DE19730408B4

DE19730408B4 - Zusammensetzung für äußere Anwendung

Info

Publication number: DE19730408B4
Application number: DE19730408A
Authority: DE
Inventors: Makoto Egawa; Yukiko Marui
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1996-07-16
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2008-11-13
Anticipated expiration: 2017-07-17
Also published as: CN1119144C; US6066312A; DE19730408A1; KR980008212A; KR100346130B1; CN1187990A; MY119440A; ID17561A

Abstract

Zusammensetzung für äußere Anwendung mit mindestens einem aus Teilchen bestehenden Material, welches ausgewählt ist aus der Gruppe
(a) Verbindung auf Basis der Ellagsäure der allgemeinen Formel (I):

worin R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Acyl-Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel: -(C_mH_2m-O)_n-H mit m als ganzer Zahl von 2 oder 3 und n als ganzer Zahl von nicht kleiner als 1, oder ein Zucker-Rest der Formel (II) sind

und R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxyl-Gruppe oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 8 C-Atomen ist, und
(b) Alkalimetallsalz der Verbindung auf Basis der Ellagsäure,
wobei das aus Teilchen bestehende Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm aufweist und Teilchen mit einem Teilchendurchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% bezogen auf...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für äußere Anwendung mit ausgezeichnetem Hautaufhellungs- und Bleicheffekt.
Trotz zahlreicher ungeklärter Fragen zur Entstehung der Pigmentierung, wie beispielsweise Male und Sommersprossen auf der menschlichen Haut, wurde allgemein angenommen, daß ein von einer Hormonabnormalität oder UV-Bestrahlung hervorgerufener Reiz eine Überproduktion an Melanin veranlaßt und somit eine unerwünschte Melanose der menschlichen Haut verursacht.
Um eine derartige Pigmentierung zu verhindern oder zu unterdrücken wurden bisher Kosmetika mit aufhellender oder bleichender Wirkung eingesetzt, welche als wirksame Bestandteile Peroxide enthalten, wie z. B. Wasserstoffperoxid, Zink- und Magnesiumperoxid, Ascorbinsäure, Glutathion, kolloidalen Schwefel und verschiedene natürlich vorkommende Substanzen. Viele dieser Wirkstoffe verursachten jedoch Sicherheits-, Stabilitäts- oder Geruchsprobleme. Darüber hinaus erwiesen sich die Wirkungen dieser Inhaltsstoffe als nicht unbedingt zufriedenstellend.
Desweiteren wurde Hydrochinon in den USA usw. als Hautentfärbungsmittel verwendet. Hydrochinon weist jedoch reizende und allergische Eigenschaften auf, was ein Sicherheitsproblem mit sich bringt, wenn Hydrochinon als Wirkstoff in Kosmetika eingesetzt wird.
Dementsprechend wurden verschieden Untersuchungen zur Entwicklung von Kosmetika durchgeführt, welche ohne die vorbeschriebenen Nachteile die Haut aufhellende und bleichende Wirkungen vorweisen können. Vorgeschlagen wurden aufhellende und bleichende Mittel zur äußeren Anwendung unter Verwendung von Kojisäure und Derivaten der Kojisäure (ungeprüfte japanische Veröffentlichungsschrift (Kokai) Nr. 3538/1978 , sowie geprüfte und veröffentlichte japanische Patentschriften (Kokoku) Nrn. 18569/1981 , 22151/1983 , 9722/1985 und 60801/1986 ), Kosmetika mit Quercetin als Wirkstoff (ungeprüfte japanische Veröffentlichungsschrift (Kokai) Nr. 92305/1980 ), Kosmetika mit Fettsäureestern des Quercetins als Wirkstoff (ungeprüfte japanische Veröffentlichungsschrift (Kokai) Nr. 131911/1983 ), Kosmetika mit Catechin usw. als Wirkstoff (ungeprüfte japanische Veröffentlichungsschrift (Kokai) Nr. 44375/1977 ) oder dergl. Im praktischen Einsatz verursachten diese Kosmetika jedoch Probleme, weil die aufhellenden und bleichenden Komponenten noch immer ungenügende Stabilität aufweisen und sie daher nicht genügend Wirkung am Menschen zeigen, obwohl ihre Wirkungen auf Zellniveau beachtlich sind.
Um Mittel zur äußeren Anwendung zur Verfügung zu stellen, welche die zuvor erwähnten Probleme nicht zeigen und ausgezeichnete Aufhellungs- und Bleichwirkung sowie weiterhin keinerlei Stabilitäts- und Geruchsprobleme aufweisen, haben unter diesen Umständen die Erfinder der vorliegenden Erfindung früher die Verwendung von Verbindungen auf Basis von Ellagsäure oder Alkalimetallsalze von Verbindungen auf Basis von Ellagsäure vorgeschlagen ( japanisches Patent Nr. 1839986 ).
Weitere von den Erfindern durchgeführte Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß bei Zusatz der zuvor erwähnten Verbindungen auf Basis von Ellagsäure oder der Alkalimetallsalzverbindungen auf Basis der Ellagsäure zu einem Grundstoff von Kosmetika oder arzneimittelähnlichen Stoffen das fertige Mittel nur eine geringes perkutanes Absortionsvermögen aufweist und daher keine zufriedenstellenden Wirkungen zeigt, obwohl diese Mittel in der Konzentration zugemischt wurden, die für gewöhnliche Mittel für äußere Anwendung verwendet wird.
Die Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, eine Zusammensetzung für äußere Anwendung zur Verfügung zu stellen, welche als Wirkstoff eine Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder eine Metallsalzverbindung auf Basis von Ellagsäure enthält und ein hervorragendes perkutanes Absorptionsvermögen aufweist.
Als Ergebnis der von den Erfindern unternommenen intensiven Untersuchungen zur Überwindung der oben beschriebenen Probleme und zur Verbesserung des perkutanen Absorptionsvermögens von Teilchen der Verbindung oder der Alkalimetallsalzverbindung auf Basis von Ellagsäure wurde gefunden, daß dann, wenn die Verbindung oder die Alkalimetallsalzverbindung auf Basis von Ellagsäure in Teilchen mit einem äußerst kleinen mittleren Teilchendurchmesser und einer spezifischen Teilchengrößeverteilung fein zermahlen wird, man Mittel für äußere Anwendung mit ausgezeichneten Eigenschaften erhalten kann.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Grundlage dieser Erkenntnis.
Erfindungsgemäß ist eine Zusammensetzung für äußere Anwendung mit mindestens einem aus Teilchen bestehenden Material vorgesehen, welches ausgewählt ist aus der Gruppe

(a) Verbindung auf Basis der Ellagsäure der allgemeinen Formel (I):
worin R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Acyl-Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel: -(C_mH_2m-O)_n-H mit m als ganzer Zahl von 2 oder 3 und n als ganzer Zahl von nicht kleiner als 1, oder ein Zucker-Rest der Formel (II) sind
und R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxyl-Gruppe oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 8 C-Atomen sind, und
(b) Alkalimetallsalz der Verbindung auf Basis der Ellagsäure, wobei das aus Teilchen bestehende Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm aufweist und Teilchen mit einem Teilchendurchmesser von nicht nicht weniger als 70 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des in Teilchen vorliegenden Materials umfaßt.

Im Falle von Teilchen steht beim Auflösungsvorgang als geschwindigkeitsbestimmendem Schritt im allgemeinen der Anteil an aufgelösten Teilchen und ihre Auflösungsgeschwindigkeit ungefähr im Verhältnis zu ihrer Oberfläche.
Beim Auftragen auf die menschliche Haut wird zunächst die in Teilchen vorliegende Verbindung auf Basis von Ellagsäure oder die in Teilchen vorliegende Alkalimetallsalzverbindung auf Basis von Ellagsäure in Wasser oder einem darauf vorkommenden Lipid zur Bildung einer Lösung aufgelöst, worauf die Lösung durch die Haut dringt und dabei ihre Wirkungen entfaltet.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß dann, wenn die Verbindung oder Alkalimetallsalzverbindung auf Basis von Ellagsäure fein zermahlen ist und das fein zermahlene Material mit einer spezifischen Teilchengrößeverteilung als Wirkstoff in eine Zusammensetzung zur äußeren Anwendung eingebracht wird, die folgenden Wirkungen erzielt werden können:

(1) die Teilchen weisen eine große Oberfkläche auf, so daß ihre Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit erhöht ist;
(2) die Kontaktfläche der Teilchen mit der Haut ist vergrößert;
(3) die Geschwindigkeit, mit der die Zusammensetzung in die Haut eindringt und ihr Anteil pro Zeiteinheit ist erhöht;
(4) die perkutane Absorption der Zusammensetzung ist erhöht;
(5) die Langzeitstabilität der Zusammensetzung ist verbessert; und
(6) das Gefühl bei der Anwendung ist ausgezeichnet und das Aussehen des Produkts verbessert.

Es ist davon auszugehen, daß die oben beschriebenen Wirkungen deshalb auftreten, weil im Falle eines extrem fein zermahlenen Materials infolge des Einflusses der Oberflächenenergie die Löslichkeit umgekehrt proportional zum Teilchendurchmesser ist.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden genauen Beschreibung zu ersehen.
1 gibt die graphische Darstellung der Partikelgrößenverteilung des in den Beispielen 1-3 und 1-5 sowie in Vergleichsbeispiel 1-3 verwendeten Natriumellagats und der Ellagsäure wieder.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur äußeren Anwendung enthält als Wirkstoff mindestens einen in Teilchen vorliegenden Stoff aus der Gruppe Verbindung auf Basis der Ellagsäure der oben wiedergegebenen allgemeinen Formel (I) und einer Alkalisalzverbindung auf Basis der Ellagsäure.
Die Verbindung und ihr Alkalimetallsalz auf Basis der Ellagsäure wird weiter unten genauer beschrieben.
In dem Fall, wo R¹, R², R³ und R⁴ in der allgemeinen Formel (I) Alkylgruppen mit 1 bis 20 C-Atomen sind, können eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Propyl-Gruppe o. ä. spezielle Beispiele für die Alkyl-Gruppen darstellen. Unter diesen bilden die die Methyl- und Ethyl-Gruppe bevorzugte Alkyl-Gruppen.
In dem Fall aber, wo R¹, R², R³ und R⁴ in der allgemeinen Formel (I) Acylgruppen mit 1 bis 20 C-Atomen sind, können eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe o. ä. spezielle Beispiele für die Acyl-Gruppen darstellen.
Desweiteren in dem Fall, wo R¹, R², R³ und R⁴ in der allgemeinen Formel (I) Polyoxyalkylen-Gruppen der Formel: -(C_mH_2m-O)_n-H sind, können dies Polyoxyalkylen-Gruppen mit n als einer ganzen Zahl von nicht kleiner als 1 sein, z. B. eine Polyoxyethylen-Gruppe, eine Polyoxypropylengruppe o. ä. Unter diesen Polyoxyalkylengruppen sind solche mit ganzzahligem n von 5 bis 40 bevorzugt.
In jedem der zuvor erwähnten Fälle können R¹, R², R³ und R⁴ in der allgemeinen Formel (I) gleich oder voneinander verschieden sein.
Ferner in dem Fall, wo R⁵ eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 8 C-Atomen ist, können die Methoxy-Gruppe, die Ethoxy-Gruppe, die Propoxy-Gruppe o. ä. spezielle Beispiele für Alkoxy-Gruppen bilden. Unter diesen ist die Methoxy-Gruppe besonders bevorzugt.
Darüber hinaus können z. B. die Alkalimetallsalzverbindungen auf Basis der Ellagsäure Natriumsalze, Kaliumsalze oder dergl. sein.
In der vorliegenden Erfindung können als Verbindungen auf Basis der Ellagsäure geeigneterweise substituierte oder unsubstituierte Ellagsäure verwendet werden, was einer Verbindung entspricht, in welcher R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ in der allgemeinen Formel (I) alle Wasserstoff sind, oder einer Verbindung, in welcher R¹, R², R³ und R⁴ in der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff, eine Methyl-Gruppe oder eine Ethyl-Gruppe sind und R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Methoxy-Gruppe. Ferner sind Ellagsäuren, deren phenolische Hydroxylgruppen teilweise ein Natrium- oder Kaliumsalz bilden bevorzugt, weil solche Verbindungen eine hohe Löslichkeit aufweisen.
Wenn die Verbindung oder die Alkalimetallsalzverbindung auf Basis der Ellagsäure zur Herstellung einer Zusammensetzung für äußere Anwendung verwendet wird, kann wahlweise eine Gruppe ausgewählt aus einer langkettigen Alkyl-Gruppe mit bis zu 20 C-Atomen, einer langkettigen Acyl-Gruppe mit bis zu 20 C-Atomen, einer Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel: -(C_mH_2m-O)_n-H mit m als ganzer Zahl von 2 oder 3 und n als ganzer Zahl von nicht kleiner als 1 und einem Zucker-Rest der oben wiedergegebenen Formel (II) zur Einführung einer lipophilen oder hydrophilen Eigenschaft in diese Verbindung anstelle einiger der R¹-, R²-, R³- und R⁴-Reste in der allgemeinen Formel (I) eingeführt werden. Zusätzlich kann eine langkettige Alkoxy-Gruppe mit bis zu 8 C-Atomen für den R⁵-Rest in der allgemeinen Formel (I) substituiert werden
Spezielle Beispiele für die zuvor genannten Verbindungen und Alkalimetallsalze auf Basis von Ellagsäure können sein: Ellagsäure, 3,4-Di-o-methylellagsäure, 3,3'-Di-o-methylellagsäure, 3,3',4-Tri-o-methylellagsäure, 3,3',4,4'-Tetra-o-methyl-5-methoxyellagsäure, 3-o-Ethyl-4-o-methyl-5-hydroxyellagsäure, Amritosid, welches eine Verbindung darstellt in der R¹ in der allgemeinen Formel (I) der Zucker-Rest der oben wiedergegebenen Formel (II) ist und R² bis R⁵ Wasserstoffatome sind, oder Alkalimetallsalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen auf Basis der Ellagsäure können leicht aus natürlichen Quellen nach dem unten wiedergegebenen Verfahren erhalten werden (siehe: geprüfte japanische Patentschrift (Kokoku) Nr. 14605/1978 ), wie z. B. aus Eucalyptus cortex, Arctostaphylos uva-ursi folium, Granati cortex, Phyllanthus emblica fructus, Sapium sepiferum folium, Rhus chinensis folium, Acacia catechu, Platycarya strobilacea cortex, Ternunalia chebula cortex, Camptotheca acuminata radix, Polygonum bistorta rhizoma, Lagerstroemia subcostata folium, Sapium discolor rhizoma, Sapium discolor folium, Bischofia javanica radix, Lythrum salicaria herba, Geranium pratense rhizoma, Euphorbia hirta herba, Phyllanthus urinaria herba, Eucalyptus citriodora folium, Euphorbia royieana, Psidium guajava fructus, Psidium guajava cortex, Mangifera indica fructus, Cynips gallae tinctoriae, Syzygium cumini semen, Syzygium cumini cortex, Phyllanthus emblica radix, Phyllanthus emblica cortex, Phyllanthus emblica folium, Agrimonia pilosa radix, Psidium guajava folium, Sapium sepiferum cortex, Lagerstroemia indica radix, Phyllanthus urinaria herba und Geranium herba.
Ein trockenes zermahlenes Produkt aus der natürlich vorkommenden, die Verbindung auf Basis der Ellagsäure enthaltenden Quelle wird nach bekanntem Verfahren unter Verwendung von saurem Sulfit ausgelaugt und sodann in eine wässrige alkalische Lösung aus Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat mit einem pH-Wert von 10 bis 13 eingetaucht. Nach Abtrennung der Tauchlösung wird dieser eine Säure wie bspw. Schwefelsäure oder Essigsäure zur Einstellung des pH-Werts auf 2 bis 8 zugesetzt, wodurch man ein Präzipitat erhält, das sich hauptsächlich aus der Verbindung auf Basis der Ellgsäure zusammensetzt. Zum Sammeln der Rohfraktion der Verbindung auf Basis der Ellagsäure wird das Präzipitat abzentrifugiert und dann zur Entfernung von Verunreinigungen in Wasser gewaschen, wodurch eine Verbindung auf Basis der Ellagsäure mit hoher Reinheit erhalten wird.
Somit kommt die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für äußere Anwendung eingesetzte Verbindung auf Basis der Ellagsäure in großen Mengen in natürlichen Quellen vor, was zu deren extrem hohen Sicherheit beiträgt. Bei der Sicherheitsprüfung stellten sich auch keine ernsten Probleme ein im Hinblick auf akute Toxizität sowie auf hautreizende, hautsensibilisierende und mutagene Eigenschaften. Dies zeigt, daß die Verbindung auf Basis der Ellagsäure praktisch ohne jegliche Gefahr eingesetzt werden kann.
In der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder der Alkalimetallsalze der Ellagsäure einzeln oder in beliebiger Kombination eingesetzt werden.
Der Gehalt der Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder der Alkalimetallsalze der Ellagsäure in der Zusammensetzung für äußere Anwendung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Im folgenden werden der Teilchendurchmesser und die Teilchengrößeverteilung der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für äußere Anwendung verwendeten Verbindung auf Basis der Ellagsäure und deren Alkalimetallsalzen beschrieben.
Die in Form von Teilchen eingesetzte Verbindung auf Basis der Ellagsäure und deren Alkalimetallsalzen weist einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm auf und enthält Teilchen mit einem Teilchendurchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-%, bezogen auf ihr Gesamtgewicht. Vorzugsweise hat die in Teilchen vorliegende Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder die in Teilchen vorliegende Alkalimetallsalzverbindung auf Basis der Ellagsäure einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 10 μm und enthält Teilchen mit einem Teilchendurchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-%, bezogen auf ihr Gesamtgewicht. Besonders bevorzugt hat die in Teilchen vorliegende Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder die in Teilchen vorliegende Alkalimetallsalzverbindung auf Basis der Ellagsäure einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1 μm und enthält Teilchen mit einem Teilchendurchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-%, bezogen auf ihr Gesamtgewicht.
Die in Teilchen vorliegende Verbindung oder Alkalimetallsalzverbindung auf Basis der Ellagsäure mit den oben wiedergegebenen besonderen mittleren Teilchendurchmessern und Teilchengrößeverteilungen können mit gebräuchlichen Mahlverfahren hergestellt werden. Als gebräuchliche Mahlverfahren können bspw. Trockenverfahren dienen unter Verwendung von Feinmahlapparaten wie z. B. einer Kolloidmühle, einer Kugel- oder Strahlmühle, sowie Naßverfahren unter Verwendung eines Ultraschallzerkleinerers oder eines Hochgesschwindigkeits-Scherapparates wie z. B. ein Homomixer, bspw. der von M. TECHNIQUE Co., Ltd. hergestellte CLEARMIX oder der von EBARA SEISAKUSHO Co., Ltd. hergestellte MILDER.
Das spezielle Verfahren zum feinen Zerkleinern der Verbindung oder Alkalimetallsalzverbindung auf Basis der Ellagsäure wird nun beschrieben.
Die Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder ihr Alkalimetallsalz wird zunächst in Wasser, einer wässrigen Lösung oder anderen Lösungsmitteln dispergiert, welche bei Zimmertemperatur in flüssigem Zustand gehalten werden und besondere gelöste Stoffe aufweisen können. Die Verbindung auf Basis von Ellagsäure oder ihr Alkalimetallsalz wird in dispergiertem Zustand über eine vorherbestimmte Zeit zerkleinert, damit die Teilchendurchmesser so auf einen gewünschten Wert eingestellt werden. Durch Veränderung der Behandlungszeit lassen sich die Teilchendurchmesser kontrollieren.
Soll bspw. das teilchenförmige Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm aufweisen und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% umfassen, dann erfolgt die Zerkleinerung in einer Kolloidmühle über einen Zeitraum von 1 bis 5 Minuten. Soll jedoch das teilchenförmige Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 10 μm aufweisen und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% umfassen, dann erfolgt die Zerkleinerung unter Einsatz von Ultraschall über einen Zeitraum von 5 bis 10 Minuten. Soll hingegen das teilchenförmige Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1 μm aufweisen und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% umfassen, dann erfolgt die Zerkleinerung unter Einsatz eines CLEARMIX über einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten. Je nach dem Gehalt der behandelten Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder ihr Alkalimetallsalzes werden diese Behandlungszeiten entsprechend eingestellt.
Alternativ kann die Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder ihr Alkalimetallsalz mit den oben angegebenen besonderen mittleren Teilchendurchmessern und Teilchengrößeverteilungen auch über Kristallisation erhalten werden. In diesem Fall wird die Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder ihr Alkalimetallsalz zunächst in einer wässrigen Alkalimetallhydroxid enthaltenden Lösung mit einer solchen Konzentration gelöst, daß die Lösung dann einen pH-Wert von 12 bis 14 aufweist. Danach wird unter heftigem Rühren Säure (jede anorganische oder organische Säure, im Hinblick auf die Nachbehandlung vorzugsweise Schwefelsäure) zur wässrigen Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 2 bis 8 einzustellen, wodurch die Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder ihr Alkalimetallsalz zur Bildung eines teilchenförmigen Materials mit dem oben angegebenen mittleren Teilchendurchmesser und Teilchengrößeverteilung auskristallisiert.
Falls erwünscht können auch verschiedene gewöhnlich in Mitteln für äußere Anwendung verwendete Zusatzstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugemischt werden, wie bspw. Öle, Wasser, Tenside, Feuchthaltemittel, Alkohole, Dickungsmittel, Antioxidantien, Sequestriermittel, pH-Regulatoren, Präservierungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe, UV-Absorber, Mittel zur UV-Streuung, Vitamine, Aminosäuren o. ä., wenn durch diesen Zusatz nicht besondere Wirkungen der vorliegenden Erfindung gegenteilig beeinflußt werden.
Beispiele:
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen näher erläutert. Diese Beispiele dienen jedoch nur der Veranschaulichung und sollen den Schutzbereich der Erfindung nicht einschränken.
Zunächst werden typische Verfahren zur Herstellung fein zerkleinerter Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder ihrer Alkalimetallsalze anhand von Herstellungsbeispielen beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1 (Ultraschall-Verfahren):
Zur Herstellung einer 2,5% Ellagsäure enthaltenden Dispersion wurde Ellagsäure zu gereinigtem Wasser gegeben. Unter Verwendung eines Ultraschallzerkleinerers wurde 1 kg der Dispersion eine Minute lang behandelt, um ein Material in Teilchenform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 60 μm zu erhalten, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Sodann wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem Ultraschallzerkleinerer über einen Zeitraum von 3 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 50 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 62 Gew.-% enthielt. Weiterhin wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem Ultraschallzerkleinerer über einen Zeitraum von 8 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 8 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Schließlich wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem Ultraschallzerkleinerer über einen Zeitraum von 20 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,5 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von 74 Gew.-% enthielt.
Herstellungsbeispiel 2 (CLEARMIX-Verfahren):
Zur Herstellung einer 2,5% Ellagsäuresalz enthaltenden Dispersion wurde das Ellagsäuresalz zu gereinigtem Wasser gegeben. Unter Verwendung eines CLEARMIX wurde 1 kg der Dispersion 0,5 Minuten lang behandelt, um ein Material in Teilchenform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 60 μm zu erhalten, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Sodann wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem CLEARMIX über einen Zeitraum von einer Minute erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 50 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 58 Gew.-% enthielt. Desweiteren wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem CLEARMIX über einen Zeitraum von 3 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 40 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 92 Gew.-% enthielt. Desweiteren wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem CLEARMIX über einen Zeitraum von 5 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,7 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 95 Gew.-% enthielt. Weiterhin wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem CLEARMIX über einen Zeitraum von 20 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,5 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von 70 Gew.-% enthielt. Schließlich wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem CLEARMIX über einen Zeitraum von 60 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von 99 Gew.-% enthielt.
Herstellungsbeispiel 3 (Kolloidmühle-Verfahren):
Zur Herstellung einer Dispersion, die 2,5% 3,3'-Di-o-methylellagsäure enthält wurde 3,3'-Di-o-methylellagsäure zu gereinigtem Wasser gegeben. Unter Verwendung einer Kolloidmühle wurde 1 kg der Dispersion 0,3 Minuten lang behandelt, um ein Material in Teilchenform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 60 μm zu erhalten, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Sodann wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit der Kolloidmühle über einen Zeitraum von 0,5 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 40 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 67 Gew.-% enthielt. Weiterhin wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit der Kolloidmühle über einen Zeitraum von 3 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 8 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Schließlich wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit der Kolloidmühle über einen Zeitraum von 40 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,6 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 1 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt.
Herstellungsbeispiel 4 (MILDER-Verfahren):
Zur Herstellung einer 2,5% Ellagsäure enthaltenden Dispersion wurde Ellagsäure zu gereinigtem Wasser gegeben. Unter Verwendung eines MILDER wurde 1 kg der Dispersion 2 Minuten lang behandelt, um ein Material in Teilchenform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 60 μm zu erhalten, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Sodann wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem MILDER über einen Zeitraum von 5 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 30 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von 62 Gew.-% enthielt. Weiterhin wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem MILDER über einen Zeitraum von 10 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 9 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt. Schließlich wurde das gleiche oben beschriebene Verfahren wiederholt, außer daß die Behandlung mit dem MILDER über einen Zeitraum von 40 Minuten erfolgte, so daß ein teilchenförmiges Material mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,8 μm erhalten werden konnte, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 97 Gew.-% enthielt.
Herstellungsbeispiel 5 (Homomixer-Verfahren):
Zur Herstellung einer 2,5% Ellagsäure enthaltenden Dispersion wurde Ellagsäure zu gereinigtem Wasser gegeben. Unter Verwendung eines Homomixers wurde 1 kg der Dispersion 20 Minuten lang behandelt, um ein Material in Teilchenform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 8 μm zu erhalten, welches Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% enthielt.
Herstellungsbeispiel 6 (Kristallisationsverfahren):
20 g käuflich erhältlicher Ellagsäure mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 150 μm und hergestellt von TOKYO KASEI KOGYO Co., Ltd. wurden unter Rühren in 500 ml gereinigtem Wasser dispergiert. Danach wurden 500 g einer wässrigen 1 N NaOH-Lösung zu der Dispersion gegeben, um darin die Ellagsäure zu lösen. Unter heftigem Rühren der erhaltenen Lösung wurde eine 6 N Schwefelsäurelösung langsam mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min zutropfen gelassen bis die Lösung einen pH von 2 erreichte. Der erhaltene Niederschlag wurde aus der Lösung mittels Zentrifugation entfernt und sodann zweimal in Wasser gewaschen und dann getrocknet. Als Ergebnis wurden 18,2 g Ellagsäure in Teilchenform mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 μm erhalten, die Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 1 μm in einem Anteil von 98 Gew.-% enthielt.
Beispiele 1-1 bis 1-10 und Vergleichsbeispiele 1-1 bis 1-12:
Bekanntlich stellt die perkutane Absorption einen bedeutenden Faktor bei der Beurteilung der Leistung medizinischer Substanzen bei ihrer Anwendung dar. Unter diesem Gesichtspunkt wurden in den Beispielen 1-1 bis 1-10 und den Vergleichsbeispielen 1-1 bis 1-12 verschiedene Verbindungen auf Basis der Ellagsäure und ihrer Alkalimetallsalze mit verschiedenen Teilchendurchmessern untersucht, um das Ausmaß der perkutanen Absorption dieser Verbindungen in vitro zu bestimmen. Die gemessenen Werte wurden miteinander verglichen, um sicherzustellen, daß jeweilige Unterschiede im Ausmaß der perkutanen Absorption auf die jeweilige Partikelgröße zurückzuführen ist.
Speziell wurde eine Hautprobe aus dem Rücken eines Meerschweinchens (Standard: Hartlee-Serie; männlich) geschnitten und fest zwischen einem Donor und einem Rezeptor einer Zelle für den perkutanen Absorptionstest angebracht. Nach Befüllen des Rezeptors der Zelle mit sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung wurde die Zelle zur Inkubation unter Rühren bei 30°C in einen Wassertank eingetaucht. Sodann wurden jeweils 50 mg der in 1 gezeigten Zusammensetzungen auf die donorseitige Oberfläche der Haut aufgetragen. Daneben wurden die oben verwendeten Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder ihre Alkalimetallsalze mit 10% ihrer mit ¹⁴C radioaktiv markierten Verbindung homogen vermischt. Die Mischung wurde so wie sie vorlag oder nach Zerkleinerung in kleine Teilchen mit den in Tab. 1 wiedergegebenen Bedingungen eingesetzt (wie dies näher in den obigen Herstellungsbeispielenbeschrieben ist).
Die Teilchengrößeverteilungen der in den Beispielen 1-3 bis 1-5 und Vergleichsbeispiel 1-3 verwendeten Natriumellagat und Ellagsäure sind in 1 wiedergegeben.
Nach Ende der Inkubationszeit von 24 Stunden wurde 1 ml der Rezeptorflüssigkeit aufgenommen. 3 ml Pico-Fluor^® 40, hergestellt von Packard Japan Co., Ltd., wurden zu der Rezeptorflüssigkeit gegeben und sodann die Radioaktivität des Lösungsgemischs mit einem Liquid Scintillation Counter gemessen, um den Gehalt der Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz, die durch die Haut penetrierten zu bestimmen. Nach Auswaschen der an der Haut noch haftenden nicht absorbierten Verbindung wurde ein kleines Stück mit vorbestimmter Größe mittels eines Stanzwerkzeugs von 1 cm Durchmesser herausgeschnitten. Das kleine Hautstück wurde ferner mit einer Schere zu Schnipseln zerschnitten, um seine Auflösung in Flüssigkeit zu erleichtern und sodann in ein Glasgefäß für die Szintillationsmessung eingetragen. 2 ml Soluen^® 350, hergestellt von Packard Japan Co., Ltd., wurden in das Glasgefäß gegeben und auf 60°C erwärmt, um die Hautschnipsel darin zu aufzulösen. Nach beendeter Auflösung wurden 20 ml Hionic-Fluor zur Lösung zugesetzt und sodann die Radioaktivität des Lösungsgemischs mit dem Szintillationszähler gemessen, um die Menge der in der Haut enthaltenen Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz zu bestimmen. Die Summe der so bestimmten Mengen an Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz, welche durch die Haut hindurchdringen und in der Haut enthalten sind, wurde als das Ausmaß der perkutanen Absorption dieser Verbindungen definiert. Auf Grundlage der erhaltenen Werte wurde das perkutane Absorptionsvermögen einer Vielzahl von Ver bindungen auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
In Tabelle 1 ist zudem das Ausmaß an perkutaner Absorption der Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen in Relativwerten angegeben, die in Bezug gesetzt sind zu der perkutanen Absorption von nicht zerkleinerten Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen mit dem Bezugswert 1. Desweiteren werden die Anteile der in jeder Zusammensetzung zugemischten Komponenten in "Gew.-%" angegeben.

Die in den Beispielen und Vergleichsbeispielen eingesetzten jeweiligen Komponenten werden im folgenden angeführt.

Komponente	zu vermischender Anteil (Gew.-%)
"A"-Komponente (die entsprechende Verbindung, ihr Anteil und ihr mittlerer Teichen durchmesser sind in Tabelle 1 angegeben)
1,3-Butylenglykol	5,0
Glycerin	5,0
Ethanol	8,0
Xanthan	0,3
gereinigtes Wasser	Gleichgewicht

Tabelle 1

	(A) Komponente	zugemischter Anteil (%)	mittlerer Teilchendurchmesser (μm) (Teilchengrößeverteilung)	Zerkleinerungsverfahren	Behandlungszeit	Ausmaß der perkutanen Absorption (Relativwert)
Vergleichsbeispiel 1-1	Ellagsäure	0,5	100	unbehandelt	0	1
Vergleichsbeispiel 1-2	Ellagsäure	0,5	60 (75 Gew.-% von nicht mehr als 10 μm)	Ultraschall	1	1,5
Vergleichsbeispiel 1-3	Ellagsäure	0,5	50 (62 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	Ultraschall	3	1,8
Beispiel 1-1	Ellagsäure	0,5	8 (75 Gew.-% von nicht mehr als 30 μm)	Ultraschall	8	5
Beispiel 1-2	Ellagsäure	0,5	0,5 (74 Gew.-% von nicht mehr als 3 μm)	Ultraschall	20	10
Vergleichsbeispiel 1-4	Natriumellagat	0,3	60	unbehandelt	0	1
Vergleichsbeispiel 1-5	Natriumellagat	0,3	60 (75 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	CLEARMIX	0,5	1,8
Vergleichsbeispiel 1-6	Natriumellagat	0,3	50 (58 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	CLEARMIX	1	2,5
Beispiel 1-3	Natriumellagat	0,3	40 (92 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	CLEARMIX	3	3
Beispiel 1-4	Natriumellagat	0,3	0,7 (95 Gew.-% von nicht mehr als 30 μm)	CLEARMIX	5	7
Beispiel 1-5	Natriumellagat	0,3	0,5 (70 Gew.-% von nicht mehr als 3 μm)	CLEARMIX	20	10
Beispiel 1-6	Natriumellagat	0,3	0,2 (99 Gew.-% von nicht mehr als 3 μm	CLEARMIX	60	15
Verlgeichsbeispiel 1-7	3,3'-Di-o-methylellagsäure	0,2	80	unbehandelt	0	1
Vergleichsbeispiel 1-8	3,3'-Di-o-methylellagsäure	0,2	60 (75 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	Kolloidmühle	0,3	1,5
Vergleichsbeispiel 1-9	3,3'-Di-o-methylellagsäure	0,2	40 (67 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	Kolloidmühle	0,5	2,7
Beispiel 1-7	3,3'-Di-o-methylellagsäure	0,2	8 (75 Gew.-% von nicht mehr als 30 μm)	Kolloidmühle	3	5
Beispiel 1-8	3,3'-Di-o-methylellagsäure	0,2	0,6 (75 Gew.-% von nicht mehr als 1 μm)	Kolloidmühle
Vergleichsbeispiel 1-10	Ellagsäure	3,0	120	unbehandelt	0	1
Vergleichsbeispiel 1-11	Ellagsäure	3,0	60 (75 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	MILDER	2	1,8
Vergleichsbeispiel 1-12	Ellagsäure	3,0	30 (62 Gew.-% von nicht mehr als 70 μm)	MILDER	5	2,8
Beispiel 1-9	Ellagsäure	3,0	9 (75 Gew.-% von nicht mehr als 30 μm)	MILDER	10	4
Beispiel 1-10	Ellagsäure	3,0	0,8 (97 Gew.-% von nicht mehr als 30 μm)	MILDER	40	5

Wie aus Tabelle 1 zu entnehmen ist zeigten die Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm und mit Teilchen von einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% ein beträchtlich verbessertes perkutanes Absorptionsvermögen. Ferner bestätigte sich, daß das perkutane Absorptionsvermögen der Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 10 μm und mit Teilchen von einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% weitaus besser war als bei den obigen Verbindungen. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Verbindungen auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetalisalzen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1 μm und mit Teilchen von einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% das weitaus beste perkutane Absorptinsvermögen aufwiesen.
Beispiele 2-1 bis 2-2 und Vergleichsbeispiele 2-1 bis 2-4:

Die in Tabelle 2 wiedergegebenen Ölphasen- und Wässrigphasenkomponenten wurden unter Erhitzen auf 70°C getrennt in Lösung gebracht. Die erhaltenen getrennt zubereiteten Lösungen wurden unter Rühren zur Ausbildung einer Emulsion miteinander vermischt. Die Emulsion wurde zur Herstellung kosmetischer Cremes auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Cremes sind in Tabelle 2 wiedergegeben. In Tabelle 3 werden die jeweils zugemischten Komponenten in "Gew.-%" angegeben. Tabelle 2

Komponente	Beispiele		Vergleichsbeispiele
Komponente	2-1	2-2	2-1	2-2	2-3	2-4
Ellagsäure (3 min CLEARMIX) Zerkleinerung; mittlerer Teilichendurchmesser: 40 μm, 92 Gew.-% mit 70 μm oder weniger)	0,3	-	-	-	-	-
Ellagsäure (3 min Ultraschall-Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser: 50 μm, 62 Gew.-% mit 70 μm oder weniger)	-	-	-	-	0,3	-
Ellagsäure (keine Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser: 100 μm)	-	-	0,3	-	-	-
Kaliumellagat (40 min Zerkleinerung mit MILDER; mittlerer Teilchendurchmesser: 0,8 μm; 97 Gew.-% mit 30 μm oder weniger	-	1,0	-	-	-	-
Kaliumellagat (keine Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser: 80 μm	-	-	-	1,0	-	-
Lanolin	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Sorbitanmonostearat	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Bienenwachs	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Squalan	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
Flüssigparaffin	15,0	15,0	15,0	15,0	15,0	15,0
Propylenglykol	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
2-Ethylhexyl-p-methoxy-cinnamat	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8
4-tert-Butyl-4'-methoxy-benzoylmethan	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Dipropylenglykol	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0
Methylparaben	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Gereinigtes Wasser	Gleichgewicht

Die Wirksamkeit der so hergestellten Cremes wurde fogendermaßen ermittelt:
Das Rückenhaar farbiger Meerschweinchen (Cavia porcellus; 6 Tiere pro Gruppe) wurde abgeschert und die nackten Rücken der Meerschweinchen jeweils viermal pro Tag mit UV-B (Ultraviolettstrahlung) von ½ MED bestrahlt. Nach Auslösung der Pigmentierung auf dem Rücken wurden die kosmetischen Cremes auf den entsprechenden Rücken viermal pro Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen auf eine Hautfläche von ca. 4 cm² jeweils in einer Menge von 0,25 g aufgetragen. Die Veränderung der Hautfarbe wurde durch Messung ihres L-Werts (Aufhellung) mittels eines Farbdifferenzmessers bestimmt. Ein größerer L-Wert bedeutet eine höhere Aufhellung der Haut. Ferner wurde das Aussehen der jeweiligen kosmetischen Cremes nach den folgenden Tests und Beurteilungskriterien ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Tests zur Ermittlung des Aussehens aufgetragener Cremes:
Von jeder kosmetischen Creme wurden 0,08 g auf schwarzes Flockenpapier von 10 cm × 10 cm (100 cm²) aufgetragen und zu einer dünnen Schicht verstrichen. Das Aussehen der so aufgetragenen jeweiligen kosmetischen Creme wurde durch visuelle Beobachtung. ermittelt, um so zu bestimmen, ob noch irgend ein Teilchen von Ellagsäure oder Kaliumellagat zu erkennen war.
Auswertungskriterien:

A:

keinerlei Wahrnehmung

B:

geringfügige Wahrnehmung

C:

deutliche Wahrnehmung

Tabelle 3

	L-Wert (Mittelwert: n = 6)		Aussehen nach dem Auftragen
	vor dem Test	nach dem Test	Aussehen nach dem Auftragen
Beispiel 2-1	35,5	49,0	A
Beispiel 2-2	35,8	48,5	A
Vergleichsbeispiel 2-1	35,7	41,5	C
Vergleichsbeispiel 2-2	35,8	40,9	C
Vergleichsbeispiel 2-3	35,6	38,5	B
Vergleichsbeispiel 2-4	35,5	36,1

Wie aus Tabelle 3 zu entnehmen ist zeigen die erfindungsgemäßen Cremezusammensetzungen der Beispiele 2-1 und 2-2, in denen die Ellagsäure und ihr Alkalimetallsalz einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 92 Gew.-% verwendet wurden, einen deutlicheren Entfärbungseffekt der Pigmentierung von farbigen Meerschweinchen im Vergleich mit den Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 2-1 bis 2-4 mit nicht zerkleinerter oder ungenügend zerkleinerter Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen. Dies weist darauf hin, daß diese Zusammensetzungen deutlichere Aufhellungs- und Bleichwirkungen zeigen. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nach dem Auftragen ein weit besseres Aussehen auf als diejenigen der Vergleichsbeispiele.
Beispiel 3 und Vergleichsbeispiele 3-1 und 3-2:
Die in Tabelle 4 wiedergegebenen Ölphasen- und Wässrigphasenkomponenten wurden zur Herstellung von Lösungen getrennt auf 70°C erhitzt. Die erhaltenen getrennt zubereiteten Lösungen wurden unter Rühren zur Ausbildung einer Emulsion miteinander vermischt.

Die Emulsion wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei zur Herstellung kosmetischer Milchlotionen ein Duftstoff zur Emulsion zugegeben wurde. In Tabelle 4 sind die Anteile der jeweils zugemischten Komponenten in "Gew.-%" angegeben. Tabelle 4

Komponente	Beispiel 3	Vergleichsbeispiel 3-1	Vergleichsbeispiel 3-2
Ellagsäure (20 min CLEARMIX Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser: 0,5 μm, 70 Gew.-% mit 3 μm oder weniger)	1,0	-	-
Ellagsäure (0,5 min Kolloidmühle-Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser: 40 μm, 62 Gew.-% mit 70 μm oder weniger)	-	1,0	-
Ellagsäure (keine Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser: 120 μm)	-	-	1,0
Squalan	5,0	5,0	5,0
Isopropylpalmitat	2,0	2,0	2,0
Cetostearylalkohol	1,2	1,2	1,2
Glycerinmonostearat	1,3	1,3	1,3
Polyethylenglycolmonostearat	1,5	1,5	1,5
Propylenglycol	5,0	5,0	5,0
Carboxyvinyl-Polymer	0,1	0,1	0,1
Triisopropanolamin	0,1	0,1	0,1
Stearylglycyrrhetat	0,2	0,2	0,2
Tocopherolacetat	0,2	0,2	0,2
Methylparaben	0,2	0,2	0,2
Gereinigtes Wasser	Gleichgewicht	Gleichgewicht	Gleichgewicht
Geruchsstoff	Spuren	Spuren	Spuren

Die Wirksamkeit der so hergestellten kosmetischen Milchlotionen wurde nach den folgenden Verfahren und Beurteilungskriterien ermittelt:
Die in obigem Beispiel 3 und den Vergleichsbeispielen 3-1 und 3-2 hergestellten Milchlotionen wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Wochen auf pigmentablagernde Hautteile von 15 Personen unterschiedlichen Geschlechts aufgetragen. Nach 5 Wochen wurden die pigmentablagernden Teile untersucht, um die Aufhellungs- und Bleichwirkung der Produkte zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
Die Ermittlung der Aufhellungs- und Bleichwirkungen erfolgten anhand der folgenden Kriterien:

(1) deutlich wirksam; im wesentlichen keine Pigmentierung bemerkbar;
(2) wirksam; sehr geringe Pigmentierung bemerkbar;
(3) schwach wirksam; Pigmentierung geringfügig vermindert;
(4) unwirksam; keine Veränderung in der Pigmentierung.

Zusätzlich wurde das Aussehen der Milchlotionen nach dem Auftragen auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 2 ermittelt. Tabelle 5

	Aufhellungs- und Bleichwirkungen				Aussehen nach Auftragen
Ergebnisse	deutlich wirksam	wirksam	leichte Wirkung	unwirksam	Aussehen nach Auftragen
Beispiel 3	5	5	4	1	A
Vergleichsbeispiel 3-1	0	5	7	3	B
Vergleichsbeispiel 3-2	0	4	6	5	C

Wie aus Tabelle 5 zu entnehmen ist zeigen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Milchlotion des Beispiels 3, in dem die Ellagsäure mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,5 μm und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von 70 Gew.-% verwendet wurde, deutlichere Aufhellungs- und Bleich effekte als die Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 3-1 und 3-2 mit nicht zerkleinerter oder ungenügend zerkleinerter Ellagsäure. Während und nach der fünfwöchigen Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung war keine Abnormalität auf der mit der Zusammensetzung behandelten Haut zu beobachten.
Darüber hinaus wies die erfindungsgemäße Zusammensetzung nach dem Auftragen ein weit besseres Aussehen auf als bei den Vergleichsbeispielen.
Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 4:

Die in Tabelle 6 angegebenen Komponenten wurden zur Herstellung von Toilettenwasser zusammngemischt. In Tabelle 6 sind die jeweils zugemischten Komponentenanteile in angegeben. Tabelle 6

Komponente	Beispiel 4	Vergleichsbeispiel 4
Natriumellagat (behandelt bis pH 5 8 min Ultraschall-Zerkleinerung mittlerer Teilchendurchmesser: μm, 75 Gew.-9 mit 30 μm oder weniger)	1,5	-
Natriumellagat (behandelt bis pH 5 keine Zerkleinerung, mittlerer Teilchendurchmesser: 100 μm)	-	1,5
Glycerin	4,0	4,0
Ethanol	8,0	8,0
Carboxyvinyl-Polymer	0,2	0,2
Triethanolamin	0,12	0,12
Gereinigtes Wasser	Gleichgewicht	Gleichgewicht

Die Wirksamkeit des so hergestellten Toilettenwassers wurde wie in Beispiel 3 ermittelt, außer daß der Testzeitraum auf 6 Wochen verlängert wurde. Zusätzlich wurde das Aussehen des Produkts nach dem Auftragen wie in den Beispielen 2 ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 Wiedergegeben. Tabelle 7

Aufhellungs- und Bleichwirkungen Aussehen nach Auftragen

Ergebnisse deutlich wirksam wirksam leichte Wirkung unwirksam

Beispiel 4 5 5 4 1 A

Vergleichsbeispiel 4 1 3 6 5 C
Wie aus Tabelle 7 zu entnehmen ist zeigte die erfindungsgemäße Zusammensetzung von Toilettenwasser des Beispiels 4, in denn das Natriumellagat mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 8 μm und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von 75 Gew.-% verwendet wurde, deutlichere Aufhellungs- und Bleicheffekte als die Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 4 mit nicht zerkleinertem Natriumellagat. Während und nach der sechswöchigen Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung war keine Abnormalität auf der mit der Zusammensetzung behandelten Haut zu beobachten.
Darüber hinaus wies die erfindungsgemäße Zusammensetzung nach dem Auftragen ein weit besseres Aussehen auf als beim Vergleichsbeispiel.
Beispiel 5 und Vergleichsbeispiel 5:
Die in Tabelle 8 angegebenen Komponenten wurden zur Herstellung von kosmetischen Packungen zusammngemischt. In Tabelle 8 sind die jeweils zugemischten Komponentenanteile in "Gew.-%" angegeben. Ellagsäure für die erfindungsgemäße Packung wurde mit dem Kristallisations-Verfahren wie folgt hergestellt:
Herstellung der Ellagsäure:

20 g käuflich erhältlicher Ellagsäure mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 150 μm und hergestellt von TOKYO KASEI Co., Ltd. wurde unter Rühren in 500 g gereinigtem Wasser dispergiert. Dann wurden 500 g einer wässrigen 1 N NaOH-Lösung zu der Dispersion gegeben, um die Ellagsäure darin zu lösen. Unter heftigem Rühren der so erhaltenen Lösung mit einem Stabrührer wurde langsam 6 N Schwefelsäure mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min zutropfen gelassen bis ein pH-Wert von 2 erreicht wurde. Der anfallende Niederschlag wurde aus der Lösung mittels Zentrifugation entfernt und sodann zweimal in Wasser gewaschen und dann getrocknet. Als Ergebnis wurden 18,2 g teilchenförmige Ellagsäure erhalten mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 μm, welche Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 1 μm in einem Gehalt von 98 Gew.-% enthielt. Tabelle 8

Komponente	Beispiel 5	Vergleichsbeispiel 5
Ethanol phasenkomponenten
Ethanol	10.0	10.0
Polyvinylalkohol	15.0	15,0
Glycerin	2,5	2,5
Methylparaben	0,15	0,15
Butylparahen	0,05	0,05
Dikaliumglycyrrhetat	0,2	0,2
Wässrigphasekomponenten
Ellagsäure Kristallisation; mittlerer Teilchendurchmesser: 0,2 μm, 98 Gew.-% mit 1 μm oder weniger)	0,2	-
Ellagsäure (keine Zerkleinerung; mittlerer Teilchendurchmesser 150 μm)	-	0,2
Natriumcarboxymethylcellulose	3,0	3,0
POE(15)-Oleylether	1,0	1,0
Gereinigtes Wasser	Gleichgewicht	Gleichgewicht
Duftstoff	gleicher Anteil	gleicher Anteil

Die Wirksamkeit der so hergestellten kosmetischen Packungen wurde nach dem folgenden Verfahren ermittelt:
Die kosmetischen Packungen wurden einmal alle drei Tage über einen Zeitraum von 6 Monaten auf pigmentablagernde Hautteile von 10 Personen beiderlei Geschlechts aufgetra gen. Nach 6 Monaten wurden die Aufhellungs- und Bleichwirkungen untersucht. Zusätzlich wurde das Aussehen der kosmetischen Packungen nach dem Auftragen wie in Beispiel 2 ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 wiedergegeben. Tabelle 9

Aufhellungs- und Bleichwirkungen Aussehen nach Auftragen

Ergebnisse deutlich wirksam wirksam leichte Wirkung unwirksam

Beispiel 5 1 4 4 1 A

Vergleichsbeispiel 5 0 2 3 5 C
Wie aus Tabelle 9 zu entnehmen ist zeigte die erfindungsgemäße Packungszusammensetzung des Beispiels 5, in dem die Verbindung auf Basis der Ellagsäure mit einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 μm und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 1 μm in einem Anteil von 98 Gew.-% verwendet wurde, deutlichere Aufhellungs- und Bleicheffekte als die Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 5 mit nicht zerkleinerter Verbindung auf Basis der Ellagsäure. Während und nach der sechswöchigen Anwendung der erfindungsgemäßen Packungszusammensetzung war keine Abnormalität auf der mit der Zusammensetzung behandelten Haut zu beobachten.
Darüber hinaus wies die in Beispiel 5 erhaltene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nach dem Auftragen ein weit besseres Aussehen auf als beim Vergleichsbeispiel 5.
Da, wie oben beschrieben, die Zusammensetzug für äußere Anwendung erfindungsgemäß die als Aufhellungs- und Bleichmittel nutzbare Verbindung auf Basis von Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz enthält, welche einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm aufweisen und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% umfassen, ist es möglich, eine Zusammensetzung mit hohem perkutanen Absorptionsvermögen und ganz hervorragenden Aufhellungs- und Bleichwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Wenn weiter die in Teilchen vorliegende Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz mit einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 10 μm und mit Teilchen von einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% eingesetzt werden, dann können die oben beschriebenen Eigenschaften und Wirkungen noch verbessert werden. Wenn schließlich die in Teilchen vorliegende Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz mit einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1 μm und mit Teilchen von einem Durchmesser von nicht mehr als 3 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% eingesetzt werden, dann können die oben beschriebenen Eigenschaften und Wirkungen nochmals gesteigert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für äußere Anwendung weist nach dem Auftragen auch ein ausgezeichnetes Aussehen auf.
Entsprechend zweckdienlich ist die Zusammensetzung für äußere Anwendung, welcher die oben beschriebene Verbindung auf Basis der Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalz erfindungsgemäß zugemischt ist, als Grundlage für verschiedene zusammengesetzte Systeme, wie z. B. wässrige Systeme, solubilisierte Systeme, mit Pulver dispergierte Systeme, Wasser/Ö1-Zweilagensysteme oder Wasser/Öl/Pulver-Dreilagensysteme. Ferner ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung für äußere Anwendung geeignet für die Anwendung in verschiedenen Zusammenstellungen für Grundkosmetika, wie z. B. Cremes, Milchlotionen, Gesichtslotionen oder Toilettenwasser, Make-up-Kosmetika, wie Lippenstifte oder Grundierungen, gallertartigen Mitteln, Arzneimitteln oder arneimittelähnlichen Stoffen, wie Salben o. ä.

Claims

Zusammensetzung für äußere Anwendung mit mindestens einem aus Teilchen bestehenden Material, welches ausgewählt ist aus der Gruppe (a) Verbindung auf Basis der Ellagsäure der allgemeinen Formel (I):
worin R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Acyl-Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel: -(C_mH_2m-O)_n-H mit m als ganzer Zahl von 2 oder 3 und n als ganzer Zahl von nicht kleiner als 1, oder ein Zucker-Rest der Formel (II) sind
und R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxyl-Gruppe oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 8 C-Atomen ist, und (b) Alkalimetallsalz der Verbindung auf Basis der Ellagsäure, wobei das aus Teilchen bestehende Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 μm aufweist und Teilchen mit einem Teilchendurchmesser von nicht mehr als 70 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des in Teilchen vorliegenden Materials umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das in Teilchen vorliegende Material einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 10 μm aufweist und Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 30 μm in einem Anteil von nicht weniger als 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in Teilchen vorliegenden Materials umfaßt.