DE2011026A1 - Patentwesen, Ost-Berlin WPI38596 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carboxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid-Derivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carbox^-1--thiaisochroman-i.1-dioxid-Derivaten ·

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carboxy-1-thia-isochroinan~-1 d-dioxid-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R- und R~ einen niederen Alkylrest und R^ ein Wasserst off atom oder einen niederen .Alkylrest bedeuten,

Von Verbindungen dieses Ringsystems, die man auch als v-Sultone bzw. Sultone von 2-(ß-Hydrosy-alkyl)-benzolsulfonsäuren bezeichnen kann, wurden bisher zwei Vertreter von G,Rc GIEMO und J.H. TUBMHJIIi /~'J.ehem.,Soc,-(London) 1947» 124-127? dargestellt,,Durch Behandlung von C-Methyleugenol bzw., O-Acetyleugenol mit konzentrierter Schwefelsäure werden bei niedrigen Temperaturen die Saite, ne der 4,5-Dimetho3qy~2-(ß-hydroxy-n~propyl)-benzo 1-sulfonsäure bz\7» der 4-Metho2qy~5~hydrory-2-'(ß-hydro3i3'-n~propyl)-benzolsulfonsäure in Ausbeuten von weniger alo 10 % der Theorie gebildete In wesentlich besserer Ausbeute erhält man die voreiv/ähnten Verbindungen durch SuIf:- nierung von ß-Bromdiä.7droeugenolmethylather bzw. O-Acetyl-

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ß—brcmdi hydro eugenol und anschließendes jin/ärmon der mit V/asser verdünnten scliuefelsauren Sulfonsäur'VLösungen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen in Tierversuch überraschende antikonvulsive Sigenschaiten ge^en durch Strychnin oder Cardiazol auslösLare Krämpfe. Außerdem können diese Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Entsprechend der Erfindung können die neuen 3-Carboxy-. 1-thia-isQChroinan-i .1-di'Xid-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem man entweder

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin IL, unö It, die oben angegebene Bedeutung besitzen und eine Garbo:qyl-_? Carbalko:xyl-, Carbamoyl- oder eine Carbonitrilgrupoe und Hai ein Ealogenatom bedeutet, mehrere Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure zv/eckmäßiservvoise bei Zimmertemperatur behandelt, die erhaltenen schweislsauren Reaktionslösungen unter Rühren mit kalten ^rJasser Όζ'λ', Fäsv/asser verdünnt und die aui diese TJeic-ö erhaltenen Reaktionplösungen noch 10-Λ8 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 70-90 ⁰C_-, rührt_: wobei die 3-Carbo2or--1-thia-isc;~ chroxaan-1 ,i-dioxid-Lerivate in kristalliner Form ausfallen und abgesaugt v/srden können --der daß man

b) Verbindungen der all&emeinsn Forms! Ill, ^T:;orin die Reste R₁ , R-) und E^ die o"oen angcgebena Bedeutung besitzen und Rc eins Carbo.-11071·- oder bedeutet_? du^ch l^rhitzo^ an konzentrierten bzw, vsrdulnnten Mineralsäuren, .ie Salzsäure oder Schv/efel— säure, verseift; wobei die 3-Carboxy--1~thia-isochrcman-1,1-dioxid~Derivate in kristalliner Form ausfallen und abgesaugt werden können»

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a BAD OBlGlNAL

2rfordcrlichenf alls kann man die Eoiiprodi^te nach üblichen Methoden, baispielsv/eise über die entsprechenden ,Alkalisalze und/"oder durch Umlcrlstallisation aus organischen Lösungsmitteln, v/ie z,3, Dioxan oder Isopropanol, mit cder ohna Aktivkohle reinigen. In einigen Fällen kortoan die erhaltenen Böhprodulcfce ohne weitere Reinigungsoperationen unmittelbar zur Synthese anderer Derivate eingesetzt werden.

Die nach dem Verfahron b) als Ausgangsprodukte verwenaet<m Verbinduiigen der allgemeinen Formel IXI lassen sich durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R^j j I₀ und R^ die oben ansegebene Bedeutung besitzen und. Rg eins Oarboüitril-. eine Carbamoyl- oder eine Garballt^xyltjruppe bedeutet, mit konzentrieter Schweherstellen^

Beispiel 1:

tril werden bei Säumtemp^ratur unter .ü-isv/asserkühlüng und Eühren in 293_;4 ml iionzentrierter cchwei el säure gelöst. Die sirupöse Lösung bleibt ?4 Stunden bei Saumtemperatur stehen, · ird anschließend mit 1470 nl TJasser verdünnt und 43 Stunden bji 90 °Cgcrüb.rt, ITa^h i-.rkalten des Heaktionsge«iisches werden die ausg:i.allenGn schwachgrauen Kristalle abgosaugt, gräcdlich mit v/asser gevy-ascßen und getrocknet, Hq^i erhalt 287 g 3-Carb-,x3'-6.7-dimethoiey-1 -thiaKLsoelxronaivi _V1-dioxid, das aus Dioxan untt-r Susata von AI:t3vkoiile uskristallisiert y;ird, AusWu-cs! 271,4 g = 72Λ % der Theorie; ^!Fp; 273-276 ^rC,

farblose ITristallö .

Analyse fur C₁₁H₁₂O_nS berechnet % gefunden %"■

|83 " 45,57

L t 4₇2D 4,36

S.: 11,12 11,25

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2:

16j2 g^

werden nit 90 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Jiliskühlung vereinigt. Die erhaltene schwefelsaure Lösung v.ird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend unter Rühren .in 450 ml TJasaer gegeben und die verdünnte schwef elsaure Lösung 45 Stunden bei 80 ⁰C gerührt, Das erkaltete Reaktionsgemisch wird abgesaugt» das 3~Carboxy~6_o7-dime^hoxy-1-thia-isochroman~1.1-dioxid mit *7asser gewaschen und getrocknet, ausbeute: 12 g = 61,9 % der Theorie; Fp: 272-275 ^CC Der Mischschmelzpunkt mit authentischem Material aus Beispiel 1 zeigi keine Depression,.

Beispiel 3 '·

26 ,2 g i^-Chlor-ß-(3-.^dimetho^phGnyl^amnoniumpropionat werden unter Rühren und jjislcüiilung in 160 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen.. Die erhaltene schwefelsaure Lösung .,ird zunächst 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend unter Rühren in 800 ml Wasser eingctrcpft und die so verdünnte Lösung 48 Stunden bei 90 ⁰O gerührt» Nach Abkühlung des Reaktionsgamischcs auf Raumtemperatur wird das 3-Carbo2q?-6 -7-dimetho:i7~1-thia-ie chroman-1 ..1-dioxid abgesaugt _Ί mit V/asscr gewaschen und getr cknet (17,6 g. Fp: 272 bis 275 C), Aus der nit 7/asscr verdünnten Mutterlauge werden weitere 0,3 g 3~0a.T>b'.xy-6,7 -dim^tho:53r-1-thia-isochro2ian-1,1-dioxid (Pp: 273-276 0) gevnimen«

Ausbeute: 17.9 g ^f- 62,1 % dur Theorie Der Mischschmelzpunkt mit authentischem Material au3 Beispiel 1 zeigt koine Depression,

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Beispiel 4:

Mn Gemisch von 3 g 3-Carbomethoxy~6.7-dimGthoxy-1~thiaisö5chroman-1,1-dicxid uL.d 40 ml 27^ige Schwefelsäure v-ir.l 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reakticnagemisch wird abgesaugt, das rc he 3-0arboxy-6«7"-dimethoxy-1^thia~isochroman~1»1-diQxid mit Wasser gewaschen und anschließend mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt«. Nun saugt man die .schwach trübe Natriumhydrogencarbonatlösung klar, säuert nit verdünnter Salzsäure aa und saugt die ausgefallene Carbonsäure ab. Nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen erhält, man 2,2 g = 76,4 % der Theorie 3-Carboxy-6.7-dime^ho:^-1-thia-isochroman-1*1-dioxid vom Fp«i 270-273 °C₀

Beispiel 5:

24 g ci'-Ohlor-o^-methyl-ß-( 3 »4-d.imethoxyphenyl) -propionsäurenitril werden unter Rühren und jSiskühlung in 135 nüL k^pnzentrierte Schwefelsäure eingetragene Die erhaltena schwefelsaure Lösung wird zunächst 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend unter Rühren in 675 ml Wasser eingetropft und die so verdünnte Lösung 10 Stunden bei 80 ⁰C gerührt,. Each Abkühlung des Reak-

tionsgemisches auf Raumtemperatur wird die kristalline Garbonsäure abgesaugt_? mit Wasser gewaschen und getrocknet (17,4 g)p Aus der mit Wasser verdünnten Mutterlauge erhält man weitere 0,4 g 3•-Carbo2y~-3-methyl-6e7-dijiietho2ty-. 1-thia-isochroman-i,1-dioxid
Ausbeute: 17,8 g = 58_f9 % der Theorie; Fp* 194-496.,5 ^CC

Analyse für C^^xj^OnS berechnet % gefunden %

Molgewicht: ₃02,3 _c . _{4??68 4?f61}

H : 4,67 4,78

S : 10,61 10,60

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Beispiel 6: ·

27,3» gflf-Ohlor-^-muthyl-ß-C 3 ,^--dimethoxyphenyl) -popLO säuremothylester werden mit 135 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Siskuhlung vereinigt.. Dio nach, längerem Rühren erhaltene schwefelsaure Lösung wird 24 Stunden "bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend unter Rühren in 675 ml "/asser eingetropft und dio -verdünnte schwefelsaure Losung 24 Stunden bei 70 ''O gerührt, D^s auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch, wird abgesaugt, das 3-Carboxj-3-nicthyIl -6.7-cLinethoxy-1-thia— isochroman-1.i-dioxid mit Wasser gev/aschen und getrocknet. Ausbeute: 19,1 g. = S3_?2 % der Theorie; Pp: 193-195 ⁰G Der Miscliechmclzpunkt mit authentischem Material aus Beispiel 5 zeigt keine Depression;

Beispiel 7 '·

3 g 3-Carbaaoyl-3-i&ethyl~5. 7-"i-"i^!ioxy-1-thia-ißochrc)man-1.1-di<jpd.d v/erden mit 30 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt.. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt, der Rückstand mit 7/asscr gewaschen und anschließend mit gesättigter, v/äßriger ITatriirnhydrog:.jykarbonatlösung ausgeschüttelte Der blankgescugtc- wäßrige Natriumhydrogcnkarbono.teicfcralr.D (0.2 g nicht umgesetztes 3-Carbamuyl-3-3iethyl-6.7-^-i-^Gtho:L;7 -1-thia-isochr· man-1 -A-di^^cid bleiben als Rückstand) wird mit verdünnter SaI zsäure angesaäuert, das ausgefallene 3~Carbo:xy-3~methyr-6.7-dimethoxy -1 -thi.a-isociironian-i, 1 ~ dioxid abgesaugt, mit "•asscr gewaschen und getrocVuit.
lusb-uto: 1,3 g = 43,2 % der Theorie; Pp: 193-195 C, farblose Ilristalle

Der Liischschmclzpunlit mit auth::it is ehern Material aus Beispiel 5 zei^t keine Depression.,

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BADORJGINAL

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Das als Ausgangsproduirb "benötigte 3-Cc."'"baaoy'i. 3 riothyl-6-»7~dimcthoxy-1-thia~ioochi?onian-1.1-di' xid wird vio folgt hergestellt ;

22,1 6γ^-(3«4—Dimotho^tonzy^-nLilcbsäurcnitril \/crdcn unter Riihren und Mskühlung in 135 elL konscntricrte Sr.h.\;ofölsäure eingetragen. Wach 24—stündigem Stehen bei Eauntcmpcratur wird die schv/of ölsäure Lösung unter Rühren ir. Liswasser gegessen, das ausgefallene 3-Carbamoyl-3-niGthylß.y-dimcthosy-i-thia-isochroman-i.i-di.^id abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (26_}2 g; I^p: 162-164 ¹G). Das Rohprodukt kann aus Toluol umkristallisivjrt

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ι BADORIGWAU

Claims (1)

1. PatcntansprÜcfce :

   1, Vorxahrcn zur Herstellung von 3-0arbo3y-1-thia-iscciir'^sman~- LI-diosid-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R^ und R₂ einen niederen Alkylrest und R^ ein Wasserstoffatcm oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   a) Verbindungen der allgemeinen Formel II, τ/orin E,, R₂ und IU die oben angegebene Bedeutung besitzen und R₂^ eine Carboxyl-, Carbalkoxyl-, Carbamoyl- oder eino Carbonitrilgruppo und Hai ein Halogenatom bedeuten, mit konzentrierter Schwefelsäure zweckmäßiger\;eise bei Zimmertemperatur behandelt, das Rcaktionsgomisch mit Wasser verdünnt und anschließend erhitzt, oder

   b) Verbindungen der allgemeinen Formel III, v/prin die Reste R_--, Rq utd IU die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hc eine Carbamoyl- oder Carbalkoxygruppe bedeutet, in verdünnten Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schv/cfelsäure, verseifte

   2· 3-Carbo^-1-thia~isochroman-'1.1-dioxLd-"Derivate der allgemeinen Formel I, worin R- und Rp einen niederen Alkylrest und R~ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.

   3. 3-Carbo2c^-6.7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1.1 -dioxid

   dioxid

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   BAD ORIGINAL

   12 q. 28 AT: 09.03.1970 OT: 01.10.1970

   -CH₂ -

   Hal

   B₂O-. H₁O-

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