langsam zu. υach beendeter Zugabe erwärmt man noch 1.5 Minuten und kühlt dann ab. Die feinen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser, dann mit kaltem Äthanol gewaschen

und getrocknet. 1 0 9 817/2234 '

BAD ORIGINAL

Ausbeute: 6,2 g Zinkveroindung = 98 % der Theorie Analyse: OHnS Zn

berechnet für: (C₇H₁₂JN₄S₂Zn)_n 30,0 4,2 20,0 22,7 23,1

gefunden 29,82 4,36 19,9 21,9 23,0

Beispiel 2

40 g (Ia) werden unter Erwärmen in 1 500 ml Äthanol gelöst und eine Bleiacetatlösung zugetropft (72 g (CH₃COO)₂Pb-3H₂0 in 300 ml dest. Wasser gelöst und filtriert). Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der intensiv gelbe Niederschlag abfiltriert, erst mit Wasser, dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 74,5 g Bleiverbindung = 96,2 % der Theorie Analyse: C HN S Pb

berechnet für: (C₇H₁₂B₄S₂Pb)₃. 19,9 2,8 13,3 15,2 48,8

gefunden 19,88 2,9 13,26 14,8 48,b

Beispiel 3

5 g (Ia) in 60 ml Dimethylformamid werden bei 3 bis 7 ⁰C langsam mit einer Mischung von 7,8 S Silbernitrat in 20 ml Wasser und 6,5 g .Natriumaceta"fe in 10 ml V/asser versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Das ausgefallene kakaobraune Produkt wird mit Wasser und Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausoeute: 10 g Silberveroindung S". 99 % der Theorie Fp: 142 bis 148 ⁰C

Beispiel 4

Die Quecksilberverbindung wird in Anlehnung an Beispiel 3 aus HgCl₂ und der Verbindung Ia hergestellt. Es entsteht ein dunkles Pulver mit einem Schmelzpunkt von 167 C.

Beispiel 5

5 g 1,6-Dimethyl-dithiocarbamoylhydrazin (Ib) werden in 40 ml Dirnethylsulfoxid unter leichter Erwärmung gelöst. Dazu wird langsam eine Lösung von 9 S Zinkchlorid und 5 g Ammoniumacetat in 60 ml Wasser zugetropft. Am Ende der Reaktion rührt man

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nocii 15 Minuten, kühlt langsam auf O ⁰U ab und filtriert über eine Glasfritte. Der .Niederschlag wird erst mit Wasser, dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6₄0 g Zinkverbindung

In Anlehnung an dieses Beispiel können weitere Schwermetallverbindungen von Ib hergestellt werden.

Beispiel 6 . _ -

3 g (28,5 mmol) 4-Methylthiosemicarbazid und 6,3 (28,5 minol) Zinkacetat Virerden bei -Zimmertemperatur in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dieser Lösung fügt man 3*23 g (28,5 Millimol) 1-Methylallylsenföl in 5 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt das Gemiscn 90 Minuten lang auf 75 bis 80 ⁰C. Die auf 30 ⁰C abgekühlte Reaktionslösung wird dann mit 50 ml Wasser unter Rühren langsam versetzt und das Reaktionsprodukt auf + 5 °-G abgekühlt-. Nach dem Filtrieren der so erhaltenen Zinkverbindung des i-Methyl-b-ii-methylallylO-dithiocarbamoylhydrazins wird diese mit Wasser gewaschen und mit Methanol noch anschließend digeriert.
Ausbeute: 5,2 g = 65 % der Theorie
C₇H₁₂U₄S₂Zn (Mol. ü. 281,68)

berechnet: 23,21 % Zn
gefunden: 22,53 % Zn

.Beispiel 7

Der Lösung von 3 g (28,5 mmol) 4-Methylthiosemicarbazid in 50 ml Dimethylformamid weiden 6,3 g (28,5 mmol) Zinkacetat gelöst in 20 ml Wasser und 3,23 g (28,5 mmol) 1-Methylallylsenf-Öl zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden lang auf 75 ⁰C erwärmt und nach Abkühlen auf 5 ⁰C abgesaugt. Die filtrierte Zinkverbindung von Ia wird mit Wasser und Methanol gewaschen. Ausbeute: 4,4 g = 55 % der Theorie

^C7^H12^iM4^S2^Zn
berechnet: 23,21 Zn
gefunden: 22,82 Zn

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Beispiel 8

Eine Lösung von 3 S (28,5 mmol) 4—Methylthiosemicarbazid und 3,23 g (28,5 mmol) 1-Methylallylseiiföl in 50 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten lang auf 75 bis 80 C erwärmt. JN ach Abkühlen der Reaktionslösung auf 30 ⁰C wird diese mit 6,3 g (28,5 mmol) Zinkacetat, gelöst in 30 ml Wasser, langsam unter Rühren versetzt. Das auf 5 ⁰C abgekühlte Reaktionsprodukt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und anschließend mit Methanol digeriert. Fan erhält so das Zinksalz der Verbindung Ia, welches im Vakuum über CaOIp getrocknet wird. Ausbeute: 5,6 g = 70 % der Theorie

'rp^s\ η" h "oZll

berechnet: 23,21 % Zn
gefunden: 22,81 % Zn

Beispiel 9

Die im Beispiel 8 beschriebene Reaktionslösung wird, nachdem sie 30 Minuten auf 75 bis 80 ⁰C erwärmt wurde, auf 15 ⁰O abgekühlt und mit 11,85 g (28,5 mmol) Nickelacetat in 100 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das ausgefallene olivgrüne Nickelsalz der Verbindung Ia wird dann analog dem Zinksalz weiter behandelt.

Ausbeute: 6,5 g = 94· % der Theorie
(Mol. Gew. 275,01)

Beispiel 10

Analog Beispiel 9 wird das gelü-grünliche Bleisalz und das schwarze Kupfersalz mit 28,5 mmol Bleiacetat bzw. 28,5 mmol Kupferacetat erhalten.

Ausbeute: 8 g = 66 % der Theorie Bleisalz " 7,2 g = 90 % " " Kupfersalz (Mol. Gew. 426,51)

Beispiel 11

5 g Verbindung Ia werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung läßt man 6,5 g Nickelacetat in 1OC ml Wasser bei Zimmertemperatur unter Rühren langsam zufließen. i\;ich Ab-

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SAD ORiGWAL.

küiilung. auf ca. + 3 ⁰C wird das entstandene olivgrüne Mckelsalz abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 60 ⁰C getrocknet.
Ausbeute: 6,1 g * 96 % der Theorie "

Beispiel 12 '

Zu dem Gemisch von 5 g Verbindung Ia in. 50 ml Dimethylsulioxid und 2,1 g JMatriumacetat in 15 ml Wasser werden unter Rühren und bei 5 ⁰C 7 g M-ckelsulfat in 30 ml Wasser zugetropft. .Nach beendeter Zugaoe rührt man noch 15 Minuten, saugt dann das JMickelsalz der Veroindung Ia ab, wäscht mit Wasser und Alkohol und trocknet bei 60 ⁰O. Ausbeute: 5,4 g = 85 % der Theorie

Beispiel 13

In das Gemisch von 5 g Verbindung Ia in 50 ml Dimethylformamid und 2,2 g JMatriumacetat in 5 ml Wasser läßt man bei 5 ⁰C unter Rühren 7,5 S Nickelnitrat in 25 ml Wasser eintropfen.

Weiter verfährt man wie im Beispiel 12» Ausbeute: 5,75 g =91 % der Theorie

Beispiel 14

Dei? Lösung von 5 g Verbindung Ia in 50 ml Dimethylformamid v/erden bei 25 ⁰C unter Rünren 5 g Kupferacetat in 75 ml Ethanol langsam zugegeben, ifach Abkühlen auf 3 ⁰C saugt man den schwarzgrünlichen niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Methanol und trocknet das Kupfersalz der Verbindung Ia bei 60 ⁰G.

Ausbeute: 5,2 g = 83 % der Theorie
Fp.: 195 bis 200 ⁰O

Beispiel 15

Zu dem Gemiscn der Lösung von 5 g Verbindung Ia in 50 ml Dimethylformamid und 3,5 g JNatriuraacetat in 7,5 ml Wasser," werden unter Rühren 12 g Kobaltnitrat in 25 ml Äthanol eingetropft.. Ei ach weiterem 15-minütigem Rühren wird der schwarz-

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oraune Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 60 ⁰C getrocknet.
Ausbeute: 6 g = 94 % der Theorie Kobaltsalz der Verbindung Ia

Beispiel 16

2,b g 1,6-Di-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin (Ic) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, bei Zimmertemperatur und unter Rühren läßt man 2 g Kupferacetat in 40 ml Wasser zutropfen, rührt noch 15 Minuten und kühlt das Reaktionsgemisch aur + 5 ⁰C ab. Das Reaktiqnsprodukt wird abgesaugt und mit Wasser und Äthanol gewaschen.

Ausbeute: 3 g Kupfersalz der Verbindung Ic '£ 92 % der Theorie Dunkelgrünes Pulver, Fp.: 178 bis 183 ⁰G

Beispiel 17

1,8 g Verbindung Ib werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zutropfen von 2 g Kupferacetat in 50 ml Wasser bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsprodukt auf + 5 ⁰G abgekühlt, abgesaugt und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Ausbeute: 2 g Kupfersalz der Verbindung Ib = 79 % der Theorie Dunkelbraunes Pulver, Fp.: 205 °C

Beispiel 18

2,6 g Verbindung Ic werden in 15.ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung läßt man 2,5 g Nickelacetat in 25 ml Wasser zutropfen. Der entstandene olivgrüne Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Ausbeute: 2,8 g Nickelsalz der Verbindung Ic = 88 % der Theorie

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Vorfahren zur Herstellung von Verb indungen des Ü ^, Ng-■ substituierten Dithlocarbamoylhydrazins, dadurch gekennzeichnet, daß Dithiocarbamoylhydrazine der allgemeinen Forme1

   ..' ^R1

   M - OS - NH - WH - OS - HH - Eg (I)

   H₂

   worin It, H, einen Alkyl- oder Alkenylrest und R^ Alkyl- bzw. Alkenylreste bedeuten, mit einem Balz eines Schwermetalls, insbesondere eines schwefelaffinen Schwermetails zu Verbindungen mit stöchiometrischer Zusammensetzung zur Reaktion gebracht werden.

   2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des J^.,N_&- substituierten Dithiocarbamoylhydrazins, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz eines Schwermetalls, insbesondere eines schwefelaffinen Schwermetalls, mit einem 4-substituierten Thiosemicarbazid der Formel

   Έ - CS - HH - JMH₂ (II)

   R₂

   und mit einem Isothiocyatiat der Formel

   S = C = JN - R₂ (IV)

   zur Reaktion gebracht werden.

   3. Schwemetall-1-methyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazine

   4. Zink-1-methyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin

   5. Gadmium-1-metliyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin

   6. Blei-1-methyl-6-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin

   7. Quecksilber-1-methyl-6-(i-methylallyl)-dithiocarbanoylhydrazin

   1 0 9 8 1 7 / 2 2 3 A

   8. lTickel-1-methyl-6-(1-metliylallyl)-ditliiocarbamoylhydrazin

   9. Kupfer-1-methyl-6-(1-methylällyl) -dithiocarbamoylhydrazin

   10. Schwermetall-1,6-dimethyl-dithiocarbamoylhydrazine

   11. Zink-1,b-dimethyl-dithiocarbamoylhydrazin

   12. C admium-1,6-dime tiiyl-di thi ο c arb amoy !hydrazin 13.. Blei-1,6-dimethyl-dithiocarbamoylhydrazin

   14. Qu.ecksilDer-1,5-dimethyl-dithiocarbamoylhydrazin

   15. Kupfer-1,6-dimethyl-dithiocarbamoylhydrazin

   16. Schwermetall-1,6-di-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazine

   17. Kupfer-1_f6-di-(1-methylalIyI)-dithiocarbamoylhydrazin

   18. Mckel-1,6-di-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin

   19. 2ink~1,6-di-(1-methylallyl)-dithiocarbamoylhydrazin

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