Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1-dwutlenku 3-karboksy-l-tiaizochromanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,1-dwutlenku 3-karbo¬ ksy-l-tiaizochromanu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki- 5 Iowy.Ze zwiazków o takim ukladzie pierscieniowym, które mozna równiez uwazac za 8-sultony lub sul- tóny kwasów 2-(P-hydroksyalkilo)-benzenosulfono- 10 wych, G. R. Clemo i J. H. Turnbull [J. Chem.Soc. (London) 1947, 124—127] otrzymali dotych¬ czas dwa zwiazki. Mianowicie przez traktowanie 0-metyloeugenolu lub 0-acetyloeugenolu stezonym kwasem siarkowym w niskiej temperaturze po- 15 wstaje sulton kwasu 4,5-dwumetoksy-2-(P-hydro- ksy-n-propylo)-benzenosulfonowego lub 4-metoksy- -5-hydroksy- 2-(|3-hydroksy-n-propylo)- benzeno- sulfonowego z wydajnoscia nie dosiegajaca 10°/t.Ze znacznie lepsza wydajnoscia otrzymuje sie wy- 2o zej wymienione zwiazki przez sulfonowanie eteru metylowego (3-bromodwuwodoroeugenolu lub 0-ace- tyloeugenolu i nastepnie ogrzewanie rozcienczo¬ nych woda roztworów otrzymanych kwasów sul¬ fonowych w kwasiesiarkowym. 25 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku w doswiadczeniach na zwierzetach wyka¬ zuja nieoczekiwane wlasciwosci przeciwdrgawko- we przy skurczach powodowanych przez strych¬ nine lub kardiazol. Prócz tego zwiazki te mozna ^ 2 stosowac jako produkty posrednie przy wytwa¬ rzaniu leków.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 1,1-dwutlenku 3-karboksy-l-tiaizochromanu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie traktujac stezo¬ nym kwasem siarkowym w ciagu kilku godzin, korzystnie w temperaturze pokojowej, zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, zas R4 oznacza grupe karboksylowa, karboalkoksylowa, karbamoilowa albo karbonitrylowa, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, po czym otrzymany roztwór w kwasie siarkowym rozciencza sie zimna woda z lodem i nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 10—48 go¬ dzin w wyzszej temperaturze, korzystnie w tem¬ peraturze 70—90°C, otrzymujac krystaliczna po¬ chodna 1,1-dwutlenku 3-karboksy-1 -tiaizbchroma- nu. Otrzymany produkt surowy odsacza sie i w razie potrzeby oczyszcza zwyklymi metodami, na przyklad przeprowadzajac w odpowiednia sól z metalem alkalicznym iAub za pomoca przekry- stalizowania z organicznych rozpuszczalników, ta¬ kich jak np. dioksan lub izopropanol, ewentualnie z dodatkiem wegla aktywowanego. W pewnych przypadkach otrzymane produkty surowe mozna bez dalszego oczyszczania stosowac bezposrednio do syntezy innych pochodnych.Przyklad I. 293,4 g nitrylu kwasu a-chloro- -p-(3,4-dwumetoksyfenylo)- propionowego miesza 79 2813 79 281 4 Temperatura topnienia mieszaniny produktu z materialem autentycznym z przykladu I nie wykazuje obnizenia.Przyklad IV. 24 g nitrylu kwasu a-chloro- 5 -a-metylo- 0-, (3,4-dwumetoksyfenylopropionowego, chlodzi sie lodem i miesza z 135 ml stezonego kwasu siarkowego. Otrzymany roztwór pozostawia w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wkrapla mieszajac do 675 ml wody io i rozcienczony roztwór miesza sie w ciagu 10 go¬ dzin w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu mie¬ szaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej od¬ sacza sie krystaliczny kwas karboksylowy, prze¬ mywa go woda i suszy, otrzymujac 17,4 g produk- is tu. Z lugu macierzystego rozcienczonego woda otrzymuje sie dalsze 0,4 g 1,1-dwutlenku 3-karbo- ksy-3-metylo- 6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochromanu.Lacznie otrzymuje sie 17,8 g produktu, co stano¬ wi 58,9% wydajnosci teoretycznej. Temperatura 20 topnienia produktu 194—196,5°C.Analiza dla C12H14O7S, ciezar czasteczkowy 302,3. sie i chlodzac woda z lodem rozpuszcza w 293,4 ml stezonego kwasu siarkowego. Syropowaty roztwór pozostawia sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie rozciencza 1470 ml wody- i miesza w ciagu 48 godzin w temperaturze 90°C.Po ostygnieciu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie wydzielone krysztaly o barwie szarej, przemywa je dokladnie woda i suszy. Otrzymuje sie 287 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy- 6,7-dwumetoksy- 1-tia¬ izochromanu, który przekrystalizowuje sie z dio¬ ksanu z dodatkiem wegla aktywowanego. Otrzy¬ muje sie 271,4 g produktu w postaci bezbarwnych krysztalów, co stanowi okolo 72,4°/o wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu 273—276°C.Analiza dla C11H12O7S, ciezar czasteczkowy 288,3.C H S Obliczono •/• 45,83 4,20 11,12 Znaleziono •/• 45,57 4,36 11,25 Przyklad II. 16,2 g amidu kwasu a-chloro- -P-(3,4-dwumetoksyfenylo)- propionowego chlodzi sie lodem i miesza z 90 ml stezonego kwasu siar¬ kowego. Otrzymany roztwór pozostawia sie w cia¬ gu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie wlewa mieszajac do 450 ml wody i roz¬ cienczony roztwór miesza sie w ciagu 45 godzin w temperaturze 80°C. Ostudzona mieszanine po¬ reakcyjna odsacza sie, przemywa woda 1,1-dwu- tlenek 3-karboksy- 6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochro¬ manu i suszy go. Otrzymuje sie 12 g produktu, co stanowi okolo 61,9°/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia 272—275°C. Temperatura topnienia mieszaniny produktu z materialem au¬ tentycznym, otrzymanym w przykladzie I, nie ulega obnizeniu.Przyklad III. 26,2 g soli amonowej kwasu -chloro-p- (3,4-dwumetoksyfenylo)- propionowego chlodzi sie lodem i miesza z 160 ml stezonego kwasu siarkowego. Otrzymany roztwór pozostar wia sie najpierw w ciagu 24 godzin w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie mieszajac wkrapla sie go do 800 ml wody i miesza w ciagu 48 go¬ dzin w temperaturze 90°C. Po ostudzeniu miesza¬ niny poreakcyjnej do temperatury pokojowej od¬ sacza sie 1,1-dwutlenek 3-karboksy-6,7-dwumeto- ksy-1-tiaizocnromanu, przemywa go woda i suszy.Otrzymuje sie 17,6 g produktu o temperaturze topnienia 272—275°C. Z lugów pokrystalizacyj- nych rozcienczonych woda otrzymuje sie dalsze 0,3 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy-6,7-dwumetoksy-l- -tiaizochromanu o temperaturze topnienia 273— 276°C, a wiec laczna wydajnosc produktu wynosi 17,9 g co stanowi 62,l°/o wydajnosci teoretycznej.C H S Obliczono Ve 47,68 4,67 10,61 Znaleziono °/o 47,61 4,78 10,60 Przyklad W 27,3 g estru metylowego kwasu a-chloro- a-metylo- |3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-pro- pionowego chlodzi sie lodem i miesza z 135 ml stezonego kwasu siarkowego. Roztwór pozostawia sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wkrapla mieszajac 675 ml wody i mie¬ sza w ciagu 24 godzin w temperaturze 70°C, po czym odsacza sie 1,1-dwutlenek 3-karboksy-3-me- tylo-6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochromanu przemywa go woda i suszy. Wydajnosc wynosi 19,1 g = 63,2°/o teoretycznej. Temperatura topnienia produktu 193—195°C. PL