DE19853476A1 - Prolaktin-senkendes Mittel - Google Patents
Prolaktin-senkendes MittelInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Prolaktin-senkendes Mittel, welches wenigstens ein bicyclisches Diterpen vom Labdan- oder Clerodantyp enthält: DOLLAR F1 wobei R1 H, C¶1¶ bis C¶3¶-Alkyl oder C¶1¶ bis C¶3¶-Acyl ist.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Prolaktin-senkende
Mittel.
Extrakte aus Vitex agnus-castus (Keuschlamm, Mönchs
pfeffer) werden seit langem in der Naturheilmedizin zur
Behandlung des prämenstruellen Syndroms eingesetzt.
Patientinnen klagen kurz vor der Menstruation häufig über
ein Spannungsgefühl in den Brüsten, was klinisch mit einem
erhöhten Prolaktin-Gehalt einhergeht.
Extrakte aus Vitex agnus-castus besitzen Prolaktin-
senkende Eigenschaften, die klinisch und pharmakologisch im
Stand der Technik auch nachgewiesen werden konnten. Es hat
im Stand der Technik nicht an Versuchen gefehlt, diejenigen
Substanzen in Vitex agnus-castus, welche für eine Linderung
des prämenstruellen Sydroms verantwortlich sind, zu
charakterisieren oder gar zu isolieren.
So beschäftigt sich die Dissertation von Daniel Berger
mit dem Titel "Vitex agnus-castus: Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit beim prämenstruellen Syndrom, Wirkprinzipien
und Wirkmechanismen eines neu entwickelten Extraktes" an
der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Universität Basel vom 13. Januar 1998 mit einer Vielzahl
von Aspekten, die mit Vitex agnus-castus in Zusammenhang
gebracht werden.
Diese Dissertation beschreibt eine Reihe von
unterschiedlichen Inhaltsstoffen, welche für die Erklärung
der pharmakologischen Eigenschaften der Droge in Betracht
gezogen wurden.
So finden sich in Vitex agnus-castus sowohl in der
Blattdroge als auch in der Fruchtdroge die Iridoidglykoside
Aucubin, Agnusid und Eurostosid.
Ferner konnten die lipophilen Flavonole Casticin,
Penduletin, Chrysosplenol D und der 3,6,7,4'-Tetramethyl
ether des 6-Hydroxykämpferols aus den Früchten isoliert
werden.
Ferner beschreibt der Stand der Technik, daß in den
Früchten von Vitex agnus-castus Progesteron, 17α-Hydroxy
progesteron, Testosterone und Epitestosterone nachgewiesen
wurden.
Darüberhinaus finden sich in den Früchten von Vitex
agnus-castus noch insgesamt etwa 73 verschiedene Verbin
dungen, vor allem Monoterpene wie α-Pinen, Sabinen, β-
Phellandren und 4-Terpineol und Sesquiterpene wie β-
Caryophyllen, Alloaromadendren, Germacren B, Spathulenol
und τ-Cadinol.
Neben den bereits erwähnten Stoffklassen finden sich in
den Früchten von Vitex agnus-castus auch erhebliche Mengen
an Fettsäuren und zwar gesättigte, einfach ungesättigte und
mehrfach ungesättigte Fettsäuren. So wurden beispielsweise
α-Linolensäure, Oleinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure,
Linolsäure und Adrensäure in den Früchten nachgewiesen.
Eine weitere Untersuchung des ätherischen Öls aus den
Früchten von Vitex agnus-castus deckte auch das Vorkommen
von Diterpenen auf. In der oben erwähnten Dissertation
finden sich Hinweise, daß aus den Früchten von Vitex agnus
castus folgende Diterpene isoliert wurden:
Rotundifuran, Vitexilacton und 6β,7β-diacetoxy-13-
hydroxy-labda-8,14-dien, deren Strukturformeln im folgenden
wiedergegeben sind:
In diesem Stand der Technik wurden eine Vielzahl von
Testverfahren durchgeführt, um herauszufinden, wie die
Extrakte von Vitex agnus-castus wirken, und ob eine
bestimmte Substanz oder eine bestimmte Substanzklasse
geeignet ist, die pharmakologischen Wirkungen des Vollex
traktes zu erklären.
So wurden beispielsweise Messungen an den
unterschiedlichen Opioid-Rezeptoren, am Benzodiazepin-
Rezeptor, an der Serotonin-Wiederaufnahmestelle, am
Histamin-H1-Rezeptor sowie am Dopamin-D2-Rezeptor durchge
führt.
Um die Resultate der Rezeptorbindungsstudien an dem
Dopamin-D2-Rezeptor mit Fraktionen aus Vitex agnus-castus
zu überprüfen und so die eigentlichen Wirksubstanzen zu
finden, wurden im oben beschriebenen Stand der Technik
Versuche mit den bekannten Inhaltsstoffen von Vitex agnus-
castus (Reinsubstanzen) durchgeführt. Diese reinen Inhalts
stoffe waren Aucubin, Casticin, Homoorientin, Linolsäure,
Luteolin-7-Glucosid, Orientin und die Diterpene Vitexin,
Rotundifuran, 6β,7β-diacetoxy-13-hydroxy-labda-8,14-dien.
Die Dissertation führt jedoch explizit auf Seite 154 in
Kapitel 2.3.4.5 aus, daß keine der getesteten Substanzen
einen genügend tiefen IC50-Wert hatte, um als
Einzelsubstanz die Aktivität - also die pharmakologischen
Wirkungen - des Vollextraktes oder einer lipophilen Hexan
fraktion aus Vitex agnus-castus erklären zu können.
Ausgehend von diesem Stand der Technik war es Aufgabe
der vorliegenden Erfindung, Reinsubstanzen aus den Früchten
von Vitex agnus-castus zur Verfügung zu stellen, mit denen
ein Mittel zur Behandlung des prämenstruellen Syndromes in
pharmazeutischer Formulierung hergestellt werden kann.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch ein Mittel
gemäß Anspruch 1 sowie durch die neuen Substanzen gemäß
Anspruch 12 und Anspruch 14.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschend
gefunden, daß Verbindungen aus der Klasse der bizyklischen
Diterpene eine Prolaktin-senkende Wirkung auf kultivierte
Hypophysenzellen aus Ratten ausüben. Es ist sehr
wahrscheinlich, daß dieser Mechanismus auf Menschen über
tragbar ist.
Die wirksamen Diterpene können dabei sowohl ein
Grundgerüst vom Labdan-Typ wie auch vom Clerodan-Typ
besitzen:
Insbesondere hat sich herausgestellt, daß mit
Verbindungen gemäß den folgenden allgemeinen Formeln I bis
IV eine Prolaktin-senkende Wirkung - bei gleichzeitig
niedriger Cytotoxizität - auf kultivierte Hypophysenzellen
zu erreichen ist:
wobei R1 = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (I) oder (II) in Position 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 oder 9 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) in Position 1, 2, 3, 4, 6, 7, oder 8 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens ein Kohlenstoffatom in Position 17, 18, 19 und 20 mit einem OX-Rest substituiert ist, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine CH3-Gruppe in Position 17, 18, 19 und 20 ersetzt ist durch eine COOH- Gruppe;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine der Ringpositionen 1, 2, 3, 6 oder 7 eine Ketogruppe ist; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (I) und (III) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (II) und (IV) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt.
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (I) oder (II) in Position 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 oder 9 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) in Position 1, 2, 3, 4, 6, 7, oder 8 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens ein Kohlenstoffatom in Position 17, 18, 19 und 20 mit einem OX-Rest substituiert ist, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine CH3-Gruppe in Position 17, 18, 19 und 20 ersetzt ist durch eine COOH- Gruppe;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine der Ringpositionen 1, 2, 3, 6 oder 7 eine Ketogruppe ist; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (I) und (III) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (II) und (IV) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt.
Ferner sind folgende Verbindungen bevorzugte Ausfüh
rungsformen der vorliegenden Erfindung:
sowie
Cleroda-Y,14-dien-13-ol, wobei Y = Ringposition 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 oder 8(17) ist; und
Cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol, wobei Y oder Z = Ringposition 1, 3 oder 1, 4(18) oder 1, 6 oder 1, 7 oder 1, 8(17) oder Ringposition 2, 4(18) oder 2, 6 oder 2, 7 oder 2, 8(17) oder Ringposition 4(18), 6 oder 4(18), 7 oder 4(18), 8(17) oder Ringposition 6, 8(17).
Cleroda-Y,14-dien-13-ol, wobei Y = Ringposition 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 oder 8(17) ist; und
Cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol, wobei Y oder Z = Ringposition 1, 3 oder 1, 4(18) oder 1, 6 oder 1, 7 oder 1, 8(17) oder Ringposition 2, 4(18) oder 2, 6 oder 2, 7 oder 2, 8(17) oder Ringposition 4(18), 6 oder 4(18), 7 oder 4(18), 8(17) oder Ringposition 6, 8(17).
Derartige Verbindungen konnten aus einem ethanolisch-
wässrigen Extrakt von Früchten aus Vitex agnus-castus durch
fraktionierte lipophile Extraktion angereichert und
charakterisiert werden sowie ihre Strukturen bestimmt
werden.
Insbesondere die Extraktion mit sehr lipophilen
Lösungsmitteln wie mittelkettigen Kohlenwasserstoffen C5-
C10, insbesondere mit n-Hexan ergab eine starke Anrei
cherung der Prolaktin-senkenden Wirkung. Auch die Ex
traktion aus Früchten von Vitex agnus-castus mit über
kritischem Kohlendioxid erlaubt eine starke Anreicherung
des wirksamen Prinzipes, die auf die Verbindungen gemäß den
allgemeinen Formeln I bis IV zurückgeführt werden konnte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Strukturfor
meln vorstehend wiedergegeben sind, zeigen alle an
lactotropen Zellen aus Rattenhypophysen eine Hemmung des
freigesetzten Prolactins.
In separaten Studien zur Cytotoxizität wurde
festgestellt, daß sämtliche isolieren und charakterisier
ten erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Cyto
toxizität zeigten, was sie für die pharamzeutische Formu
lierung besonders attraktiv macht.
Es wurde ferner festgestellt, daß die genannten
Substanzen auch an den humanen rekombinanten Dopamin-D2-
Rezeptor binden.
Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfin
dung ergeben sich anhand der Beschreibung von Ausführungs
beispielen sowie anhand der Zeichnung.
Es zeigt:
Fig. 1 Beeinflussung der Prolaktin-Freisetzung aus
kultivierten Hypophysenzellen von Ratten durch
bizyklische Diterpene.
Ein ethanolischer Extrakt aus Fructus Agni casti wird
in an sich bekannter Weise durch Mazeration oder
Perkolation mit organischen Lösungsmitteln oder Gemischen
von organischen Lösungsmitteln mit Wasser oder mit über
kritischem Kohlendioxid hergestellt.
Vorzugsweise benutzt man dazu Mischungen von Ethanol
mit Wasser im Verhältnis 50 : 50 bis 90 : 10 bei Temperaturen
von 20 bis 60 Grad Celsius.
Der so erhaltene Extrakt wird zwischen zwei
unterschiedlich polaren nicht mischbaren Phasen verteilt.
Dazu setzt man Alkane, Halogenkohlenwasserstoffe, Ketone,
Ester als lipophile Phase und Alkohole und Wasser als
hydrophile Phase ein. Vorzugsweise verwendet man gleiche
Volumina von C5 bis C7-Alkanen und Ethanol/Wasser-
Gemische im Verhältnis 1 : 2 bis 1 : 10.
Die lipophile Phase enthält die Prolaktin-senkende
Aktivität und kann mittels bekannter Verfahren wie zum
Beispiel Hochdruckflüssigkeitschromatographie und Präpara
tiver Schichtchromatographie in an sich bekannter Weise
weiter aufgereinigt werden.
Aus 1 kg gemahlener Früchte von Vitex Agnus castus
stellt man durch Perkolation mit 10 l Ethanol/Wasser 6/4
(v/v) einen Extrakt her. Ein daraus hergestellter Dickeex
trakt mit einem Trockenrückstand von 1,75 g wird zwischen
375 ml 15% EtOH und 375 ml n-Hexan im Scheidetrichter
verteilt, die n-Hexan-Phase wird abgenommen und die
wässrige Phase wird erneut mit n-Hexan ausgeschüttelt.
Die vereinigten Hexan-Phasen ergeben nach Aufkonzen
tration im Vakuum einen Rückstand von 300 mg.
Der so erhaltene Rückstand wird mittels Hochdruck
flüssigkeitschromatographie weiter aufgetrennt. Dazu
verwendet man eine Säule mit den Dimensionen 21,4 × 300 mm,
mit C-18 Material der Korngröße 8 µm als stationäre Phase.
Die Chromatographie erfolgt bei einem Fluß von 10 ml/min
eines Gemisches von Acetonitril/Wasser 60/40 als Laufmit
tel. Nach Aufgabe der Probe wird der Anteil an Acetonitril
innerhalb von 60 Minuten linear auf 100% erhöht.
In dem Volumen zwischen 350 und 450 ml eluieren die
gesamten Diterpene. Aus 300 mg Hexanphase erhält man ca. 38 mg
Diterpen-Gemisch. Die Diterpene werden zweckmässiger
weise fraktioniert aufgefangen.
Die weitere Aufreinigung des so erhaltenen Diterpen
gemischs erfolgt mittels Präparativer Schichtchromato
graphie an Kieselgelschichten mit 1 mm Schichtdicke mit
unterschiedlichen Fliessmitteln wie weiter unten für die
einzelnen Substanzen beschrieben sind. Die Detektion
erfolgt mit Anisaldehyd-Reagenz (DAB 10, 1997). Die Zonen
der reinen Diterpene auf der Dünnschichtplatte werden mit
Chloroform/Methanol eluiert und mittels gekoppelter Gas
chromatographie-Massenspektrometrie analysiert.
Darstellung von 98-146 (in Fig. 1 mit "146"
bezeichnet):
6β-Acetoxy-9α-hydroxy-15,16-epoxy-13(16),14-labdadien (Rotundifuran)
6β-Acetoxy-9α-hydroxy-15,16-epoxy-13(16),14-labdadien (Rotundifuran)
Fließmittel: Chloroform/Methanol 95/5
Rf-Wert: 0,75
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Substanz im GC-MS:
m/z = 362 (M]+, 344, 302, 287, 284, 207, 150, 135, 95, 81.
Rf-Wert: 0,75
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Substanz im GC-MS:
m/z = 362 (M]+, 344, 302, 287, 284, 207, 150, 135, 95, 81.
Darstellung von 98-119 (in Fig. 1. Mit "119"
bezeichnet):
Cleroda-y,14-dien-13-ol
Fließmittel: Chloroform/Methanol 95/5
Rf-Wert: 0,63
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Substanz im GC-MS:
m/z = 290 [M]+, 272, 257, 243, 229, 191, 189
Cleroda-y,14-dien-13-ol
Fließmittel: Chloroform/Methanol 95/5
Rf-Wert: 0,63
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Substanz im GC-MS:
m/z = 290 [M]+, 272, 257, 243, 229, 191, 189
Darstellung von 98-153 (in Fig. 1 nicht gezeigt):
x,13-Dihydroxy-14-labden
Fließmittel: Chloroform/Methanol 95/5
Rf-Wert: 0,37
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub stanz im GC-MS:
m/z = 290 [M-H2O]+, 275, 272, 257, 191, 177
x,13-Dihydroxy-14-labden
Fließmittel: Chloroform/Methanol 95/5
Rf-Wert: 0,37
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub stanz im GC-MS:
m/z = 290 [M-H2O]+, 275, 272, 257, 191, 177
Darstellung von 98-152 (in Fig. 1 nicht gezeigt):
6β,7β-Diacetoxy-13-hydroxy-labda-8,14-dien
Fließmittel: Chloroform/Methanol 99/1
Fließstrecke 16 cm, dreimal entwickelt
Rf-Wert: 0,5
6β,7β-Diacetoxy-13-hydroxy-labda-8,14-dien
Fließmittel: Chloroform/Methanol 99/1
Fließstrecke 16 cm, dreimal entwickelt
Rf-Wert: 0,5
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub
stanz im GC-MS:
m/z = 346 [M-60]+, 307, 304, 286, 247, 205, 187, 177, 135
m/z = 346 [M-60]+, 307, 304, 286, 247, 205, 187, 177, 135
Darstellung von 98-166 (in Fig. 1 mit "166"
bezeichnet):
x-Hydroxy-y-keto-15,16-epoxy-13(16),14-labdadien
Fließmittel: Chloroform/n-Hexan 90/10
dreimal entwickeln, Laufstrecke 16 cm
Rf-Wert: 0,74
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub stanz im GC-MS:
m/z = 318 [M]+, 300, 285, 193, 166, 95, 81
x-Hydroxy-y-keto-15,16-epoxy-13(16),14-labdadien
Fließmittel: Chloroform/n-Hexan 90/10
dreimal entwickeln, Laufstrecke 16 cm
Rf-Wert: 0,74
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub stanz im GC-MS:
m/z = 318 [M]+, 300, 285, 193, 166, 95, 81
Darstellung von 98-167 (in Fig. 1 mit "167"
bezeichnet):
x-Acetoxy-13-hydroxy-labda-y,14-dien
Fließmittel: Chloroform/n-Hexan 90/10 dreimal entwickeln, Laufstrecke 16 cm
Rf-Wert: 0,55
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub stanz im GC-MS,:
m/z = 330 [M-H2O]+, 288, 270, 255, 249, 189, 132, 119, 71
x-Acetoxy-13-hydroxy-labda-y,14-dien
Fließmittel: Chloroform/n-Hexan 90/10 dreimal entwickeln, Laufstrecke 16 cm
Rf-Wert: 0,55
Charakteristische Fragmente der underivatisierten Sub stanz im GC-MS,:
m/z = 330 [M-H2O]+, 288, 270, 255, 249, 189, 132, 119, 71
Die Bestimmung der Freisetzung von Prolaktin aus
kultivierten Hypophysenzellen von männlichen Ratten wurde
durchgeführt wie bei Jarry et. al., Experimental and
Clinical Endocrinology, Vol. 102, (1994) 448-454, be
schrieben. Die Diterpene wurden in ethanolischer Lösung zu
den Zellkulturen gegeben. Die entsprechenden Ethanol
konzentrationen und Dopamin wurden als Kontrollen mitge
führt.
Der Mittelwert der gemessenen Prolaktinkonzentration von
Überständen von Zellen die in unsupplementiertem Medium
inkubiert wurden, ist gleich 100 Prozent gesetzt. Die
Diterpene erniedrigen signifikant die Freisetzung von
Prolaktin. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Sie
zeigt die Senkung der Prolaktinfreisetzung aus kultivierten
Hypophysenzellen von Ratten durch bizyklische Diterpene.
Als Kontrolle wurden Medium, Medium plus Ethanol und 10-4
molar Dopamin (= DA-4M) mitgeführt. Die Konzentration ist in
mg Diterpen pro ml Medium angegeben.
Claims (18)
1. Prolaktin-senkendes Mittel, enthaltend wenigstens ein
bicyclisches Diterpen vom Labdan- oder Clerodantyp
gemäß wenigstens einer der allgemeinen Formeln (I),
(II), (III) oder (IV):
wobei R1 = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (I) oder (II) in Position 1, 2, 3, 6, 7, 8 oder 9 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) in Position 1, 2, 3, 4, 6, 7 oder 8 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens ein Kohlenstoffatom in Position 17, 18, 19 und 20 mit einem OX-Rest substituiert ist, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine CH3-Gruppe in Position 17, 18, 19 und 20 ersetzt ist durch eine COOH- Gruppe;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine der Ringpositionen 1, 2, 3, 6 oder 7 eine Ketogruppe ist; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (I) und (III) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (II) und (IV) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt.
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (I) oder (II) in Position 1, 2, 3, 6, 7, 8 oder 9 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei die Ringe A und/oder B im Falle der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) in Position 1, 2, 3, 4, 6, 7 oder 8 gegebenenfalls wenigstens mit einem OX-Rest substituiert sind, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens ein Kohlenstoffatom in Position 17, 18, 19 und 20 mit einem OX-Rest substituiert ist, wobei X = H, C1 bis C3-Alkyl oder C1 bis C3-Acyl ist;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine CH3-Gruppe in Position 17, 18, 19 und 20 ersetzt ist durch eine COOH- Gruppe;
wobei gegebenenfalls wenigstens eine der Ringpositionen 1, 2, 3, 6 oder 7 eine Ketogruppe ist; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (I) und (III) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt; und
wobei gegebenenfalls in den Ringpositionen 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) der Formeln (II) und (IV) wenigstens eine Doppelbindung vorliegt.
2. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
3. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
insbesondere
insbesondere
4. Prolaktin-senkendes Mittei nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
5. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
6. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
7. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
8. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
9. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
10. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
11. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
12. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
13. Prolaktin-senkendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Verbindung mit folgender
Formel enthält:
insbesondere
insbesondere
14. Verwendung eines Prolaktin-senkenden Mittels,
insbesondere eines solchen gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 13, zur Behandlung des
prämenstruellen Syndroms, Mastodynie, Zyklusano
malien, insbesondere Oligo- bis Amenorrhoe.
15. Cleroda-Y,14-dien-13-ol, wobei Y = Ringposition 1, 2, 3,
4(18), 6, 7 oder 8(17) ist.
16. Verwendung von Cleroda-Y,14-dien-13-ol, wobei Y =
Ringposition 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 oder 8(17) ist, als
Prolaktin-senkendes Mittel oder zur Behandlung des
prämenstruellen Syndroms, Mastodynie, Zyklusano
malien, insbesondere Oligo- bis Amenorrhoe.
17. Cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol, wobei Y oder Z =
Ringposition 1, 3 oder 1, 4(18) oder 1, 6 oder 1, 7 oder
1, 8(17) oder Ringposition 2, 4(18) oder 2, 6 oder 2, 7
oder 2, 8(17) oder Ringposition 4(18), 6 oder 4(18), 7
oder 4(18), 8(17) oder Ringposition 6, 8(17).
18. Verwendung von Cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol, wobei Y
oder Z = Ringposition 1, 3 oder 1, 4(18) oder 1, 6 oder
1, 7 oder 1, 8(17) oder Ringposition 2, 4(18) oder 2, 6
oder 2, 7 oder 2, 8(17) oder Ringposition 4(18), 6 oder
4(18), 7 oder 4(18), 8(17) oder Ringposition 6, 8(17), als
Prolaktin-senkendes Mittel oder zur Behandlung des
prämenstruellen Syndroms, Mastodynie, Zyklusano
malien, insbesondere Oligo- bis Amenorrhoe.
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