WO2016020328A1 - Ellagsäure enthaltende partikel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2016020328A1
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ellagic
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Markus Nahrwold
Nadia KONATÉ
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Minasolve Germany Gmbh
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Definitions

  • the present invention comprises a process for the preparation of sparingly soluble, ellagic acid-containing particles.
  • the particle size obtained is particularly suitable for use in preparations for topical dermal application.
  • Ellagaic acid is a natural product from the class of polyphenols.
  • the substance is also known as 4,4 ', 5,5 ⁇ 6,6'-hexahydroxydiphenic acid 2,6,2', 6'-dilactone and corresponds to the following formula (0):
  • Ellagaic acid is part of many fruits and nuts such as Strawberries, raspberries, blackberries, pomegranates, walnuts and chestnuts.
  • ellagic acid is present in plant parts such as e.g. contained in tree bark or in the leaves of the tea shrimp Camellia sinensis.
  • ellagic acid is preferably present as a glucoside and in particular as a building block of structurally complex polymers. These so-called ellagitannins consist of sugar building blocks, as well as of ellagic acid and optionally of other phenolic bases.
  • ellagic acid can be liberated from the polymer backbone. Pure ellagic acid is commercially available and can be obtained, inter alia, from Sigma-Aldrich.
  • ellagic acid Due to its anti-oxidative effect, ellagic acid stabilizes preparations with oxidation-sensitive ingredients. Further uses of ellagic acid result from its diverse biological activity:
  • ellagic acid Due to its activity profile, ellagic acid is used in a variety of applications, especially in cosmetic and dermatological products, as well as in nutritional supplements. Of particular commercial interest is the skin lightening effect of ellagic acid.
  • the coloring of human skin is based largely on the dye melanin. As skin cells are constantly being removed from the skin surface, melanin is continuously lost. Therefore, by inhibiting the new synthesis of melanin, a whitening of the skin can be achieved.
  • the rate-limiting step in melanin biosynthesis is hydroxylation of the amino acid tyrosine to the product "L-dopa" mediated by the enzyme tyrosinase, which contains a copper ion complexed by ellagic acid in its active site
  • the anti-oxidative effect of ellagic acid inhibits further, non-enzymatic oxidation reactions within the melanin biosynthesis (International Journal of Molecular Sciences 2010 , vol. 1 1, pp.
  • ellagic acid retards or inhibits the natural browning of the skin. This biological activity advantageously affects various pigmentary disorders due to excessive or uneven melanin production Possible applications include liver spots, melasma , posti nflammatory hyperpigmentation, freckles and age spots. Furthermore, the application of skin-lightening substances such as ellagic acid can produce a more uniform and thus more attractive appearing skin tone. Numerous other substances are used as skin lightening agents in cosmetics and dermatological preparations. Many of them, however, have technical disadvantages:
  • the glycosylated hydroquinone derivative arbutin also represents a potential health risk.
  • the committee therefore recommends that the substance not be used to brighten the skin.
  • Kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-oyran-4-one) is a potent tyrosinase inhibitor. However, the substance has a mutagenic effect on bacteria. There are also reasonable indications of a phototoxic effect. In Switzerland, the use of kojic acid as a skin lightener is not permitted.
  • antioxidants have a skin-lightening effect, such as vinylogous acids such as ascorbic acid and its derivatives, phenols such as 4-butylresorcinol (Rucinol) or hydroxystilbene (eg resveratrol), as well as unsaturated hydrocarbons such as linoleic acid or vitamin A.
  • vinylogous acids such as ascorbic acid and its derivatives
  • phenols such as 4-butylresorcinol (Rucinol) or hydroxystilbene (eg resveratrol)
  • unsaturated hydrocarbons such as linoleic acid or vitamin A.
  • the high reactivity of these substances requires but usually a low chemical stability, which limits their applicability.
  • Natural substance extracts are also used as skin bleaching agents, for example Glycyrrhiza Glabra Root Extract (GLABLIGHT from OLI), Punica Granata Fruit extract (TITREXTRACT Pomegranate from ID Bio) or Thymus Serpillum Extract (CINDERELLACARE from ICHIMARU PHARCOS).
  • GLABLIGHT Glycyrrhiza Glabra Root Extract
  • Punica Granata Fruit extract TITREXTRACT Pomegranate from ID Bio
  • Thymus Serpillum Extract CINDERELLACARE from ICHIMARU PHARCOS
  • ellagic acid can be simultaneously considered to be chemically stable, biologically effective, analytically defined and toxicologically harmless.
  • ellagic acid inhibits melanogenesis completely reversibly, without damaging the skin cells. After the end of the topical application of Ellagic acid reverses the natural tint of the skin (International Journal of Cosmetic Science 2000, vol. 22, pp. 291-303).
  • ellagic acid The relatively high chemical stability of ellagic acid is based on its low solubility in water and other cosmetic solvents.
  • this circumstance has the disadvantage that ellagic acid must be incorporated in the form of solid particles in mixtures for external application. Alkali metal salts of ellagic acid are only more soluble in water than the free acid at very high pH values and therefore generally must also be introduced as a solid into water.
  • a further disadvantage is that the percutaneous absorption capacity and thus the skin-lightening action of solid ellagic acid or its alkali metal salts decisively depends on the particle size present. For a good uptake into the skin, a particle size in the single-digit or low two-digit micrometer range is advantageous ( ⁇ 50 ⁇ m, Patent DE19730408 B4, LION Corp.).
  • Patent DE19730408 B4 from LiON CORP describes alternatively a process for the chemical preparation of small ellagic acid particles.
  • ellagic acid is dissolved in a very dilute aqueous alkali metal hydroxide solution at pH 12-14 and then precipitated again by acidification to pH 2.
  • this method requires the use of large amounts of water, since alkaline salts of ellagic acid are less than 2% soluble in water even at pH 12-14. This leads to a low volume yield of the process and thus to high production costs.
  • the resulting fine solid must be filtered to remove salts and dried for better handling, which requires further time and energy.
  • ellagic acid or its alkali metal salts as solids into liquid mixtures has disadvantages.
  • a certain amount of time is initially required until the solid has become “saturated” with water and thus hydrated ("wetting").
  • wetting it must be ensured that the solid is homogeneously distributed in the liquid matrix.
  • Any resulting agglomerates must be comminuted by suitable mechanical measures, for example, by stirring with increased shear force by means of rapidly rotating rotor-stator mixer.
  • the associated high energy input into the mixture may be incompatible with thermally or mechanically sensitive components.
  • alkali metal ellagates are only about 1 -2% soluble in water, salts of ellagic acid with nitrogen bases show a significantly higher water solubility.
  • the following water-soluble ellagic acid salts are known from the literature:
  • Dicholin-ellagate and bis-triethylammonium-ellagate are soluble in water at 100 g / L and at 55 g / L, respectively.
  • the solutions each have a pH of 10-1 1 (GB 1 125349 A).
  • Tetracholine ellagates, tetraguanidinium-ellagate and tetrakis-benzyltrimethylammonium-ellagate can be isolated by precipitation from alcoholic mixtures.
  • the salts thus obtained are readily soluble in cold water, while not hygroscopic, but sensitive to oxidation by atmospheric oxygen.
  • ellagic acid begins to precipitate as a solid.
  • the complete precipitation of the ellagic acid is achieved after complete protonation at pH 3.5 (Holzaba 2002, vol. 56, pp. 13-19).
  • Bis-lysine ellagates and bis-arginine ellagate are obtained by co-dissolving ellagic acid and the respective basic amino acid in water and subsequent lyophilization (Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 1992, vol. 56, pp. 766-768). The maximum solubilities of the two salts in water are not described.
  • the object of the present invention was to produce ellagic acid-containing particles of small particle size, in particular with a diameter of ⁇ 50 ⁇ m, within liquid mixtures.
  • the method should be feasible with simple mechanical aids, as well as under mild conditions in the presence of chemically sensitive substances.
  • the expensive apparatus crushing solid ellagic acid should thus be avoided, as well as the time-consuming dispersion of a dry, poorly soluble solid within liquid preparations.
  • the object is achieved by a method for producing ellagic acid-containing particles, wherein in a first step
  • R 3 and independently of one another are hydrogen, a C 1 -C 20 -alkyl group, a
  • R5 is hydrogen, a hydroxyl function, a CrC 2 o-alkyl group, a C
  • At least one gelling agent and / or surfactant are added and the pH of the aqueous solution is lowered to ⁇ 7 with an acid to produce ellagic acid-containing particles.
  • in at least one further step means that the addition of the at least one gelling agent and / or the at least one surface-active substance in the same step as the lowering of pH by means of acid, but also in steps which are separate from one another directly or by intermediate steps.
  • the first step involves dissolving the ellagic acid under weakly basic conditions.
  • the subsequent at least one further step involves the precipitation of ellagic acid-containing particles in a weakly acidic medium.
  • the mild reaction conditions of the process allow the precipitation reaction to be carried out in the presence of chemically or thermally sensitive substances.
  • aqueous solvent includes all mixtures of any organic solvents, in particular organic solvents, which are suitable for cosmetic applications, with water, with a proportion of at least 20 wt .-% water, preferably at least 50 wt .-% water, more preferably at least 90% by weight of water. Most preferably, pure water is used.
  • the ellagic acid and / or the ellagic acid derivative of the general formula (I) is preferably ellagic acid.
  • the at least one nitrogen base (b) means all types of nitrogen-containing bases, preference being given to those basic substances which are suitable for cosmetic applications.
  • the at least one nitrogen base is preferably selected from aliphatic or aromatic amines, amidines or guanidines or amino acids with a basic side chain. Amino acid esters or amides, purine and / or pyrimidine bases are also used. More preferably, the at least one nitrogen base is selected from basic side chain amino acids, most preferably arginine, histidine, lysine or ornithine. "At least one nitrogen base” means that individual nitrogen bases but also mixtures of various of said nitrogen bases can be used.
  • At least one anti-oxidant (c) is added, with preference being given to ascorbic acid and / or a water-soluble ascorbic acid derivative such as ascorbyl phosphate, ascorbyl glucoside and / or a salt of ascorbic acid, e.g. an alkali or alkaline earth or zinc ascorbate, and salts of
  • the at least one anti-oxidant is selected from ascorbic acid or a water-soluble one
  • At least one anti-oxidant means that individual anti-oxidants but also mixtures can (are) used.
  • Mixtures of the described components (a), (b) and optional (c), in contrast to the individual components (a) and (b) are slightly water-soluble. This applies in particular to mixtures in which the at least one nitrogen base is present in a slight molar excess over the acid functions contained in the mixture. This ensures complete neutralization of the ellagic acid as well as possible acidic antioxidants.
  • the dissolution of the components (a), (b) and optionally (c) can be carried out in a wide temperature range, preferably at 0-100 ° C, particularly preferably at 20-80 ° C.
  • the components ellagic acid and / or ellagic acid derivative (a) and at least one nitrogen base (b) are more preferably in a molar ratio a: b of from 1: 0.5 to 1: 100, preferably from 1: 1 to 1:10 from 1: 2 to 1: 5.
  • the pH X of the obtained ellagic acid salt solutions is in the range 7 ⁇ X ⁇ 1 1 or is adjusted to this. This pH range is compatible with a variety of typical ingredients of cosmetic or dermatological products.
  • the at least two components of the water-soluble mixture are preferably mixed before dissolution with the aid of a suitable mixing tool.
  • the components of the mixture may be sequentially added to water one at a time or used as a previously prepared, water-soluble salt.
  • the entire amount of aqueous solvent contained in the final product can be used.
  • the solids (a) and (b), and optionally (c), can be incorporated in a minor amount of the aqueous solvent.
  • a 0.05-30% aqueous solution of the soluble ellagic acid salt is prepared, more preferably a 5-20% solution of the soluble ellagic acid salt.
  • Aqueous basic solutions of ellagic acid are sensitive to oxidation, for example by reaction with atmospheric oxygen. In open handling, therefore, a brown coloration of the solutions is often observed.
  • antioxidants (c) such as ascorbic acid or its water-soluble salts or derivatives, this is Browning effectively prevented. This circumstance is of technical advantage since subsequently a lighter, more visually attractive cosmetic or dermatological product is obtained.
  • the aqueous solution prepared in the first step is adjusted by addition of at least one acid to a pH Y suitable for dermal applications, where 3.5 ⁇ Y ⁇ 7.
  • the pH of the aqueous mixture may also be at or below pH 3.5, as long as it is adjusted back to pH> 3.5 before completion of the production process.
  • acids which are suitable as raw materials for preparations for topical dermal application.
  • Particular preference is given to using inorganic acids or their acid salts or organic carboxylic acids or their polymers; more preferably from the group of organic carboxylic acids or their polymers.
  • suitable organic carboxylic acids are citric acid, lactic acid, glycolic acid, benzoic acid, salicylic acid, acetic acid, propionic acid, pyruvic acid or levulinic acid.
  • sulfonic acids phosphonic acids or inorganic acids, and also their acidic salts. More preferred are acids from the group of citric acid, lactic acid, poly-acrylic acid or salts of poly-acrylic acid and / or salts of poly-methacrylic acid and / or cross polymers of acrylic acid and / or methacrylic acid with C 10 - C 30 alkyl acrylates and / or Selected salts of these cross polymers. Most preferably, citric acid or lactic acid are used as pH regulators. "At least one acid" means that an acid, but also mixtures of different acids can be used.
  • the acidification of aqueous ellagic acid-nitrogen base solutions in the presence of a surface-active substance gives rise to particularly small and uniform particles.
  • small particles were produced upon precipitation within a hydrogel.
  • the precipitation according to the invention therefore takes place in the presence of at least one thickener (gelling agent) and / or in the presence of at least one surface-active substance (surfactant or emulsifier).
  • at least one further liquid or solid phase can be present, which forms an emulsion or a suspension with water.
  • anionic, cationic, non-ionic or amphoteric surface-active substances as well as mixtures of different types of surfactants can be used.
  • the surfactants used in the at least one further step are preferably anionic and / or nonionic and / or cationic and / or amphoteric and / or polymeric surfactants; particular preference is given to using sulphate and / or sulphonate- and / or carboxylate-substituted surfactants and / or alkylglucosides and / or quaternized ammonium surfactants.
  • polyethylene- and / or polypropylene-functionalized surfactants can be used. There are used individual surfactants, but also mixtures of several surfactants.
  • Suitable thickening or gelling agents in at least one further step are common hydrophilic substances such as agar, alginates, carrageenans, cellulose derivatives, gelatin, guar gum, gum arabic, polyacrylates, polyacrylamides, polymethacrylates, amorphous silicon oxides , Starch, xanthan gum or combinations thereof.
  • thickening or gelling agents can also be used to stabilize multiphase products.
  • the gelling agent in at least one further step poly-acrylic acid and / or poly-methacrylic acid and / or salts of poly-acrylic acid and / or salts of poly-methacrylic acid and / or cross polymers of acrylic acid and / or methacrylic acid with Ci 0 -C 3 o-alkyl acrylates and / or salts of these cross polymers and / or xanthan gum and / or cellulose ethers used.
  • the acid component directly has an oligomeric or polymeric structure.
  • macromolecular acids examples include polyacrylic acid (Carbomer / Carbopol) and their derivatives, as well as polysaccharides with acidic functional groups, such as pectins, alginate or carrageenan.
  • the neutralizing agent (acid) can simultaneously function as a gel former or thickening agent (gelling agent).
  • gelling agents already mentioned above which themselves are acidic: polyacrylic acid and / or polymethacrylic acid and / or salts of polyacrylic acid and / or salts of poly-methacrylic acid and / or cross-polymers of acrylic acid and / or methacrylic acid with Ci 0 -C 3 o-alkyl acrylates and / or salts of these cross polymers.
  • the gelling agent takes over the function of the acid or the acid component acts as a gelling agent, so that not two components but only one are used in at least one further step (must).
  • the gelling agent takes over the function of the acid or the acid component acts as a gelling agent, so that not two components but only one are used in at least one further step (must).
  • further gelling agents and / or acids it is also within the scope of the invention to use further gelling agents and / or acids and it is possible to use one or more gelling agents and one or more acids in a mixture.
  • the first and the at least one further step of the method can be carried out immediately after each other.
  • the dissolution of the ellagic acid (step 1) preferably takes place during the production of an aqueous phase.
  • the subsequent lowering of the pH is preferably carried out at any convenient time during the preparation of the preparation for dermal application.
  • Both steps, i. the first and the at least one further step of the method according to the invention take place under mild conditions. Therefore, the method is compatible with the simultaneous handling of chemically and / or mechanically and / or thermally sensitive ingredients.
  • further components in particular selected from cosmetic substances or additives, are therefore added in the first step and / or in the at least one further step and / or in an intermediate step and / or subsequent step, this also including further water.
  • the ellagic acid-containing particles (solid particles) produced according to the invention are produced as a result of partial neutralization of an easily soluble ellagic acid salt or complex.
  • the precipitate therefore usually consists of a sparingly soluble Ellagic Acid Salt or Ellagic Acid Complex
  • particles containing ellagic acid therefore refer to the process or particles produced by the process as containing said ellagic acid in the form of a salt, in the form of a complex or in mixed forms of salt and complex
  • Also included in the process is pure ellagic acid in free form as dilactone or in open form as hexahydroxydiphenic acid, however, the composition of the solid depends on the pH set in at least one further step and that for lowering the pH Since in the process according to the invention the pH is adjusted to values> 3.5, there is no complete neutralization of the ellagic acid and thus it can be assumed that only a small part of ellagic acid is in equilibrium ( ⁇ 10% by weight).
  • salt means substances in which one or both La cton groups are present as a carboxylate and / or with deprotonation of one or more of the groups OR1, OR2, OR3, OR4 and / or optionally the group R5, and / the cation (s) is made by the nitrogen base
  • “Complex” means compounds in which one or more of the oxygen atoms (or heteroatoms) of the lactones and / or the groups OR1, OR2, OR3, OR4 and / or optionally of the group R5 are / may be involved are "sparingly soluble", ie have a solubility of less than 0.1 mol / l in water.
  • At least 60%, preferably at least 75%, more preferably at least 90% of the number of ellagic acid-containing particles which have been produced by the process according to the invention have a maximum diameter of 50 ⁇ m, preferably of 30 ⁇ m.
  • the present invention thus also ellagic acid-containing particles prepared by the method described above.
  • the invention also relates generally to ellagic acid-containing particles which contain ellagic acid as salt with a nitrogen base and / or as a complex with a nitrogen base, optionally also ellagic acid in free form, embedded in a gelling agent and / or a
  • ellagic acid-containing particles preferably have at least 60%, more preferably at least 75%, most preferably at least 90% of the number of ellagic acid-containing particles having a maximum diameter of 50 ⁇ , preferably 30 ⁇ on.
  • Ellagic Acid Containing Particles means, with respect to particles produced by a different process, that they contain ellagic acid in the form of a salt, in the form of a complex or in mixed forms of salt and complex Ellage acid in free form or as dilactone only in a proportion of less than 10%, preferably entirely without free ellagic acid or without dilactone.
  • ellagic acid-containing particles which have been produced by the process according to the invention may also contain ellagic acid in free form or as dilactone.
  • Salt means, with respect to particles produced by a different method, substances in which one or both lactone groups are present as a carboxylate and / or with deprotonation on one or more of the groups OR1, OR2, OR3, OR4 and / or optionally the group R5, wherein the cation (s) is / are placed through the nitrogen base.
  • “Complex” means, in relation to particles produced according to a different method, compounds in which also one or more compounds are present or more of the oxygen atoms (or heteroatoms) of the lactones and / or the groups OR1, OR2, OR3, OR4 and / or optionally the group R5 are / may be involved.
  • the ellagic acid-containing particles are generally "sparingly soluble,” i.e., have a solubility of less than 0.1 mol / l in water.
  • the ellagic acid-containing particles prepared by the method according to the invention or according to a different method are used in a cosmetic or
  • a product in particular a cosmetic and / or pharmaceutical and / or dermatological and / or hygienic and / or food-relevant product, which contains ellagic acid-containing particles prepared as described above or else a product which defines those defined above Ellagic acid-containing particles produced by another method.
  • the ellagic acid-containing particles produced by the process of the invention are meant.
  • the respective product can be present in any form, in particular as:
  • Example 1 Water-soluble mixtures of ellagic acid and basic amino acids
  • Ellagic acid (a), a basic amino acid (b1), and optionally another basic amino acid (b2) and optionally at least one anti-oxidant (c) are either taken up one at a time in water or mechanically mixed prior to their addition.
  • the dissolution behavior of various solid mixtures in water at RT (room temperature, 18-25 ° C) and at 50 ° C is shown in Table 1.
  • the size of the particles formed in Comparative Example 4 / No. 2 was determined by visual evaluation by means of polarization microscopy. The maximum diameter of the particles was measured manually using a calibrated evaluation software. The size of the particles obtained was in the range 0-250 ⁇ (see Table 3 and Figure 1-J). In this case, 45% of all particles detected had a diameter of more than 50 ⁇ m. They are thus only of limited suitability for use in cosmetic products.
  • amphoteric surfactant sodium cocoamphoacetate (Example 5d)
  • amphoteric surfactant cocamidopropyl betaine (Example 5e)
  • the surface-active substance or the gelling agent were each taken up in demineralized (DI) water and stirred until complete dissolution or until sufficient hydration (phase A).
  • DI demineralized
  • Example 2 A mixture according to Example 1 b, consisting of ellagic acid, L-lysine and ascorbic acid, was taken up in water and heated to 85 ° C, whereby a clear solution is formed (phase B).
  • Phase B was added to Phase A with stirring.
  • Table 4 lists the measured average particle sizes. Microscopic images of the resulting solid particles are shown in Figure 1 -A to 1 -1.
  • Example 6 Skin-Nourishing O / W Cream, Mixing with Dispersing Stirrer
  • Table 6 The composition of the individual phases is shown in Table 6.
  • Example 1 A mixture according to Example 1 b, consisting of ellagic acid, L-lysine and ascorbic acid, is dissolved in water at 65-80 ° C.
  • Xanthan gum is added to the solution and the mixture is homogenized for 20 minutes at 800 rpm. The mixture is then heated to 75-80 ° C (phase A).
  • phase B is added to phase A with stirring while stirring.
  • the mixture is stirred with a disperser for 30 min in the heat at 1000 U / min and then cooled with stirring.
  • Phase C is added and the mixture is homogenized by further stirring.
  • the size distribution of the resulting particles was determined by visual evaluation by means of polarization microscopy.
  • the maximum diameter of the particles was determined manually using a calibrated evaluation software. From the measured values of three samples examined, the mean value was determined in each case.
  • the size of the particles obtained was in the range 0-15 ⁇ , with 95% of all particles detected had a maximum diameter of 5 ⁇ (see Table 7, entry 1, and Figure 1 -K).
  • Example 7 Skin-care O / W cream, mixing with rotor-stator disperser
  • an O / W emulsion was prepared.
  • the homogenization (step 4) was carried out by a rotor-stator disperser, type Ultra-Turrax, for 3 min at 8000-10000 U / min.
  • the size distribution of the resulting particles was determined as described above.
  • the size of the particles obtained was in the range 0-15 ⁇ , wherein 96% of all particles had a diameter of at most 5 ⁇ (see Table 7, entry 2, and Figure 1 -L).
  • the average particle size was thus only slightly smaller than in Example 5. This gives rise to the assumption that the type of mixing has only a small effect on the size distribution of the particles.
  • Example 8 Nourishing O / W Gel Cream Based on Carbopol
  • Phases A and B are heated separately to 70 - 75 ° C.
  • Phase B is added to Phase A while the mixture is mixed by means of Ultra-Turrax disperser for 1 - 3 minutes in the heat at 8000 - 10000 rpm.
  • Phase C is added with stirring at T ⁇ 40 ° C.
  • Example 1 b consisting of ellagic acid, L-lysine and ascorbic acid, is taken up in 50-60 ° C warm water. The mixture is stirred for 5 min at 800 rpm to give a clear solution (phase D).
  • Phase D is added with stirring to the mixture, the pH of which increases to 5.5. This results in a highly viscous, homogeneous, pale yellow paste.
  • the size distribution of the resulting particles was determined by visual evaluation by means of polarization microscopy. The maximum diameter of the particles was measured manually using a calibrated evaluation software. The size of the particles obtained was in the range 0-15 ⁇ , wherein 96% of all particles had a maximum diameter of 7 ⁇ (see Table 7, entry 3, and Figure 1 -M).
  • Example 9 Shampoo
  • composition of the individual phases is shown in Table 9.
  • phase A The ingredients of phase A are mixed with stirring at RT.
  • Example 1 b consisting of ellagic acid, L-lysine and ascorbic acid, is taken up in 50-60 ° C warm water. The mixture is stirred for 5 min at 800 rpm to give a clear solution (phase B).
  • Phase B is added to phase A with stirring by means of a dispersing stirrer and the resulting mixture is stirred for a further 5 min (pH 7.7).
  • the mixture is acidified to pH 4.5 with aqueous citric acid to give a pale yellow opaque gel suspension.
  • the size distribution of the resulting particles was determined by visual evaluation by means of transmitted light microscopy. The maximum diameter of the particles was measured manually using a calibrated evaluation software. The size of the particles obtained was in the range 0-10 ⁇ , wherein 95% of all particles had a diameter of at most 5 ⁇ (see Table 7, entry 4, and Figure 1 -N).
  • O / W emulsion is prepared analogously to Example 5, except that ellagic acid is introduced into the A phase as a ground, pulverulent solid having a particle size of ⁇ 50 ⁇ m. Before phase B is added, phase A is stirred at RT for an additional hour to give the powdery solid a water-picking opportunity.
  • the composition of the O / W cream is shown in Table 10 below. Table 10
  • the resulting product was examined by means of a transmitted light polarizing microscope. It was found that despite the same content of ellagic acid, the number of particles in the comparison product was significantly lower than in the products according to the invention produced according to Examples 5 and 7. The particle size also had a much broader dispersion and the distribution of the particles was less uniform (see Figure 1 -O).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Ellagsaure enthaltender Partikel. Die Erfindung betrifft ferner Ellagsaure enthaltende Partikel, bei denen Ellagsaure als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoffbase, ggf. auch in freier Form, eingebettet in ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz vorliegt. Betroffen ist auch die Verwendung dieser Ellagsaure enthaltenden Partikel in einem kosmetischen oder pharmazeutischen oder dermatologischen oder hygienischen Produkt, vorzugsweise in einem kosmetischen Produkt.

Description

Ellagsaure enthaltende Partikel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher, Ellagsaure enthaltender Partikel. Die erhaltene Partikelgröße ist insbesondere zur Anwendung in Zubereitungen zur topischen dermalen Applikation geeignet.
Beschreibung des Standes der Technik
Ellagsaure ist ein Naturstoff aus der Klasse der Polyphenole. Die Substanz ist auch bekannt als 4,4',5,5\6,6'-Hexahydroxydiphensäure-2,6,2',6'-dilacton und entspricht der nachfolgenden Formel (0):
Figure imgf000003_0001
Ellagsaure ist Bestandteil zahlreicher Früchte und Nüsse wie z.B. Erdbeeren, Himbeeren, Brombeeren, Granatäpfel, Walnüsse und Kastanien. Darüber hinaus ist Ellagsaure in Pflanzenteilen wie z.B. in Baumrinde oder in den Blättern des Tee-Strauchs Camellia sinensis enthalten. In pflanzlichen Materialien liegt Ellagsäure bevorzugt als Glucosid und insbesondere als Baustein strukturell komplexer Polymere vor. Diese sogenannten Ellagitannine bestehen aus Zuckerbausteinen, sowie aus Ellagsäure und gegebenenfalls aus weiteren phenolischen Grundkörpern. Durch Hydrolyse der Esterbindungen kann Ellagsäure aus dem Polymergerüst freigesetzt werden. Reine Ellagsäure ist kommerziell erhältlich und kann unter anderem von der Firma Sigma-Aldrich bezogen werden.
Durch ihre anti-oxidative Wirkung stabilisiert Ellagsäure Zubereitungen mit oxidations- empfindlichen Inhaltsstoffen. Weitere Anwendungsmöglichkeiten von Ellagsäure ergeben sich aus ihrer vielfältigen biologischen Aktivität:
• Aktivierung der Blut-Koagulation (J. Lab. Clinic. Med. 1964, vol. 63, pp. 359-377).
• Anti-tumorale Wirkung (Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1982, vol. 79, pp. 5513-5517).
• Anti-mutagene Wirkung (J. Agric. Food Chem. 1987, vol. 35, pp. 808-812). • Inhibierung des Enzyms Glucosyl-Transferase des Karies-bildenden Bakteriums Streptococcus mutans (Biosci. Biotech. Biochem. 1992, vol. 56, pp. 766-768).
• Schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung (J. Pharm. Pharmacol. 2006, vol. 58, pp. 1265-1263).
• Verminderung von Kopfhaut-Schuppen (L'Oreäl, EP2542218 A1 bzw.
WO201 1/107469 A1 )
• Verminderung der Graufärbung von Haaren (L'Oreal, EP1870081 A1 )
• Verminderung von Haarausfall (L'Oreal, US2008026019 A1 )
• Wirkung gegen Umwelteinflüsse auf die Haut (L'Oreäl, EP1282395 A1 ),
• Verbesserung des Zusammenhalts zwischen Dermis und Epidermis (LVMH, EP1021 161 A1 bzw. W01999016415 A1 ).
• Hautaufhellende Wirkung (LION Corp., EP0294808 A1 ).
Aufgrund ihres dargelegten Aktivitätsprofils wird Ellagsäure in verschiedenen Anwendungsbereichen eingesetzt, insbesondere in kosmetischen und dermatologischen Produkten, sowie in Nahrungsergänzüngsmitteln. Von besonderem kommerziellem Interesse ist die hautaufhellende Wirkung der Ellagsäure.
Die Färbung der menschlichen Haut beruht zum großen Teil auf dem Farbstoff Melanin. Da beständig Hautzellen von der Hautoberfläche abgelöst werden, geht fortwährend Melanin verloren. Daher kann durch Inhibierung der Neusynthese von Melanin eine Aufhellung der Haut erreicht werden. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Melanin-Biosynthese ist eine Hydroxylierung der Aminosäure Tyrosin zum Produkt„L-Dopa" unter Vermittlung des Enzyms Tyrosinase. Dieses Enzym enthält in seinem aktiven Zentrum ein Kupfer-Ion, welches durch Ellagsäure komplexiert wird. Durch diese Komplexbildung wird das Enzym inaktiviert. (International Journal of Cosmetic Science 2000, vol. 22, pp. 291 -303). Darüber hinaus hemmt die anti-oxidative Wirkung von Ellagsäure weitere, nicht-enzymatische Oxidationsreaktionen innerhalb der Melanin-Biosynthese (International Journal of Molecular Sciences 2010, vol. 1 1 , pp. 2566-2575 Dementsprechend verlangsamt bzw. unterbindet Ellagsäure die natürliche Braunfärbung der Haut. Diese biologische Aktivität ermöglicht eine vorteilhafte Beeinflussung verschiedener Pigmentstörungen, die auf übermäßige oder ungleichmäßige Melaninproduktion zurückzuführen sind. Mögliche Anwendungen betreffen unter anderem Leberflecken, Melasma, postinflammatorische Hyperpigmentierung, Sommersprossen und Altersflecken. Weiterhin kann durch die Anwendung hautaufhellender Substanzen wie Ellagsäure eine gleichmäßigere und somit attraktiver erscheinende Hauttönung erzeugt werden. Zahlreiche weitere Substanzen werden als hautaufhellende Mittel in Kosmetika und dermatologischen Präparaten eingesetzt. Viele von ihnen weisen jedoch technische Nachteile auf:
• Eines der ältesten bekannten Hautbleichmittel ist Hydrochinon. Seine Anwendung als Kosmetikinhaltsstoff ist in der Europäischen Union aufgrund seiner gesundheitsgefährdenden Wirkung seit dem Jahr 2001 nicht mehr gestattet.
• Auch das glycosylierte Hydrochinon-Derivat Arbutin stellt nach Ansicht des Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS) der Europäischen Union (EU) ein potentielles gesundheitliches Risiko dar. Das Gremium rät daher von einer Verwendung der Substanz zur Hautaufhellung ab.
• Kojisäure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-oyran-4-on) ist ein potenter Tyrosinase- Hemmer. Die Substanz wirkt jedoch mutagen auf Bakterien. Zudem gibt es begründete Hinweise auf eine phototoxische Wirkung. In der Schweiz ist die Verwendung von Kojisäure als Hautaufheller nicht gestattet.
• Zur kosmetischen Hautbleichung können auch starke organische Säuren wie Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Glycolsäure eingesetzt werden. Diese Substanzen bewirken eine chemische Entfernung oberer Hautschichten mit entsprechenden Nachteilen. Die Produktion der Hautpigmente beeinflussen sie nicht unmittelbar.
• Viele Antioxidatien haben eine hautaufhellende Wirkung, beispielsweise vinyloge Säuren wie Ascorbinsäure und deren Derivate, Phenole wie 4-Butylresorcinol (Rucinol) oder Hydroxystilbene (z. B. Resveratrol), sowie ungesättigte Kohlenwasserstoffe wie Linolsäure oder Vitamin A. Die hohe Reaktivität dieser Substanzen bedingt jedoch in der Regel eine geringe chemische Stabilität, was ihre Anwendbarkeit einschränkt.
• Naturstoffextrakte werden ebenfalls als hautbleichende Mittel eingesetzt, beispielsweise Glycyrrhiza Glabra Root Extract (GLABLIGHT der Firma OLI), Punica Granata Fruit extract (TITREXTRACT Pomegranate der Firma ID Bio) oder Thymus Serpillum Extract (CINDERELLACARE der Firma ICHIMARU PHARCOS). Derartige Extrakte weisen jedoch eine komplexe und mitunter variable Zusammensetzung, sowie charakteristische Gerüche und Farben auf, was ihre Anwendung aus technischer und regulatorischer Sicht erschwert.
Im Gegensatz zu den beschriebenen Mitteln zur Hautaufhellung kann Ellagsäure gleichzeitig als chemisch stabil, biologisch effektiv, analytisch definiert und toxikologisch unbedenklich angesehen werden. Zudem hemmt Ellagsäure die Melanogenese vollkommen reversibel, ohne dabei die Hautzellen zu schädigen. Nach dem Ende der topischen Applikation von Ellagsäure kehrt die natürliche Tönung der Haut wieder zurück (International Journal of Cosmetic Science 2000, vol. 22, pp. 291 -303).
Die relativ hohe chemische Stabilität von Ellagsäure basiert auf ihrer geringen Löslichkeit in Wasser und in anderen kosmetischen Lösemitteln. Dieser Umstand birgt jedoch den Nachteil, dass Ellagsäure in Form von Feststoffpartikeln in Mischungen zur äußeren Anwendung eingearbeitet werden muss. Alkalimetallsalze der Ellagsäure sind lediglich bei sehr hohen pH-Werten besser wasserlöslich als die freie Säure und müssen daher in der Regel ebenfalls als Feststoff in Wasser eingetragen werden. Nachteilig ist weiterhin, dass das perkutane Absorptionsvermögen und somit die hautaufhellende Wirkung fester Ellagsäure oder ihrer Alkalimetall-Salze entscheidend von der vorliegenden Partikelgröße abhängt. Für eine gute Aufnahme in die Haut ist eine Partikelgröße im einstelligen bzw. niedrigen zweistelligen Mikrometer-Bereich vorteilhaft (< 50 μηη, Patent DE19730408 B4, LION Corp.). Darüber hinaus erhöht eine geringe Teilchengröße die physikalische Stabilität entsprechender Suspensionen. Derartig geringe Teilchengrößen können in der Regel nur mit apparativ aufwändigen Zerkleinerungsverfahren erzielt werden. Der dazu erforderliche Zeit-, Material- und Energieaufwand erhöht die Herstellungskosten signifikant. Das Patent DE19730408 B4 der Firma LiON CORP beschreibt alternativ ein Verfahren zur chemischen Herstellung kleiner Ellagsäure-Partikel. Dazu wird Ellagsäure in stark verdünnter wässriger Alkalihydroxid-Lösung bei pH 12-14 aufgelöst und anschließend durch Ansäuern auf pH 2 wieder ausgefällt. Dieses Verfahren erfordert jedoch den Einsatz großer Mengen an Wasser, da Alkalisalze der Ellagsäure auch bei pH 12-14 zu weniger als 2 % in Wasser löslich sind. Dies führt zu einer geringen Volumenausbeute des Verfahrens und damit zu hohen Herstellungskosten. Darüber hinaus muss der so erhaltene feine Feststoff zur Abtrennung von Salzen filtriert und zur besseren Handhabung getrocknet werden, was weiteren Zeit- und Energieaufwand erfordert.
Die Einarbeitung von Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen als Feststoffe in flüssige Mischungen bringt Nachteile mit sich. Beim Einsatz von getrockneter Ellagsäure ist zunächst eine gewisse Zeit erforderlich, bis sich der Feststoff mit Wasser„vollgesogen" hat und somit hydratisiert ist („Wetting"). Weiterhin muss sichergestellt werden, dass der Feststoff homogen in der flüssigen Matrix verteilt ist. Eventuell entstehende Agglomerate müssen durch geeignete mechanische Maßnahmen zerkleinert werden, beispielsweise durch Rühren mit erhöhter Scherkraft mittels schnell drehender Rotor-Stator-Mischer. Der damit verbundene hohe Energieeintrag in die Mischung kann mit thermisch oder mechanisch empfindlichen Bestandteilen inkompatibel sein. Während Alkalimetall-Ellagate nur zu etwa 1 -2 % in Wasser löslich sind, zeigen Salze von Ellagsaure mit Stickstoff basen eine deutlich höhere Wasserlöslichkeit. Literaturbekannt sind die folgenden wasserlöslichen Ellagsäure-Salze:
• Dicholin-Ellagat und Bis-Triethylammonium-Ellagat sind mit 100 g/L bzw. mit 55 g/L in Wasser löslich. Die Lösungen weisen jeweils einen pH-Wert von 10-1 1 auf (GB1 125349 A).
• Tetracholin-Ellagate, Tetraguanidinium-Ellagat und Tetrakis-Benzyltrimethylammonium- Ellagat können durch Ausfällung aus alkoholischen Mischungen isoliert werden. Die so erhaltenen Salze sind in kaltem Wasser leicht löslich, dabei nicht hygroskopisch, jedoch empfindlich gegenüber Oxidation durch Luftsauerstoff. Beim Ansäuern der Salzlösungen auf pH < 5,5 beginnt Ellagsäure als Feststoff auszufallen. Die vollständige Ausfällung der Ellagsäure wird nach vollständiger Protonierung bei pH 3,5 erreicht (Holzforschung 2002, vol. 56, pp. 13-19).
• Bis-Lysin-Ellagate und Bis-Arginin-Ellagat werden durch gemeinsames Auflösen von Ellagsäure und der jeweiligen basischen Aminosäure in Wasser und einer nachfolgenden Lyophilisation erhalten (Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 1992, vol. 56, pp. 766-768). Die maximalen Löslichkeiten der beiden Salze in Wasser sind nicht beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, Ellagsäure enthaltende Partikel von geringer Korngröße, insbesondere mit einem Durchmesser von < 50 μηι, innerhalb flüssiger Mischungen zu erzeugen. Das Verfahren soll mit einfachen mechanischen Hilfsmitteln, sowie unter milden Bedingungen in Gegenwart chemisch empfindlicher Substanzen durchführbar sein. Die apparativ aufwändige Zerkleinerung fester Ellagsäure soll damit ebenso vermieden werden, wie die zeitaufwändige Dispersion eines trockenen, schwerlöslichen Feststoffs innerhalb flüssiger Zubereitungen.
Die gestellte Aufgabe wurde überraschend gelöst durch ein nachfolgend beschriebenes mindestens zweistufiges Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel gemäß Anspruch 1 und durch die Verwendung Ellagsäure enthaltender Partikel gemäß Anspruch 12, sowie durch ein kosmetisches oder pharmazeutisches oder dermatologisches oder hygienisches Produkt, vorzugsweise kosmetisches Produkt, aufweisend Ellagsäure enthaltende Partikel gemäß Anspruch 13. Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
In anderen Worten wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel, wobei in einem ersten Schritt
mindestens die Komponenten
a) Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000008_0001
wobei R3, und unabhängig voneinander Wasserstoff, eine CrC2o-Alkyl-Gruppe, eine
CrC2o-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharid-Bausteinen, wobei ein Polysaccharid 3-100 Monosaccharid-Bausteine aufweist, oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(CnH2n-0)m-H, mit n = 2 oder 3 und m > 1 (m vorzugsweise zwischen 2 und 100) sind, und
R5 Wasserstoff, eine Hydroxylfunktion, eine CrC2o-Alkyl-Gruppe, eine C
C20-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharid-Bausteinen, wobei ein Polysaccharid 3-100 Monosaccharid-Bausteine aufweist, oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(CnH2n-0)m-H, mit n = 2 oder 3 und m > 1 (m vorzugsweise zwischen 2 und 100) ist;
und
b) mindestens eine Stickstoffbase
in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst werden, wobei der pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung >7 ist oder auf >7 eingestellt wird, und in mindestens einem weiteren Schritt
mindestens ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Lösung mit einer Säure auf <7 abgesenkt wird, wodurch Ellagsäure enthaltende Partikel erzeugt werden.
Der Ausdruck „in mindestens einem weiteren Schritt" bedeutet, dass die Zugabe des mindestens einen Geliermittels und/oder der mindestens einen oberflächenaktiven Substanz im gleichen Schritt wie die pH-Wert-Absenkung mittels Säure, aber auch in voneinander unmittelbar oder durch Zwischenschritte getrennten Schritten erfolgen kann.
Der erste Schritt umfasst das Auflösen der Ellagsäure unter schwach basischen Bedingungen. Der anschließende mindestens eine weitere Schritt beinhaltet die Ausfällung Ellagsäure enthaltender Partikel im schwach sauren Milieu. Die milden Reaktionsbedingungen des Verfahrens erlauben eine Durchführung der Fällungsreaktion in Anwesenheit chemisch oder thermisch empfindlicher Substanzen.
Das „wässrige Lösungsmittel" umfasst alle Mischungen beliebiger organischer Lösungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, die für kosmetische Anwendungen geeignet sind, mit Wasser, mit einem Anteil von mindestens 20 Gew.-% Wasser, bevorzugt mindestens 50 Gew.-% Wasser, besonders bevorzugt mindestens 90 Gew.-% Wasser. Höchst bevorzugt wird reines Wasser eingesetzt.
Die Ellagsäure und/oder das Ellagsäure-Derivat der allgemeinen Formel (I) ist vorzugsweise Ellagsäure.
Die mindestens eine Stickstoffbase (b) meint alle Arten von Stickstoff-haltigen Basen, wobei bevorzugt solche basischen Substanzen Verwendung finden, die für kosmetische Anwendungen geeignet sind. Die mindestens eine Stickstoffbase ist vorzugsweise ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Aminen, Amidinen oder Guanidinen oder Aminosäuren mit basischer Seitenkette. Eingesetzt werden auch Aminosäureester oder - amide, Purin- und/oder Pyrimidinbasen. Mehr bevorzugt ist die mindestens eine Stickstoffbase ausgewählt aus Aminosäuren mit basischer Seitenkette, höchst bevorzugt aus Arginin, Histidin, Lysin oder Ornithin. „Mindestens eine Stickstoff base" bedeutet, dass einzelne Stickstoffbasen aber auch Mischungen verschiedener der genannten Stickstoffbasen eingesetzt werden können.
Optional wird im mindestens einen weiteren Schritt mindestens ein Anti-Oxidationsmittel (c) zugesetzt, wobei bevorzugt Ascorbinsäure und/oder ein wasserlösliches Ascorbinsäure- Derivat wie Ascorbylphosphat, Ascorbylglucosid und/oder ein Salze der Ascorbinsäure gewählt wird, z.B. ein Alkali- oder Erdalkali- oder Zink-Ascorbat, sowie Salze der
Ascorbinsäure mit organischen (Stickstoff)Basen. Mehr bevorzugt ist das mindestens eine Anti-Oxidationsmittel ausgewählt aus Ascorbinsäure oder einem wasserlöslichen
Ascorbinsäure-Salz oder Ascorbylglucosid oder Ascorbylphosphat oder O-Acyl- und/oder O- Alkyl-Derivaten der Ascorbinsäure.„Mindestens ein Anti-Oxidationsmittel" bedeutet, dass einzelne Anti-Oxidationsmittel aber auch Mischungen eingesetzt werden (können).
Mischungen aus den beschriebenen Komponenten (a), (b) und optional (c) sind im Gegensatz zur den Einzelkomponenten (a) und (b) leicht wasserlöslich. Insbesondere gilt dies für Mischungen, in denen die mindestens eine Stickstoffbase gegenüber den im Gemisch enthaltenen Säurefunktionen in einem geringen molaren Überschuss enthalten ist. Dadurch wird eine vollständige Neutralisation der Ellagsäure, sowie möglicher saurer Antioxidationsmittel sichergestellt.
Das Auflösen der Komponenten (a), (b) und optional (c) kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, bevorzugt bei 0-100 °C, besonders bevorzugt bei 20-80 °C.
Die Komponenten Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivat (a) und mindestens eine Stickstoffbase (b) werden in einem molaren Verhältnis a:b von 1 :0,5 bis 1 :100, vorzugsweise von 1 :1 bis 1 :10, mehr bevorzugt von 1 :2 bis 1 :5, eingesetzt.
Der pH-Wert X der erhaltenen Ellagsäure-Salz-Lösungen liegt im Bereich 7 < X < 1 1 oder wird hierauf eingestellt. Dieser pH-Bereich ist kompatibel mit einer Vielzahl typischer Inhaltsstoffe kosmetischer oder dermatologischer Produkte.
Die mindestens zwei Komponenten der wasserlöslichen Mischung werden bevorzugt vor dem Auflösen mit Hilfe eines geeigneten Mischwerkzeugs vermischt. Alternativ können die Komponenten der Mischung nacheinander einzeln in Wasser eingetragen werden oder als zuvor hergestelltes, wasserlösliches Salz verwendet werden.
Zum Auflösen der festen Komponenten kann die gesamte im Endprodukt enthaltene Menge an wässrigem Lösungsmittel verwendet werden. Alternativ können die Feststoffe (a) und (b), sowie optional (c), in einer geringeren Teilmenge des wässrigen Lösungsmittels aufgenommen werden. Bevorzugt wird eine 0,05-30 %ige wässrige Lösung des löslichen Ellagsäure-Salzes hergestellt, besonders bevorzugt eine 5-20 %ige Lösung des löslichen Ellagsäure-Salzes.
Wässrige basische Lösungen von Ellagsäure sind empfindlich gegenüber Oxidation, beispielsweise durch Reaktion mit Luftsauerstoff. Bei offener Handhabung wird daher häufig eine Braunfärbung der Lösungen beobachtet. Durch Zusatz von Antioxidationsmitteln (c), wie beispielsweise Ascorbinsäure oder deren wasserlöslichen Salzen oder Derivaten, wird diese Braunfärbung effektiv unterbunden. Dieser Umstand ist von technischem Vorteil, da nachfolgend ein helleres, visuell attraktiveres kosmetisches oder dermatologisches Produkt erhalten wird. Eine mögliche synergistische hautaufhellende Wirkung des Antioxidationsmittels zusammen mit Ellagsäure, wie in der US-Patentanmeldung US2004/0166069 A1 beschrieben, ist hierbei unwahrscheinlich, da die eingesetzte Menge des Antioxidationsmittel lediglich so gering bemessen ist, dass eine oxidative Verfärbung der Ellagsäure-Salze in Lösung unterbleibt. Typischerweise wird nicht mehr als 10 mol-% des Antioxidationsmittels bezogen auf Ellagsäure eingesetzt.
Im mindestens einen weiteren Schritt des Verfahrens (Ausfällung des partikulären Feststoffs) wird die im ersten Schritt hergestellte wässrige Lösung durch Zugabe mindestens einer Säure auf einen für dermale Applikationen geeigneten pH-Wert Y eingestellt, wobei 3,5 < Y < 7 ist.
Der pH-Wert der wässrigen Mischung kann dabei zwischenzeitlich auch bei oder unterhalb von pH 3,5 liegen, so lange er vor Abschluss der Produktionsprozesses wieder auf pH >3,5 eingestellt wird. Zur Absenkung des pH-Wertes werden bevorzugt Säuren eingesetzt, die als Rohstoff für Zubereitungen zur topischen dermalen Applikation geeignet sind. Besonders bevorzugt werden anorganische Säuren oder deren saure Salze oder organische Carbonsäuren oder ihre Polymere eingesetzt; mehr bevorzugt aus der Gruppe der organischen Carbonsäuren oder ihrer Polymere. Beispiele für geeignete organische Carbonsäuren sind Citronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure oder Lävulinsäure. Weiterhin können Sulfonsäuren, Phosphonsäuren oder anorganische Säuren, sowie deren saure Salze verwendet werden. Höher bevorzugt werden Säuren aus der Gruppe von Citronensäure, Milchsäure, Poly-Acrylsäure oder Salzen der Poly-Acrylsäure und/oder Salzen der Poly- Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymeren der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit C10- C30-Alkylacrylaten und/oder Salzen dieser Kreuzpolymere ausgewählt. Höchst bevorzugt werden Citronensäure oder Milchsäure als pH-Regulatoren eingesetzt. „Mindestens eine Säure" bedeutet, dass eine Säure, aber auch Mischungen verschiedener Säuren eingesetzt werden können.
Bei einer Ausfällung in einfacher wässriger Lösung entstehen vergleichsweise große Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von mehr als 50 μηη. Derartig große Partikel sind für eine topische dermale Anwendung nicht geeignet. Generell wird bei allen Partikeln von einer annähernden Kugelform ausgegangen, welche anhand des Durchmessers in ihrer Größe bestimmbar ist.
Überraschend wurde gefunden, dass beim Ansäuern wässriger Ellagsäure-Stickstoffbase- Lösungen in Gegenwart einer oberflächenaktiven Substanz besonders kleine und gleichmäßige Partikel entstehen. Ähnlich kleine Partikel wurden bei einer Ausfällung innerhalb eines Hydrogels erzeugt. Die erfindungsgemäße Ausfällung erfolgt daher in Gegenwart mindestens eines Verdickungsmittels (Geliermittels) und/oder in Gegenwart mindestens einer oberflächenaktiven Substanz (Tensides bzw. Emulgators). Optional kann mindestens eine weitere flüssige oder feste Phase vorhanden sein, die mit Wasser eine Emulsion bzw. eine Suspension ausbildet.
Als oberflächenaktive Substanzen (synonym auch Tenside bzw. Emulgatoren) im mindestens einen weiteren Schritt können anionische, kationische, nicht-ionische oder amphotere oberflächenaktive Substanzen, sowie Mischungen verschiedener Tensid-Typen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden als Tenside im mindestens einen weiteren Schritt anionische und/oder nicht-ionische und/oder kationische und/oder amphotere und/oder polymere Tenside; besonders bevorzugt Sulfat- und/oder Sulfonat- und/oder Carboxylat- substituierte Tenside und/oder Alkylglucoside und/oder Tenside mit quarternisierter Ammoniumfunktion, verwendet. Weiterhin können Polyethylen- und/oder Polypropylen- funktionalisierte Tenside eingesetzt werden. Es werden einzelne Tenside, aber auch Mischungen mehrerer Tenside eingesetzt.
Als Verdickungs- bzw. Geliermittel (synonym auch Gelbildner) im mindestens einen weiteren Schritt werden gängige hydrophile Substanzen wie zum Beispiel Agar, Alginate, Carragenane, Cellulose-Derivate, Gelatine, Guar-Gummi, Gummi Arabicum, Polyacrylate, Polyacrylamide, Polymethacrylate, amorphe Siliciumoxide, Stärke, Xanthan-Gummi oder Kombinationen daraus verwendet. Außerdem können auch Verdickungs- oder Geliermittel zur Stabilisierung mehrphasiger Produkte verwendet werden. Vorzugsweise werden als Geliermittel im mindestens einen weiteren Schritt Poly-Acrylsäure und/oder Poly- Methacrylsäure und/oder Salze der Poly-Acrylsäure und/oder Salze der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymere der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit Ci0-C3o-Alkylacrylaten und/oder Salze dieser Kreuzpolymere und/oder Xanthan Gummi und/oder Celluloseether eingesetzt. Es werden einzelne Geliermittel, aber auch Mischungen mehrerer Geliermittel eingesetzt. In einer Ausführungsform der Erfindung weist die Säurekomponente direkt in sich eine oligomere oder polymere Struktur auf. Beispiele derartiger makromolekularer Säuren sind Polyacrylsäure (Carbomer/ Carbopol) und deren Derivate, sowie Polysaccharide mit sauren funktionellen Gruppen, wie z.B. Pektine, Alginat oder Carrageenan. In diesem Fall kann das Neutralisationsmittel (Säure) gleichzeitig eine Funktion als Gel-Bildner oder Verdickungsreagenz (Geliermittel) ausüben. Bevorzugt werden hier die bereits oben genannten Geliermittel eingesetzt, die selbst sauer sind: Poly-Acrylsäure und/oder Poly- Methacrylsäure und/oder Salze der Poly-Acrylsäure und/oder Salze der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymere der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit Ci0-C3o-Alkylacrylaten und/oder Salze dieser Kreuzpolymere.
In diesem Fall übernimmt das Geliermittel die Funktion der Säure bzw. die Säurekomponente wirkt als Geliermittel, so dass nicht zwei Komponenten sondern nur noch eine im mindestens einen weiteren Schritt genutzt werden (müssen). Trotz dieser möglichen „Personalunion" liegt es auch im Rahmen der Erfindung, trotzdem weitere Geliermittel und/oder Säuren einzusetzen und es können ein, aber auch mehrere Geliermittel und eine oder mehrere Säuren in Mischung genutzt werden.
Der erste und der mindestens eine weitere Schritt des Verfahrens können unmittelbar hintereinander durchgeführt werden. Bevorzugt erfolgt die Auflösung der Ellagsäure (Schritt 1 ) im Rahmen der Herstellung einer wässrigen Phase. Die spätere Absenkung des pH- Wertes erfolgt bevorzugt zu einem beliebigen passenden Zeitpunkt während der Herstellung der Zubereitung zur dermalen Applikation.
Beide Schritte, d.h. der erste und der mindestens eine weitere Schritt, des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen unter milden Bedingungen. Daher ist das Verfahren mit der gleichzeitigen Handhabung chemisch und/oder mechanisch und/oder thermisch empfindlicher Inhaltsstoffe kompatibel.
Erfindungsgemäß werden daher im ersten Schritt und/oder im mindestens einen weiteren Schritt und/oder in einem Zwischenschritt und/oder Folgeschritt weitere Komponenten, insbesondere ausgewählt aus kosmetischen Stoffen oder Zusatzstoffen, zugesetzt, wobei dies auch weiteres Wasser umfasst.
Die erfindungsgemäß erzeugten Ellagsäure enthaltende Partikel (Feststoffpartikel) entstehen als Folge einer teilweisen Neutralisation eines leichtlöslichen Ellagsäure-Salzes bzw. - Komplexes. Das Präzipitat besteht daher in der Regel aus einem schwerlöslichen Ellagsäure-Salz bzw. Ellagsäure-Komplex.„Ellagsaure enthaltende Partikel" meint daher in Bezug auf das Verfahren bzw. für nach dem Verfahren hergestellte Partikel, dass diese Ellagsaure in Form eines Salzes, in Form eines Komplexes oder in Mischformen aus Salz und Komplex enthalten. Umfasst in Bezug auf das Verfahren ist auch reine Ellagsaure in freier Form als Dilacton bzw. in geöffneter Form als Hexahydroxydiphensäure. Die Zusammensetzung des Feststoffs ist allerdings abhängig von dem im mindestens einen weiteren Schritt eingestellten pH-Wert und der zur pH-Wert-Absenkung verwendeten Säure. Da in dem erfindungsgemäßen Verfahren der pH auf werte > 3,5 eingestellt wird, kommt es nicht zu einer vollständigen Neutralisation der Ellagsäure. Somit kann davon ausgegangen werden, dass Ellagsäure im Gleichgewicht nur zu einem geringen Teil (<10 Gewichts-%) in freier Form als Dilacton bzw. als Hexahydroxydiphensäure vorliegt.„Salz" meint Substanzen, in denen eine oder beide Lacton-Gruppen geöffnet als Carboxylat vorliegen und/oder mit Deprotonierung an einer oder mehrerer der Gruppen OR1 , OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5, und das/die Kation(en) durch die Stickstoff base gestellt wird/werden. „Komplex" meint Verbindungen, in denen auch eine oder mehrere der Sauerstoffatome (oder Heteroatome) der Lactone und/oder der Gruppen OR1 , OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5 beteiligt sind/sein können. Die Ellagsäure enthaltenden Partikel sind „schwerlöslich", d.h. weisen eine Löslichkeit von weniger als 0,1 mol/l in Wasser auf.
Mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 75%, mehr bevorzugt mindestens 90% der Anzahl Ellagsäure enthaltender Partikel, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt wurden, weisen einen maximalen Durchmesser von 50 μηη, vorzugsweise von 30 μηι, auf.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Ellagsäure enthaltende Partikel, hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren.
Gegenstand der Erfindung sind auch generell Ellagsäure enthaltende Partikel, welche Ellagsäure als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoff base, ggf. auch Ellagsäure in freier Form, eingebettet in ein Geliermittel und/oder eine
oberflächenaktive Substanz enthalten. Diese Ellagsäure enthaltenden Partikel weisen vorzugsweise zu mindestens 60%, mehr bevorzugt zu mindestens 75%, höchst bevorzugt zu mindestens 90% der Anzahl Ellagsäure enthaltender Partikel einen maximalen Durchmesser von 50 μηη, vorzugsweise von 30 μηη, auf.
„Ellagsäure enthaltende Partikel" meint in Bezug auf Partikel, die nach einem abweichenden Verfahren erzeugt sind, dass diese Ellagsäure in Form eines Salzes, in Form eines Komplexes oder in Mischformen aus Salz und Komplex enthalten. Umfasst ist hierbei reine Ellagsaure in freier Form bzw. als Dilacton nur zu einem Anteil von weniger als 10%, vorzugsweise gänzlich ohne freie Ellagsaure bzw. ohne Dilacton. Wie oben bereits erläutert kann bei Ellagsäure enthaltenden Partikeln, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt wurden, auch Ellagsäure in freier Form bzw. als Dilacton enthalten sein.
„Salz" meint in Bezug auf Partikel, die nach einem abweichenden Verfahren erzeugt sind, gleichbleibend Substanzen, in denen eine oder beide Lacton-Gruppen geöffnet als Carboxylat vorliegen und/oder mit Deprotonierung an einer oder mehrerer der Gruppen OR1 , OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5, wobei das/die Kation(en) durch die Stickstoff base gestellt wird/werden.„Komplex" meint in Bezug auf Partikel, die nach einem abweichenden Verfahren erzeugt sind, gleichbleibend Verbindungen, in denen auch eine oder mehrere der Sauerstoffatome (oder Heteroatome) der Lactone und/oder der Gruppen OR1 , OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5 beteiligt sind/sein können. Die Ellagsäure enthaltenden Partikel sind generell„schwerlöslich", d.h. weisen eine Löslichkeit von weniger als 0,1 mol/l in Wasser auf.
Die Ellagsäure enthaltenden Partikel, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oder nach einem abweichenden Verfahren werden in einem kosmetischen oder
pharmazeutischen oder dermatologischen oder hygienischen Produkt, vorzugsweise in einem kosmetischen Produkt, verwendet. Ebenfalls erfindungsgemäß ist daher ein Produkt, insbesondere ein kosmetisches und/oder pharmazeutisches und/oder dermatologisches und/oder hygienisches und/oder Lebensmittel-relevantes Produkt, das wie vorangehend beschrieben hergestellte, Ellagsäure-haltige Partikel enthält oder auch ein Produkt, welches die oben definierten Ellagsäure enthaltenden Partikel aufweist, die nach einem anderen Verfahren erzeugt wurden. Vorzugsweise sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Ellagsäure enthaltenden Partikel gemeint.
Das jeweilige Produkt kann in beliebiger Form vorliegen, insbesondere als:
a. Lösung,
b. Suspension,
c. Emulsion,
d. Gel oder Mikrogel,
e. Salbe,
f. Paste,
g. Pulver,
h. in Stücken oder als Block vorliegender Feststoff,
i. Schaum,
j. Aerosol,
k. Imprägniertes Gewebe,
I. auf Mikroverkapselung, Liposomen oder ähnlichen mikroskopischen
Strukturen basierendes Formulierungssystem,
m. Mischung aus mindestens zwei der vorangehend beschriebenen Formen. Beispiele
Schritt 1 : Auflösen von Ellagsäure
Beispiel 1 - wasserlösliche Mischungen von Ellagsäure und basischen Aminosäuren
Ellagsäure (a), eine basische Aminosäure (b1 ), sowie optional eine weitere basische Aminosäure (b2) und optional mindestens ein Anti-Oxidationsmittel (c) werden entweder einzeln nacheinander in Wasser aufgenommen oder vor ihrer Zugabe mechanisch miteinander vermischt. Das Löseverhalten verschiedener Feststoffgemische in Wasser bei RT (Raumtemperatur, 18-25 °C) und bei 50 °C ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Figure imgf000016_0001
* nicht erfindungsgemäßes Vergleichsbeispiel
Beispiel 2 - Herstellung eines löslichen Ellagsäure-Salzes durch Gefriertrocknung
Ellagsäure (10 g) und L-Lysin (10 g) werden in Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wird im Aceton-Trockeneis-Bad auf -78 °C abgekühlt. Die erstarrte Lösung wird im Drehschieberpumpenvakuum getrocknet, wobei ein voluminöser, bräunlicher Feststoff entsteht, der in Wasser leicht löslich ist.
Beispiel 3 - Kristallisation von löslichem Ellagsäure-Salz
Ellagsäure (10 g) und L-Lysin (10 g) werden in Wasser (100 ml) gelöst. Zur der klaren braunen Lösung wird Ethanol (100 ml) gegeben. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum werden 12 g eines wasserlöslichen gelben Pulvers mit einem Ellagsäure-Gehalt von 49,4 Gew.-% erhalten.
Bei Aufnahme von 0,15 g des erhaltenen Feststoffs in 5,0 g Wasser wird bei 60 °C eine klare bräunliche Lösung erhalten. Mindestens ein weiterer Schritt: Ausfällung schwerlöslicher, Ellagsaure enthaltender Partikel
Vergleichsbeispiel 4 - Ausfällung Ellagsaure enthaltender Partikel aus wässriger Lösung
5 g einer Mischung aus Ellagsäure und L-Lysin gemäß Beispiel 1 a oder 1 b wird bei RT in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird gemäß Tabelle 2 angesäuert. Die dabei ausfallenden Feststoffe („Präzipitat") werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen, bei 105 °C im Vakuum getrocknet und mittels HPLC auf ihren Ellagsäure-Gehalt untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Figure imgf000017_0001
Die Größe der in Vergleichsbeispiel 4 / Nr. 2 entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Polarisationsmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware vermessen. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0-250 μηη (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1 -J). Dabei wiesen 45 % aller erfassten Partikel einen Durchmesser von mehr als 50 μηη auf. Sie sind somit für eine Anwendung in kosmetischen Produkten nur eingeschränkt geeignet.
Tabelle 3:
Partikelgröße
0-50 Mm 50-100 Mm 100-150 Mm 150-200 Mm 200-250 Mm
Vergleichsbeispiel 4, 54,7 % 35,8 % 3,8 % 1 ,9 % 3,8 %
Nr. 2 Λ f
16
Beispiel 5 - Ausfällung in Gegenwart von Gelbildnern und grenzflächenaktiver Substanzen Ellagsäure enthaltende Partikel wurden beispielhaft in Gegenwart
• des anionischen Tensids Sodium Laureth Sulfate (Beispiele 5a und 5b),
• des nicht-ionischen Tensids Lauryl Glucoside (Beispiel 5c),
• der amphoteren Tensids Sodium Cocoamphoacetate (Beispiel 5d),
• der amphoteren Tensids Cocamidopropyl Betaine (Beispiel 5e),
• des kationischen Tensids Cetrimonium Chloride (Beispiel 5f),
• des Gelbildners Xanthan Gum (Beispiel 5g),
• des Gelbildners Hydroxypropyl methylcellulose (Beispiel 5h),
• des grenzflächenaktiven Gelbildners Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer (Beispiel 5i)
erzeugt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, Ellagsäure enthaltenden Partikel wurde folgende Prozedur durchgeführt:
1 . Die grenzflächenaktive Substanz bzw. der Gelbildner wurden jeweils in vollentsalztem (VE)-Wasser aufgenommen und bis zur vollständigen Auflösung oder bis zur ausreichenden Hydratisierung gerührt (Phase A).
2. Eine Mischung gemäß Beispiel 1 b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wurde in Wasser aufgenommen und auf 85 °C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht (Phase B).
3. Phase B wurde unter Rühren zu Phase A gegeben.
4. Der pH-Wert der erhaltenen Mischung wurde unter Rühren mittels Magnetrührkern durch Zugabe 50%iger Zitronensäure auf pH < 7 abgesenkt (Ausnahme: Beispiel 5i).
Die jeweiligen Mengen der Einsatzstoffe sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 5 listet die gemessenen durchschnittlichen Partikelgrößen. Mikroskopische Aufnahmen der erhaltenen Feststoffpartikel sind in Abbildung 1 -A bis 1 -1 dargestellt.
Tabelle 4
Nr. Phase A Phase B Phase C pH
5a Texapon NSO (Sodium 8,0 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,21 g 5,08 Laureth Sulfate) Beispiel 1 b Zitronen¬
VE-Wasser 10,0 g VE-Wasser 3,8 g säure
5b Texapon NSO (Sodium 8,0 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,16 g 5,16 Laureth Sulfate) Beispiel 1 b Zitronen¬
VE-Wasser 10,0 g VE-Wasser 3,8 g säure
Natriumchlorid 0,5 g
5c Plantacare 1200 UP 2,0 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,21 g 5,20 (Lauryl Glucoside) Beispiel 1 b Zitronen¬
VE-Wasser 18,0 g VE-Wasser 3,8 g säure
5d Rewoteric AMC 2,0 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,41 g 5,34 (Sodium Beispiel 1 b Zitronen¬
Cocoamphoacetate) säure
VE-Wasser 16,0 g VE-Wasser 3,8 g
5e Tego Betain F50 2,0 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,20 g 4,86 ( Cocamidopropyl Beispiel 1 b ZitronenBeta ine) säure
VE-Wasser 18,0 g VE-Wasser 3,8 g
5f Genamin CTAC 2,0 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,1 1 g 5,40 (Cetrimonium Chloride) Beispiel 1 b Zitronen¬
VE-Wasser 16,0 g VE-Wasser 3,8 g säure
5g Xanthan Gum OC 0,1 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,1 1 g 5,40 (Xanthan Gum) Beispiel 1 b Zitronen¬
VE-Wasser 50,0 g VE-Wasser 3,8 g säure
5h Methocel 40-202 PCG 0,5 g Mischung gemäß 0,2 g 50 %ige 0,12 g 4,74
(Hydroxypropyl Beispiel 1 b Zitronenmethylcellulose) säure
VE-Wasser 50,0 g VE-Wasser 3,8 g
5i Carbopol Ultrez 20 0,17 g Mischung gemäß 0,2 g 5,50 Polymer Beispiel 1 b
(Acrylates/C10-30 Alkyl - - Acrylate Crosspolymer)
VE-Wasser 50,0 g VE-Wasser 3,8 g
Tabelle 5
Figure imgf000020_0001
Beispiel 5i Abb. 1 -1 7,1 % 54,8 % 35,7 % 1 ,2 % 1 ,2 % 0,0
Anwendungsbeispiele
Beispiel 6: Hautpflegende O/W-Creme, Durchmischung mit Dispergierrührer Die Komposition der einzelnen Phasen ist in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Figure imgf000020_0002
1 . Eine Mischung gemäß Beispiel 1 b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wird bei 65-80 °C in Wasser gelöst.
2. Zur Lösung wird Xanthan-Gummi gegeben und die Mischung wird 20 min bei 800 U/min homogenisiert. Anschließend wird die Mischung auf 75-80 °C erhitzt (Phase A).
3. Die Komponenten der Phase B werden vermischt und auf 75 °C erwärmt. 4. Die Phase B wird in der Hitze unter Rühren zur Phase A gegeben. Dabei wird die Mischung mit einem Dispergierrührer 30 min in der Hitze bei 1000 U/min gerührt und anschließend unter Rühren abgekühlt.
5. Bei T < 40 °C wird Phase C zugegeben und die Mischung wird durch weiteres Rühren homogenisiert.
6. Unter Rühren und Zugabe von Phase D wird die Mischung auf pH = 5,5 - 6,0 eingestellt. Dabei entsteht eine schwach gelbe Creme.
Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Polarisationsmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware ermittelt. Aus den Messwerten dreier untersuchter Proben wurde jeweils der Mittelwert bestimmt. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0-15 μηη, wobei 95 % aller erfassten Partikel einen Durchmesser von maximal 5 μηη aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 1 , sowie Abbildung 1 -K).
Tabelle 7: Größenverteilung erfindungsgemäß in Anwendungsbeispielen 6-9
erhaltener Partikel
Figure imgf000021_0001
Beispiel 7: Hautpflegende O/W-Creme, Durchmischung mit Rotor-Stator-Dispergierer
Analog zu Beispiel 5 wurde eine O/W-Emulsion zubereitet. Die Homogenisierung (Schritt 4) erfolgte jedoch durch einen Rotor-Stator-Dispergierer, Typ Ultra-Turrax, während 3 min bei 8000-10000 U/min. Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde wie vorangehend beschrieben ermittelt. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0-15 μηη, wobei 96 % aller Partikel einen Durchmesser von maximal 5 μηη aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 2, sowie Abbildung 1 -L). Die durchschnittliche Partikelgröße war somit nur geringfügig kleiner als in Beispiel 5. Dies gibt Anlass zu der Annahme, dass die Art der Durchmischung nur geringe Auswirkung auf die Größenverteilung der Partikel hat.
Beispiel 8: Hautpflegende O/W-Gel-Creme, basierend auf Carbopol
Die Komposition der einzelnen Phasen ist in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8
Figure imgf000022_0001
1 . Carbopol wird in Wasser suspendiert und bis zur ausreichenden Hydratisierung des Polymers gerührt (ca. 5 min, Mischung = Phase A).
2. Phasen A und B werden separat auf 70 - 75 °C erhitzt.
3. Phase B wird zu Phase A gegeben, während die Mischung mittels Ultra-Turrax- Dispergierer 1 -3 Minuten in der Wärme bei 8000 - 10000 U/min durchmischt wird.
4. Die Mischung wird unter Rühren mit 1000 U/min auf < 40 °C abgekühlt.
5. Phase C wird unter Rühren bei T < 40 °C zugegeben.
6. Eine Mischung gemäß Beispiel 1 b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wird in 50-60 °C warmem Wasser aufgenommen. Die Mischung wird 5 min bei 800 rpm gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht (Phase D).
7. Phase D wird unter Rühren zur Mischung gegeben, wobei deren pH-Wert auf 5,5 ansteigt. Dabei entsteht eine hochviskose, homogene, schwach gelbe Paste.
Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Polarisationsmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware vermessen. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0-15 μηη, wobei 96 % aller Partikel einen Durchmesser von maximal 7 μηη aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 3, sowie Abbildung 1 -M). Beispiel 9: Shampoo
Die Komposition der einzelnen Phasen ist in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9
Figure imgf000023_0001
1 . Die Inhaltsstoffe der Phase A werden unter Rühren bei RT vermischt.
2. Eine Mischung gemäß Beispiel 1 b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wird in 50-60 °C warmem Wasser aufgenommen. Die Mischung wird 5 min bei 800 rpm gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht (Phase B).
3. Phase B wird unter Rühren mittels Dispergierrührer zu Phase A gegeben und die erhaltene Mischung wird 5 min nachgerührt (pH 7,7).
4. Die Mischung wird mit wässriger Zitronensäure auf pH 4,5 angesäuert, wobei eine hellgelbe opake Gel-Suspension entsteht.
Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Durchlichtmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware vermessen. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0-10 μηη, wobei 95 % aller Partikel einen Durchmesser von maximal 5 μηη aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 4, sowie Abbildung 1 -N).
Vergleichsbeispiel 10: Hautpflegende Creme mit Ellagsäure
Analog zu Beispiel 5 wird eine O/W-Emulsion zubereitet, wobei jedoch Ellagsäure als gemahlener, pulverförmiger Feststoff mit einer Partikelgröße < 50 μηη in die Phase A eingetragen wird. Vor Zugabe der Phase B wird die Phase A eine zusätzliche Stunde bei RT gerührt, um dem pulverförmigen Feststoff Gelegenheit zur Wasseraufnahme zu geben. Die Zusammensetzung der O/W-Creme ist in der nachfolgenden Tabelle 10 aufgeführt. Tabelle 10
Figure imgf000024_0001
Das resultierende Produkt wurde mit Hilfe eines Durchlicht-Polarisationsmikroskops untersucht. Es zeigte sich, dass trotz gleicher Ellagsäure-Anteile die Anzahl der Partikel im Vergleichsprodukt deutlich geringer war als in den erfindungsgemäß erzeugten Produkten gemäß Beispiel 5 und 7. Auch wies die Partikelgröße eine deutlich breitere Streuung auf und die Verteilung der Partikel war weniger gleichmäßig (siehe Abbildung 1 -O).

Claims

Patentansprüche Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel, wobei
in einem ersten Schritt
mindestens die Komponenten
a) Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000025_0001
wobei
R3, und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine CrC2o-Alkyl-Gruppe, eine
CrC2o-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharid-Bausteinen oder eine Poly- oxyalkylen-Gruppe der Formel -(CnH2n-0)m-H, mit n = 2 oder 3 und m > 1 sind, und
R5 Wasserstoff, eine Hydroxylfunktion, eine CrC2o-Alkyl-Gruppe, eine C
C20-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharidbausteinen oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(CnH2n-0)m-H, mit n = 2 oder 3 und m > 1 ist;
und
b) mindestens eine Stickstoffbase
in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst werden, wobei der pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung >7 ist oder auf >7 eingestellt wird,
dadurch gekennzeichnet, dass
in mindestens einem weiteren Schritt
mindestens ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Lösung mit einer Säure auf <7 abgesenkt wird, wodurch Ellagsäure enthaltende Partikel erzeugt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei die Komponenten a) Ellagsäure ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Komponenten Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivat a) und Stickstoff base b) in einem molaren Verhältnis a:b von 1 :0,5 bis 1 :100, vorzugsweise von 1 :1 bis 1 :10, mehr bevorzugt von 1 :2 bis 1 :5, eingesetzt werden.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -3, wobei die mindestens eine Stickstoff base ausgewählt ist aus aliphatischen oder aromatischen Aminen, Amidinen oder Guanidinen oder Aminosäuren mit basischer Seitenkette, vorzugsweise aus Aminosäuren mit basischer Seitenkette, höchst bevorzugt aus Arginin, Histidin, Lysin oder Ornithin.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -4, wobei im mindestens einen weiteren Schritt mindestens ein Anti-Oxidationsmittel zugesetzt wird, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus Ascorbinsäure oder einem wasserlöslichen Ascorbinsäu- re-Salz oder Ascorbylglucosid oder Ascorbylphosphat oder O-Acyl- und/oder O-Alkyl- Derivaten der Ascorbinsäure.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -5, wobei zur pH-Wert- Absenkung im mindestens einem weiteren Schritt eine Säure zugesetzt wird, welche vorzugsweise aus der Gruppe der anorganischen Säuren oder deren sauren Salzen, der organischen Carbonsäuren oder ihrer Polymere; mehr bevorzugt aus der Gruppe der organischen Carbonsäuren oder ihrer Polymere; höchst bevorzugt aus der Gruppe von Citronensäure, Milchsäure, Poly-Acrylsäure oder Salzen der Poly-Acrylsäure und/oder Salzen der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymeren der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit Ci0-C3o-Alkylacrylaten und/oder Salzen dieser Kreuzpolymere ausgewählt ist.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, wobei als Geliermittel im mindestens einem weiteren Schritt Poly-Acrylsäure und/oder Poly-Methacrylsäure und/oder Salze der Poly-Acrylsäure und/oder Salze der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymere der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit Ci0-C3o-Alkylacrylaten und/oder Salze dieser Kreuzpolymere und/oder Xanthan Gummi und/oder Celluloseether eingesetzt werden.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, wobei als oberflächenaktive Substanzen anionische und/oder nicht-ionische und/oder kationische und/oder amphotere und/oder polymere Tenside; besonders bevorzugt Sulfat- und/oder Sulfo- nat- und/oder Carboxylat-substituierte Tenside und/oder Alkylglucoside und/oder Tenside mit quarternisierter Ammoniumfunktion verwendet werden.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -8, wobei der pH-Wert X der hergestellten wässrigen Lösung aus dem ersten Schritt im Bereich 7 < X < 10 liegt oder darauf eingestellt wird.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, wobei der pH-Wert zur Erzeugung der Ellagsäure enthaltenden Partikel im mindestens einen weiteren Schritt auf einen Wert Y, mit 3,5 < Y < 7, gesenkt wird.
1 1 . Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, wobei im ersten Schritt und/oder im mindestens einen weiteren Schritt und/oder in einem Zwischenschritt und/oder Folgeschritt weitere Komponenten, insbesondere ausgewählt aus kosmetischen Stoffen oder Zusatzstoffen, zugesetzt werden.
12. Verwendung Ellagsäure enthaltender Partikel hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -1 1 in einem kosmetischen oder pharmazeutischen oder dermatologischen oder hygienischen Produkt, vorzugsweise in einem kosmetischen Produkt.
13. Kosmetisches oder pharmazeutisches oder dermatologisches oder hygienisches Produkt, vorzugsweise kosmetisches Produkt, aufweisend Ellagsäure enthaltende Partikel, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -1 1 , wobei die Ellagsäure in freier Form und/oder als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoffbase, eingebettet in ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz enthalten ist.
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