DE2042646A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Convallatoxins - Google Patents

Description

8 München 2, Brfiphaussfraße 4/IU

Gödecke A.G., Freiburg

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Convallatoxins

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Convallatoxins mit pharmakologiseh wertvollen Eigenschaften.

Convallatoxin, das L-Rhamnopyranosid des Strophanthüins, stellt in vieler Hinsicht ein ideales Herzglykosid dar: Rascher Wirkungseintritt, hohe Abklingquote und daher geringe Kumulation zusammen mit einer kräftigen diuretischen 'wirkung zeichnen dieses Glykosid vor anderen aus. Einer praktischen Verwendung des Convallatoxins steht jedoch seine geringe onterale Wirksamkeit entgegen. Zwar wird Convallatoxin als Glykosidgeinisch in Form der Convallaria-Droge enteral etwas besser resorbiert; dieser Vorteil wird aber nicht durch die Nachteile der wechselnden Zusammensetzung, Haltbarkeit und Wirkung der Droge aufgewogen.

Überraschend wurde nun gefunden, daß die orale Wirksamkeit von am Zuckerrest modifizierten Convallatoxin-Derivaten bedeutsam erhöht ist, ohne daß die positiv inotrope Wirkung beeinträchtigt wird. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

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wobei die Symbole R die folgende Bedeutung haben!

R₁ und R₂ können gleich oder verschieden sein und niedere Alkyl ·- reste mit 1-5 Kohlenstoff ε. torn en bedeuten oder zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen al!cyclischen Ring mit 5, 6 oder mehr Kohlenstoffatomen bilden.

R₃ kann Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Acyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aroylrest bedeuten.

R₄ stellt eine Formyl- oder eine Hydroxymethylgruppe dar.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß in an sich bekannter V/eise hergestellt, indem man Convallatoxin mit ein Vcr-bindim/? der Formel

(H)

in der R₁ und R₂ die oben angeführten Bedeutungen besitzen, in Ge genwart eines wasserentziehenden Mittels und einer als Katalysator wirkenden Säure bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur umsetzt, die so erhaltene Verbindung, in der R₃ ein VJciccor· stoffatom bedeutet, falls gewünscht, nachträglich unter üblichen Bedingungen alkyliert oder acyliert, und/oder in an sich bekannter V/eise in die Methylolverbindung überführt.

Als Verbindungen der Formel II können aliphatisch^ oder cycloaliphatische Ketone verwendet werden wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder vorzugsweise in einem Überschuß der umzusetzenden Carbonylverbindung der Formel II erfolgen.

Für die Acetalisierung resp. Ketalisicrung sind die üblichen wasserentziehenden Reagentien geeignet; bevorzugt wird wasserfreies Kupfersulfat. FiIr eine befriedigende Ausbeute ist entscheidend, daß die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure wie besonders p-Toluolsulfonsäure durchgeführt wird.

Zur Darstellung der Isopropylidenverbindung kann man sich mit .Vr- teil auch der Umsetzung mit 2,2-Diineuioxy-propan in Gegenwart

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eines säür'eBh&italysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure

■: ■· \.y.>f.ix ';■'■
bedienen.₍

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel' I mit R₃ gleich Wasserstoff, können gewünschtenfalls nachträglich i-ach prinzipiell he~ canntcrj Verfahren acyliert werden. Die Acylierung erfolgt mit geeigneten Säurehalogeniden, -Anhydriden oder gemischten Anhydriden bei Raumtemperatur in einem inorten Lösungsmittel in Gegenwart eines saurebindenden Mittels. Vorteilhaft wird Pyridin im Überschuß eingesetzt, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient.

Eine v/eitere VerfahronsvarjLante besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel I (R₃ = Wasserstoff) nach den in der einschlägigen Literatur bekannten Methoden einer Alkylierung unterzieht. Als Alkylierungsmitbei kommen vorzugsweise Alkylbalogenide oder Dialkylsulfate in Frage, Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur, gegebenenfalls auch bei mäßig erhöhter Temperatur, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Als Basen sind anorganische wie Silberoxid, Bariumoxid und/oder Bariurahydroxi' oder organische wie Dimethylanilin oder Gemische aus beiden geeignet, i

Die Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine Aldehydgruppe bedeutet, konnten schließlich in an sich bekannter V/eise durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid oder nach Meerwein-Ponndorf-Verley mit Aluminiumisopropylat in die entsprechenden Methylol v erbindungen (R₄ gleich -CH₂OH) übergeführt werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt in üblicher V/eise, wobei die Produkte vorteilhaft durch Chromatographie an Silicagel isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen cardiotonisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich gegenüber Convallatoxin durch eine überraschende Erhöhung der enteralen Resorptionsquotc aus. Die Bestimmung der peroralen Resorptionsquote erfolgte an der Katze gemäß der von Hatcher ' angegebenen Methode. Die Tabelle 1 enthält einige beispielhafte Ergebnisse!

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ORIGINAL INSPECTED

Tab el Io 1

Perorale Resorptionsquote an der Katze nach Hatcher"

Substanz

Convallatoxin

Beispiel 1 Beispiel 3 Beispiel 7

iier,crjj'GJ.(\n.'.;(/\.iotc; in

13.9

3O.49

29.57

überraschend ist außerdem, daß die erfindangsgenvlße Abwandlung des Convallatoxins dabei nicht von oinern Verlust an positiver Inotropie begleitet wird (Tabelle 2),* man beobachtet vielmehr eine neuartige und therapeutisch erwünschte kontinuierliche Steigerung der Kontraktionskraft des Herzmuskels, welche sich von der dem Coiivallatoxin eigenen arrhythmic eh en Zunahme der Herzarbeit vorteilhaft unterscheidet. Die Tabelle 3 erläutert diese am isolierten Meerschweinchenvorhof nach Magnus '' gewonnenen Befunde.

Tabelle 2

Positive Inotropie (Präparation nach Magnus ') Bestimmung der LD 100-Werte durch steigende Substanzgabe bis zum Herzstillstand in der Systole

Substanz	LD 100-V/er te (mg/kg)
Convallatoxin	O.I39
Digoxin	O.596
Beispiel 1	O.216
Beispiel 2	O.322
Beispiel 3	O.623
Beispiel 4	0.224
Beispiel 7	0.593

1) R. Λ. Hatcher, J. G. Brody, Am. J. Plv.irm. V.2, 360(1910)

2) R. Magnus, Pflügors Arch. 102, 123(190'!)

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ORIGINAL INSPECTED

Tabelle 3

Einfluß auf das Kontrakt ions ν erhalt en der» isolierten Meerschv/einchenvorhofs (Präparation nach Μηρημπ'/)

Die Substanzen wurden jeweils in einer Konzentration appliziort, v/elche, nach Erreichen des stationären Zur>tandec_/ etwa zu einer Verdopplung der Kontraktionsamplitude führte. Die Kontraktionsarbeit des Vorhofs wurde mittels eines Hellige-86-Sohreibers registriert. Die Spalte Λ gibt das Verhältnis der im gleichen Zeitintervall durchschnittlich auftretenden ai^rhythtnisehen Kontraktionen vor Substanzapplikation zu den arrhythmischen Kontraktionen nach Substanzgabe an.

Substanz Beispiel	Wr.	Zahl der Versuche	0	A	Diskussion
(2487)	JL	8	1	,9	ohne signifikanten Einfluß
(2570)		3	1 12 5	,3	gcringgradlg an ti-arrhythmisch
(2574) (2593) (2609) (2613)	7 16 8 6	3 3 2 3	0	,5 ,0 ,0	ger inggrad ig an ti-arrhy thini sch an ti-arrhy thmir.cn anti-arrhythmisch anti-arrhythmisch
Convalla	toxin	3	,4	deutlich arrhythmisch

Die nachstehend aufgeführten Beispiele sollen lediglich den In-

sie

halt der Erfindung illustrieren, Jedoch in ihrem Umfang nicht beschränken .

Beispiel Il 2' , J>' -Isonropyl !den-convallatoxin Variante aI

2.5 g Convallatoxin werden in I50 ml destilliertem Aceton gelöst und mit 10 g wasserrreiem Kupfcrsulfat und 500 mg p-Toluolsulfonsäure-rnonohydrat 5.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff kräftig gerührt. Die Mischung wird filtriert, mit 5£iger wäßriger

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!Jatriumbikarbonatlüoung versetzt und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird mit Chloroform extrahiert, eier Extrakt mit V.'a.\::.;or gewaschen, über Natriumsulfat; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kris tall ion tion aus Hethanol/l/asser liefert 1.1 i~ 2'/■)'~ Isoprcpyliden-convallatordn-dihydrat in Ge.str.lt farbloser Pri."■.;;).':ί Fp I56-I58⁰. Durch Chroniatogrc-.phxc den !•lutterlaugenrik-kfitandi-; cn Silicagel werden noch v/eitere 563 mg der Isopropylidonverbindun'-; als farbloser dünnschichtehromatograpbisch homogener Schaum erhalten. Gesamtausbeute: 1.6ö g {62°/., der Theorie;).

Ber.: C 61.^ H 8.04 0 30.63
Gef.: 6I.I5 8.11 30.66

Variante bl

1.1 β Convallatoxin in 25 ml Aceton wird mit 25 ml 2,2-Dimethoxy» propan und I50 mg p-Toluolsulfonsauremonohydrat versetzt. Die augenblicklich klarwerdende Losung läßt man ^O Minuten bei Ra¹Jmtemperatur stehen. Dünnschichtchrornatographie zeigt ein, daß dz.a Convallatoxin vollständig in das Acetonid übergeführt wurde. Die Lösung wird mit ^prozentiger wäßriger Natriurnbikarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird aus Methanol /wenig V/asser umkristallisiert. Man erhält 79Ο mg (6''(¹X der Theorie) farblose Kristalle vom Β^Λρ 158-59°. Durch Chromatographie der Mutterlauge an Silicagel werden noch weitere 164 mg Acetonid als farbloser Schaum gewonnen. Gesamtausbeute: 95^ ^rnS (82>.· der Theorie)

Beispiel 2: 2',V -s ek.-Buty11den-c onval1a tο χ1η

2.5 g Convallatoxin werden in JiO ml abs. Tetrahydrofuran gel-!tat. Nach Zugabe von 70 ml Äthylmethylketon, 500 n;g p-Toluolsulfoi;a^;lur;;-· monohydrat und I5 β wasserfreiem Kupforsulfat rührt !nan G Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Nach Filtration wird mit Mntriuir.bikarbonat neutralisiert, im Vakuum eingeengt und danach ;:·;·.'.■. Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts wird irr. Vi¹Id..;;: eingedampft, der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen upri on Silicagel chromatographicrt. Eluiorer. r»iit Chloroform-Methanol (9. :2) ergibt 1.507 g (555? der Theorie) Ketal als DC-eiiiheitlichcn farblosen Schaum. Nach Kristallisation aus Methanol/.-'assor weiJen rag als farblose Nadeln vom Fp 150-152° erhalten.

H₂O 209810/1841 BW «WN«.

Bor.: C 64.59 H 8.0'ί 0 27.Jl
Gel¹.: Gh.Gh 8.11 27.435

1}£ί2.^τΐ1- Qi-Ji · 2* , ,'j * - Cy el oh oxyl id cn ·- c on ν r-Λ la toxin

1 g Convallatoxin wird in 60 ml Cyclohexanon gelöst und >nit 200 mg p-Toluolsiilfonsäuremonohydrat und 6 g wasserfreiem Kupfersuxfat 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, tlbliche Aufarbeitung und Kristallisation aus Jlthanol/Wasser liefert 4j5O mg Ketal als farblose Kristalle. Fp I58-I6O⁰. Durch Chromatographie des Rückstandes an Silicagel erhält man noch weitere 290 mc einheitliches Produkt als farblosen Schaum. Geaaintausbeutct 820 mc (?2^ der Tlieorie)

C₃₅II₅₀O₁O . 1 l/h H₂O

Ber.: C 64.hj> H 8.04 0 27.58

: e\.y\ 8.04 27.72

Beispiel 4: 2* ,^'-Isopropylj-den-convallatoxol

Zu einer eiskalten Lösung vcn 860 mg Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran läßt man eir.e Lösung von 500 mg wasserfreiem Acetonid (Beispiel l) in 10 nl absolutem Tetrahydrofuran unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß zutropfen. Die Reaktionslösung rührt man 90 Minuten bei 0° und setzt danach vorsichtig 10 ml einer 5^'igen wäßrigen Essigsäurelösung zu. Nach Einengen im Vakuum und Extrahieren mit Chloroform-Methanol (9II) wäscht man mit 5£igcr Katriuinbikarbonatlösung und mit Wasser. Die getrocknete Lösung v/ird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Chloroforrn/M ethan öl (98:2) ergibt 272 mg DC-einheitliches Produkt (55f£ der Theorie), das sich aus Methanol/Wasser kristallisieren läßt. Ausbeute an kristallinem Material: 207 mg (4l?5 der Theorie). Pp 158-162° (Monohydrat).

Ber.: C 62.94 II 8.25 0 28.81
Gef.: 635.235 8OI 28.40

Beispiel 5: 2' ,y -nek. -Butyliden-cor-^^l

Sek.-Butyliden-convallatoxin (vgl. Beispiel 2) vjird, wie in Beispiel 4) beschrieben, mit Lithium-tri-tert«-butoxy-alumJniur:ihydrid.

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in abs. Tetrahydrofuran reduziert. Ausbeute I 09/' der Theorie," amorphes Pulver., Fp 1 5O~3° .

Der.: C 65.3:5 H 8.J;0 0 26.27 Gef.: 65.18 7.99 26.7»

362 mg Cyclohoxyliden-eonvallatoxin (vgl. 13CiCpIeI 3) werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst-und wie unter Beispiel 4) beschrieben reduziert. Aufarbeiten und Chromatographie an Silicagel ergibt 283 mg (90^ der Theorie) Produkt als farblosen Schaum. Durch Verreiben in itther erhält man ein weißes, amorphes Pulver. Pp I55-I6O⁰

C₅₅H₅₁OO₁ ο . 1/2 H₂O

Ber.: C 65.50 H 8.^2 0 26.17 Gef.: 65.51 8.39 26.05

Beispiel 7: l\* -O-Methyl-2⁵ _fy -isopropy] π den-convallatoxln

500 mg Convallatoxin-acetonid (vgl. Bei .«j^i e"< 1) werden in 8 ml Dimethylformamid durch wiederholtes Eindampfen mit Benzol von Wasser befreit und nach Zugabe von 900 mg Bariumoxid und der gleichen Menge Bariumhydroxid mit 2 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich beim Rühren langsam auf ^5~5O°. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird in Gegenwart von Calciumcarbonat im Vakuum eingeengt, das Konzentrat .in Benzol gelöst, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der erhaltene bräunliche Schaum wird an Sllicagel chromatographiert. Durch EIuieren mit Chloroform/Methanol (99M) erhält man ;;."39 mg MeUiylather· (6G^f/> der Theorie) als farblosen Schaum. Aus Methanol erhält man farblose Kristalle vom Fp I55-I6O⁰.

C₃₃H₄₀O₁O . 1/2 CII₃OH

Ber.:	C	Gh	.82	H	8	.12	0	27	.07
Gef.:		65	.06		8	.10		26	.90

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Beispiel 8: k'-O-Met-.hy3.~rV , V -isor>ropylincn>-conv£ai.at;o j»r

rag iGopropyliden-oonval latoxin-mei.hylu.thcr (vgl. Beispiel 7) werden in absolutem Tetrahydro !'uran gel Ost und mit 250 mg Lithiurn tri-tm't.-butoxy-aluminiuiahydi'id wie unter Beispiel 4) beschrjeben umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 100 mg (γ?;.' de,·? Theorie), amorphes, weißen Pulver, Fp 125-123°.

Qs 3 ^s ° °i °

Ber.: C 65.33 H 8.3Ο 0 26.37
Gef.: 65.43 8.41 26.03

Beisn_iel 9· 4'-0-AeGtyl-2^,3*-IrJt)Pi¹OPyIIdCn-OOnVaIiatoxln

300 mg Convallatoxin-Acetonid (vcl. Beispiel l) werden in 3 ml absoluten Pyridln gelöst und mit 3 ^rnl Acetanhydrid vorsetzt. Nach 2 Stunden bei Raum tempera tür wird in Eiswasner geflossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird nacheinander mit 2 N-ßalzsilure, V/asser, 5f<-icer Natriumbikarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einencen im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Petroläther gefällt. Ausbeute: ^>.^ ß, i?p

Ber.: C 63.64 H 7.69 0 28.68
Gef.: 63.78 iMj 28.73

Beispiel 10:- 4* -0-Acetyl-2' ,3¹ -isopropy.llden-conva 1 latoxol

580 ms 2* ^'-Isopropyliden-convallatoxiri-acetat (vgl. Beispiel 9) werden in Tetrahydrofuran gelöst und mit 800 mg Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid wie in Beispiel 4) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Chromatographie and Silicagel liefert 427 mg (73^ der Theorie) Produkt als weißen Schaum, der in Chloroform aufgenommen und mit Hexan als amorphes Pulver gefällt wird. Fp 140-3°.

C₃₄H₁₅₀O₁₁

Bor.: C 64.33 H 7-9^ 0 27.73
Gef.: 64.10 7.83 27.77

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Beispiöl JLl: 4* -O-.Benζoy.1 -2', V-I so

2500 rng Convallatoxin-Aeetonid (vgl. Beispiel l) vjerden in j) inl Pyrldin gelöst und mit 140 mg Benzoylchlorld versetzt, !!ach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur v;ird wie in Beispiel 9} auf?-.:— arbeitet, Ausbeute; I85 rng (Ö2£'> der Theorie), amorphes Pulver, Fp 1*1-8-50°.

Ber.: C 67.42 II 7.25 O 25.3535
Gef.: 67.12 7.25 25.42

Beispiel 12' 4*-0-Bcnzoyl~2' ,V -isopronyllden-canval la. i; or.öl

520 mg Benzoyl-isopropyliden-oonvallatoxin (vgl, Beispiel 11) werden in Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 g Lithiurn-tri-tert.-but oxy-aluminiumhydrid vjie in Beispiel 4) beschrieben urng^sot^t und aufgearbeitet. Durch Chromatographie des Rohprodukts an oilicagel erhält man 46j3 mg Produkt als v/eißen Schaum. Umfallen aus Chloroform/Petroläther ergibt 4235 mg (81$ der Theorie) amorphes Pulver, Fp I52-I56⁰.

^3 9 H_n « O_{1 i}

Ber.: C 67.2:3 H 7.52 0 25.26
Gef.: 67.40 7.23 25.IO

Beispiel I31 k' ~0-Acetyl-2^? _tJ>* -sek.-butyliden-convallatox.in

500 mg sek.-Butyliden-convallatoxin (vgl. Beispiel 2.) werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 5 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 9) aufgearbeitet. Man erhält nach Chromatographie an Silicagel und Umfallen aus Chioroform/Petroläther 516 mg (96$ der Theorie) amorphes Pulver, Fp 138-147°.

C₃₅H₀₀O₁₁ . 1/4 H₂O

Ber.: C 64.55 H 7.82 0 27.63
Gef.: 64.25 7.75 27.94

Beispiel 14: h* -O-Acetyl-2* ,y -sek.-bu tyl i d en -con val 1 a to;·: öl

634 mg Acetyl-sek.-butyliden-convallafcoxin (vgl. Beispiel I3) werden in Teuraliydrofuran gelöst und mit 8OO mg Lithium-tri-tert.- butoxy-aluminiumhydrid wie in Beispiel 4) beschrieben unicesc-fcEfc

2 0 9 810/1841 /_u

BAD ORIGINAL

und aufgearbeitet. Durch Chromatographie an nilleagel und lim'illlon aus Chloroforjn/rotrolätbor erhält man 440 mg (γο;.ί der Theorie») amorphes Pulver, Fp 136-133°. .

Der.: C 63.91 H 8.12 0 27.98
Gef.: 64.16 7.91 27.73

Beispiel' I5: K* -0-Pormyl-£*,3'-:lsop_irop:»⁷li.don--convp..ll-atoxi.D

300 ing Convallatoxin-acetonid (vgl. Beispiel l) werden in 3 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 3 ml eines zu gleichen Teilen aus Ameisensäure und Acetanhydrid bestehenden Gemisches läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt die Lösung in Eiswasser, und extrahiert mit Chloroform. Nach Neutralwaschen ward getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Den Rückstand kristallisiert 'man- a\is Methanol. Man erhält 164 mg (53$ der Theorie) farblose Kristalle vom Pp 168-I7I⁰.

Aj 3 Hi 6^11

Ber.: C 64.06 H ΊΛ9 0 28.45
Gef.: 63.82 7.83 28.42

Beispiel 16* 4^>-0"Hethoxymethyl-2^J ,p'-isopropyl/ldcn-eonvallatoxin

500 mg Convallatoxin-acetonid (vgl. Beispiel 1) v/erden in Dimethylformamid gelöst und durch wiederholtes Eindampfen mit Benzol im Vakuum von-Wasser befreit. Nach Zugs.be von 2.5 ml Dimethyl anil in und 1 ml Chlormethylmethyläther erwärmt man die Lösung unter Stickstoff auf 45-50° für 25 Stunden. Die Lösung wird dann mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbikarbonatlösung und mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Silicagel liefert beim Eluieren mit Chloroform/Methanol (98:2) 4l6 mg (8o£ der Theorie) DC-homogenes Produkt, das sich aus Methanol kristallisieren läßt. Ausbeute an kristallinem Produkt: 217 mg (42^ der Theorie, Nadeln). Pp. I32-I35⁰.

C3 4 HS '	,O1	t	.56	H	8.	03	0	29	.41
Ber.:	C	62	.78		8.	12		29	.45
Gef.:		62

209810/1841

BAD ORIGINAL

2-2-:ii^ > T^:> ~isopropylj el; cn-conya"! lat«ri-i-I

290 mg Convallatozin-acetonid (v/;l. Beispiel .1) werden in J> n;! Pyridin gelöst und mit 0.22 ml Chloramexsensäureäthylester versetzt. Nach 20s tun dig em St eh on], as sen bsi Raumtemperatur wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach Aufarbeitung v.^Tie unter Beispiel 9) beschrieben erhält man I80 mg (39;' der Theorie) Produkt als weißes amorphes Pulver, Pp ipO-rjjS⁰.

C₅₅Ho 0O₁₂

Ber.: C 635JI3 H 7.6O 0 28.97
Gef.: 63.02 7.86 28.85 ■

Beispiel 18I 4'~0-Methyl-2^J,y-sek.-butyllden-Gonvallatoxin

" 300 mg sek.-Butyllden-convallatoxin (vgl. Beispiel 2) werden in Dimethylformamid gelöst und mit I.5 ml Dimethylsulfat in Gegenv;art von 600 mg Bariurnoxid und 600 mg Bariumhydroxid wie unter Beispiel 7) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhillt 126 mg (41$ der Theorie) Produkt, das sich aus Methanol Umkristallisieren (Nadeln) läßt. Pp 145-147°.

C₃₄H₀₀O₁₀ . 1/2 H₂O

Ber.: C 65.05 H 8.15 0 26.76
Gef.: 64.83 8.05 27.06

Beispiel I9: 4^J -O-Acetyl-2* ,3'

500 mg Cyclohexyliden-convallatoxin (\^rgl* Beispiel 3) werden in ml Pyridin gelöst und mit 5 ml Acetanhydrid umgesetzt. Nach Aufarbeitung wie unter Beispiel 9) beschrieben und Chromatographie an Silicagel erhält man 421 mg (8l£ der Theorie) Produkt, das aus Chloroform mit Petroläther umgefällt v/ird. Pp 150-155°, amorphes weißes Pulver.

C37H5	2 Pi	1	.05	H	7	.79	0	26	.16
Ber.:	C	66	.64		7	.99		26	.13
Gef.:		65

209810/1841 bad original

Claims (10)

Patentansprüche

1. Als neue Verbindungen Derivate des Convallatoxins der allgemeinen Formel I

R₁ R₂

worin R. und Rp gleich oder verschieden sind und niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit

dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen alicyclischen Ring mit ¹Jt 6 oder menr Kohlenstoffatomen bilden, R^, ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, Acyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aroylrest bedeutet, und Rw eine Fprmyl- oder eine gegebenenfalls acylierte Hydroxymeth.ylgruppe darstellt, ·

2. 2¹, 3'-Isopropyliden-convallatoxin.

. 2, 3 -sec.-Butyliden-convallatoxin.

4. 2', ^'-Cyclohexyliden-convallatoxin.

5« 2 ,3 -Isopropyliden-convallatoxoi.

6. 2¹,3'-Cyclohexyliden-convallatoxol.

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2042645

7. 4'-O-Methyl-2', J5'-isopropyliden-convallatoxin.

8.4'-O-Methyl-2¹ ,y -isopropyliden-convallatoxol.

9· 4'-O-Methoxymethyl-2',3'-isopropyliden-convallatoxin.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II

pis

OH Oil

c:
cud

'V

OH

(II)

mit einer Verbindung der Formel III

C=O

(in)

in der R₁ und R„ die angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreiem Kupfersulfat, und einer als Katalysator wirkenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, umgesetzt wird, und die so erhaltene Verbindung, in der R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, gevmnschtenfalls nachträglich in an sich bekannter Weise acyliert oder alkyliert wird, und/oder für den Fall, daß R₁, die Formyigruppe bedeutet, nach an sich bekannten Methoden reduziert wird.

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