DE102014111357A1

DE102014111357A1 - Ellagsäure enthaltende Partikel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102014111357A1
Application number: DE102014111357.8A
Authority: DE
Inventors: Markus Nahrwold; Nadia Konaté
Original assignee: Minasolve Germany GmbH
Current assignee: Minasolve SAS
Priority date: 2014-08-08
Filing date: 2014-08-08
Publication date: 2016-02-11
Anticipated expiration: 2034-08-09
Also published as: WO2016020328A1; DE102014111357B4

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel. Die Erfindung betrifft ferner Ellagsäure enthaltende Partikel, bei denen Ellagsäure als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoffbase, ggf. auch in freier Form, eingebettet in ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz vorliegt. Betroffen ist auch die Verwendung dieser Ellagsäure enthaltenden Partikel in einem kosmetischen oder pharmazeutischen oder dermatologischen oder hygienischen Produkt, vorzugsweise in einem kosmetischen Produkt.

Description

Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher, Ellagsäure enthaltender Partikel. Die erhaltene Partikelgröße ist insbesondere zur Anwendung in Zubereitungen zur topischen dermalen Applikation geeignet.
Beschreibung des Standes der Technik
Ellagsäure ist ein Naturstoff aus der Klasse der Polyphenole. Die Substanz ist auch bekannt als 4,4',5,5',6,6'-Hexahydroxydiphensäure-2,6,2',6'-dilacton und entspricht der nachfolgenden Formel (0):
Ellagsäure ist Bestandteil zahlreicher Früchte und Nüsse wie z. B. Erdbeeren, Himbeeren, Brombeeren, Granatäpfel, Walnüsse und Kastanien. Darüber hinaus ist Ellagsäure in Pflanzenteilen wie z. B. in Baumrinde oder in den Blättern des Tee-Strauchs Camellia sinensis enthalten. In pflanzlichen Materialien liegt Ellagsäure bevorzugt als Glucosid und insbesondere als Baustein strukturell komplexer Polymere vor. Diese sogenannten Ellagitannine bestehen aus Zuckerbausteinen, sowie aus Ellagsäure und gegebenenfalls aus weiteren phenolischen Grundkörpern. Durch Hydrolyse der Esterbindungen kann Ellagsäure aus dem Polymergerüst freigesetzt werden. Reine Ellagsäure ist kommerziell erhältlich und kann unter anderem von der Firma Sigma-Aldrich bezogen werden.
Durch ihre anti-oxidative Wirkung stabilisiert Ellagsäure Zubereitungen mit oxidationsempfindlichen Inhaltsstoffen. Weitere Anwendungsmöglichkeiten von Ellagsäure ergeben sich aus ihrer vielfältigen biologischen Aktivität:

• Aktivierung der Blut-Koagulation (J. Lab. Clinic. Med. 1964, vol. 63, pp. 359–377).
• Anti-tumorale Wirkung (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1982, vol. 79, pp. 5513–5517).
• Anti-mutagene Wirkung (J. Agric. Food Chem. 1987, vol. 35, pp. 808–812).
• Inhibierung des Enzyms Glucosyl-Transferase des Karies-bildenden Bakteriums Streptococcus mutans (Biosci. Biotech. Biochem. 1992, vol. 56, pp. 766–768).
• Schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung (J. Pharm. Pharmacol. 2006, vol. 58, pp. 1265–1263).
• Verminderung von Kopfhaut-Schuppen (L'Oreál, EP2542218 )
• Verminderung der Graufärbung von Haaren (L'Oreál, EP1870081 )
• Verminderung von Haarausfall (L'Oreál, US2008026019 )
• Wirkung gegen Umwelteinflüsse auf die Haut (L'Oreál, EP1282395 ),
• Verbesserung des Zusammenhalts zwischen Dermis und Epidermis (LVMH, EP1021161 ).
• Hautaufhellende Wirkung (LION Corp., EP0294808 ).

Aufgrund ihres dargelegten Aktivitätsprofils wird Ellagsäure in verschiedenen Anwendungsbereichen eingesetzt, insbesondere in kosmetischen und dermatologischen Produkten, sowie in Nahrungsergänzungsmitteln. Von besonderem kommerziellem Interesse ist die hautaufhellende Wirkung der Ellagsäure.
Die Färbung der menschlichen Haut beruht zum großen Teil auf dem Farbstoff Melanin. Da beständig Hautzellen von der Hautoberfläche abgelöst werden, geht fortwährend Melanin verloren. Daher kann durch Inhibierung der Neusynthese von Melanin eine Aufhellung der Haut erreicht werden. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Melanin-Biosynthese ist eine Hydroxylierung der Aminosäure Tyrosin zum Produkt „L-Dopa” unter Vermittlung des Enzyms Tyrosinase. Dieses Enzym enthält in seinem aktiven Zentrum ein Kupfer-Ion, welches durch Ellagsäure komplexiert wird. Durch diese Komplexbildung wird das Enzym inaktiviert. (International Journal of Cosmetic Science 2000, vol. 22, pp. 291–303). Darüber hinaus hemmt die anti-oxidative Wirkung von Ellagsäure weitere, nicht-enzymatische Oxidationsreaktionen innerhalb der Melanin-Biosynthese (International Journal of Molecular Sciences 2010, vol. 11, pp. 2566–2575). Dementsprechend verlangsamt bzw. unterbindet Ellagsäure die natürliche Braunfärbung der Haut. Diese biologische Aktivität ermöglicht eine vorteilhafte Beeinflussung verschiedener Pigmentstörungen, die auf übermäßige oder ungleichmäßige Melaninproduktion zurückzuführen sind. Mögliche Anwendungen betreffen unter anderem Leberflecken, Melasma, postinflammatorische Hyperpigmentierung, Sommersprossen und Altersflecken. Weiterhin kann durch die Anwendung hautaufhellender Substanzen wie Ellagsäure eine gleichmäßigere und somit attraktiver erscheinende Hauttönung erzeugt werden.
Zahlreiche weitere Substanzen werden als hautaufhellende Mittel in Kosmetika und dermatologischen Präparaten eingesetzt. Viele von ihnen weisen jedoch technische Nachteile auf:

• Eines der ältesten bekannten Hautbleichmittel ist Hydrochinon. Seine Anwendung als Kosmetikinhaltsstoff ist in der Europäischen Union aufgrund seiner gesundheitsgefährdenden Wirkung seit dem Jahr 2001 nicht mehr gestattet.
• Auch das glycosylierte Hydrochinon-Derivat Arbutin stellt nach Ansicht des Scientific Committee an Consumer Safety (SCCS) der Europäischen Union (EU) ein potentielles gesundheitliches Risiko dar. Das Gremium rät daher von einer Verwendung der Substanz zur Hautaufhellung ab.
• Kojisäure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-oyran-4-on) ist ein potenter Tyrosinase-Hemmer. Die Substanz wirkt jedoch mutagen auf Bakterien. Zudem gibt es begründete Hinweise auf eine phototoxische Wirkung. In der Schweiz ist die Verwendung von Kojisäure als Hautaufheller nicht gestattet.
• Zur kosmetischen Hautbleichung können auch starke organische Säuren wie Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Glycolsäure eingesetzt werden. Diese Substanzen bewirken eine chemische Entfernung oberer Hautschichten mit entsprechenden Nachteilen. Die Produktion der Hautpigmente beeinflussen sie nicht unmittelbar.
• Viele Antioxidatien haben eine hautaufhellende Wirkung, beispielsweise vinyloge Säuren wie Ascorbinsäure und deren Derivate, Phenole wie 4-Butylresorcinol (Rucinol) oder Hydroxystilbene (z. B. Resveratrol), sowie ungesättigte Kohlenwasserstoffe wie Linolsäure oder Vitamin A. Die hohe Reaktivität dieser Substanzen bedingt jedoch in der Regel eine geringe chemische Stabilität, was ihre Anwendbarkeit einschränkt.
• Naturstoffextrakte werden ebenfalls als hautbleichende Mittel eingesetzt, beispielsweise Glycyrrhiza Glabra Root Extract (GLABLIGHT der Firma OLI), Punica Granata Fruit extract (TITREXTRACT Pomegranate der Firma ID Bio) oder Thymus Serpillum Extract (CINDERELLACARE der Firma ICHIMARU PHARCOS). Derartige Extrakte weisen jedoch eine komplexe und mitunter variable Zusammensetzung, sowie charakteristische Gerüche und Farben auf, was ihre Anwendung aus technischer und regulatorischer Sicht erschwert.

Im Gegensatz zu den beschriebenen Mitteln zur Hautaufhellung kann Ellagsäure gleichzeitig als chemisch stabil, biologisch effektiv, analytisch definiert und toxikologisch unbedenklich angesehen werden. Zudem hemmt Ellagsäure die Melanogenese vollkommen reversibel, ohne dabei die Hautzellen zu schädigen. Nach dem Ende der topischen Applikation von Ellagsäure kehrt die natürliche Tönung der Haut wieder zurück (International Journal of Cosmetic Science 2000, vol. 22, pp. 291–303).
Die relativ hohe chemische Stabilität von Ellagsäure basiert auf ihrer geringen Löslichkeit in Wasser und in anderen kosmetischen Lösemitteln. Dieser Umstand birgt jedoch den Nachteil, dass Ellagsäure in Form von Feststoffpartikeln in Mischungen zur äußeren Anwendung eingearbeitet werden muss. Alkalimetallsalze der Ellagsäure sind lediglich bei sehr hohen pH-Werten besser wasserlöslich als die freie Säure und müssen daher in der Regel ebenfalls als Feststoff in Wasser eingetragen werden. Nachteilig ist weiterhin, dass das perkutane Absorptionsvermögen und somit die hautaufhellende Wirkung fester Ellagsäure oder ihrer Alkalimetall-Salze entscheidend von der vorliegenden Partikelgröße abhängt. Für eine gute Aufnahme in die Haut ist eine Partikelgröße im einstelligen bzw. niedrigen zweistelligen Mikrometer-Bereich vorteilhaft (< 50 μm, Patent DE19730408 , LION Corp.). Darüber hinaus erhöht eine geringe Teilchengröße die physikalische Stabilität entsprechender Suspensionen. Derartig geringe Teilchengrößen können in der Regel nur mit apparativ aufwändigen Zerkleinerungsverfahren erzielt werden. Der dazu erforderliche Zeit-, Material- und Energieaufwand erhöht die Herstellungskosten signifikant. Das Patent DE19730408 der Firma LION CORP beschreibt alternativ ein Verfahren zur chemischen Herstellung kleiner Ellagsäure-Partikel. Dazu wird Ellagsäure in stark verdünnter wässriger Alkalihydroxid-Lösung bei pH 12–14 aufgelöst und anschließend durch Ansäuern auf pH 2 wieder ausgefällt. Dieses Verfahren erfordert jedoch den Einsatz großer Mengen an Wasser, da Alkalisalze der Ellagsäure auch bei pH 12–14 zu weniger als 2% in Wasser löslich sind. Dies führt zu einer geringen Volumenausbeute des Verfahrens und damit zu hohen Herstellungskosten. Darüber hinaus muss der so erhaltene feine Feststoff zur Abtrennung von Salzen filtriert und zur besseren Handhabung getrocknet werden, was weiteren Zeit- und Energieaufwand erfordert.
Die Einarbeitung von Ellagsäure oder deren Alkalimetallsalzen als Feststoffe in flüssige Mischungen bringt Nachteile mit sich. Beim Einsatz von getrockneter Ellagsäure ist zunächst eine gewisse Zeit erforderlich, bis sich der Feststoff mit Wasser „vollgesogen” hat und somit hydratisiert ist („wetting”). Weiterhin muss sichergestellt werden, dass der Feststoff homogen in der flüssigen Matrix verteilt ist. Eventuell entstehende Agglomerate müssen durch geeignete mechanische Maßnahmen zerkleinert werden, beispielsweise durch Rühren mit erhöhter Scherkraft mittels schnell drehender Rotor-Stator-Mischer. Der damit verbundene hohe Energieeintrag in die Mischung kann mit thermisch oder mechanisch empfindlichen Bestandteilen inkompatibel sein.
Während Alkalimetall-Ellagate nur zu etwa 1–2% in Wasser löslich sind, zeigen Salze von Ellagsäure mit Stickstoffbasen eine deutlich höhere Wasserlöslichkeit. Literaturbekannt sind die folgenden wasserlöslichen Ellagsäure-Salze:

• Dicholin-Ellagat und Bis-Triethylammonium-Ellagat sind mit 100 g/L bzw. mit 55 g/L in Wasser löslich. Die Lösungen weisen jeweils einen pH-Wert von 10–11 auf ( GB1125349 ).
• Tetracholin-Ellagate, Tetraguanidinium-Ellagat und Tetrakis-Benzyltrimethylammonium-Ellagat können durch Ausfällung aus alkoholischen Mischungen isoliert werden. Die so erhaltenen Salze sind in kaltem Wasser leicht löslich, dabei nicht hygroskopisch, jedoch empfindlich gegenüber Oxidation durch Luftsauerstoff. Beim Ansäuern der Salzlösungen auf pH < 5,5 beginnt Ellagsäure als Feststoff auszufallen. Die vollständige Ausfällung der Ellagsäure wird nach vollständiger Protonierung bei pH 3,5 erreicht (Holzforschung 2002, vol. 56, pp. 13–19).
• Bis-Lysin-Ellagate und Bis-Arginin-Ellagat werden durch gemeinsames Auflösen von Ellagsäure und der jeweiligen basischen Aminosäure in Wasser und einer nachfolgenden Lyophilisation erhalten (Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 1992, vol. 56, pp. 766–768). Die maximalen Löslichkeiten der beiden Salze in Wasser sind nicht beschrieben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, Ellagsäure enthaltende Partikel von geringer Korngröße, insbesondere mit einem Durchmesser von < 50 μm, innerhalb flüssiger Mischungen zu erzeugen. Das Verfahren soll mit einfachen mechanischen Hilfsmitteln, sowie unter milden Bedingungen in Gegenwart chemisch empfindlicher Substanzen durchführbar sein. Die apparativ aufwändige Zerkleinerung fester Ellagsäure soll damit ebenso vermieden werden, wie die zeitaufwändige Dispersion eines trockenen, schwerlöslichen Feststoffs innerhalb flüssiger Zubereitungen.
Die gestellte Aufgabe wurde überraschend gelöst durch ein nachfolgend beschriebenes mindestens zweistufiges Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel gemäß Anspruch 1 und durch Ellagsäure enthaltende Partikel gemäß Anspruch 13 oder 14. Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
In anderen Worten wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel, wobei

– in einem ersten Schritt mindestens die Komponenten a) Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I),
wobei R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl-Gruppe, eine C₁-C₂₀-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharid-Bausteinen, wobei ein Polysaccharid 3-100 Monosaccharid-Bausteine aufweist, oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(C_nH2_n-O)_m-H, mit n = 2 oder 3 und m ≥ 1 (m vorzugsweise zwischen 2 und 100) sind, und R5 Wasserstoff, eine Hydroxylfunktion, eine C₁-C₂₀-Alkyl-Gruppe, eine C₁-C₂₀-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharid-Bausteinen, wobei ein Polysaccharid 3-100 Monosaccharid-Bausteine aufweist, oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(C_nH2_n-O)_m-H, mit n = 2 oder 3 und m ≥ 1 (m vorzugsweise zwischen 2 und 100) ist; und b) mindestens eine Stickstoffbase in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst werden, wobei der pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung ≥ 7 ist oder auf ≥ 7 eingestellt wird, und
– in mindestens einem weiteren Schritt mindestens ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Lösung mit einer Säure auf < 7 abgesenkt wird, wodurch Ellagsäure enthaltende Partikel erzeugt werden.

Der Ausdruck „in mindestens einem weiteren Schritt” bedeutet, dass die Zugabe des mindestens einen Geliermittels und/oder der mindestens einen oberflächenaktiven Substanz im gleichen Schritt wie die pH-Wert-Absenkung mittels Säure, aber auch in voneinander unmittelbar oder durch Zwischenschritte getrennten Schritten erfolgen kann.
Der erste Schritt umfasst das Auflösen der Ellagsäure unter schwach basischen Bedingungen. Der anschließende mindestens eine weitere Schritt beinhaltet die Ausfällung Ellagsäure enthaltender Partikel im schwach sauren Milieu. Die milden Reaktionsbedingungen des Verfahrens erlauben eine Durchführung der Fällungsreaktion in Anwesenheit chemisch oder thermisch empfindlicher Substanzen.
Das „wässrige Lösungsmittel” umfasst alle Mischungen beliebiger organischer Lösungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, die für kosmetische Anwendungen geeignet sind, mit Wasser, mit einem Anteil von mindestens 20 Gew.-% Wasser, bevorzugt mindestens 50 Gew.-% Wasser, besonders bevorzugt mindestens 90 Gew.-% Wasser. Höchst bevorzugt wird reines Wasser eingesetzt.
Die Ellagsäure und/oder das Ellagsäure-Derivat der allgemeinen Formel (I) ist vorzugsweise Ellagsäure.
Die mindestens eine Stickstoffbase (b) meint alle Arten von Stickstoff-haltigen Basen, wobei bevorzugt solche basischen Substanzen Verwendung finden, die für kosmetische Anwendungen geeignet sind. Die mindestens eine Stickstoffbase ist vorzugsweise ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Aminen, Amidinen oder Guanidinen oder Aminosäuren mit basischer Seitenkette. Eingesetzt werden auch Aminosäureester oder -amide, Purin- und/oder Pyrimidinbasen. Mehr bevorzugt ist die mindestens eine Stickstoffbase ausgewählt aus Aminosäuren mit basischer Seitenkette, höchst bevorzugt aus Arginin, Histidin, Lysin oder Ornithin. „Mindestens eine Stickstoffbase” bedeutet, dass einzelne Stickstoffbasen aber auch Mischungen verschiedener der genannten Stickstoffbasen eingesetzt werden können.
Optional wird im mindestens einen weiteren Schritt mindestens ein Anti-Oxidationsmittel (c) zugesetzt, wobei bevorzugt Ascorbinsäure und/oder ein wasserlösliches Ascorbinsäure-Derivat wie Ascorbylphosphat, Ascorbylglucosid und/oder ein Salze der Ascorbinsäure gewählt wird, z. B. ein Alkali- oder Erdalkali- oder Zink-Ascorbat, sowie Salze der Ascorbinsäure mit organischen (Stickstoff)Basen. Mehr bevorzugt ist das mindestens eine Anti-Oxidationsmittel ausgewählt aus Ascorbinsäure oder einem wasserlöslichen Ascorbinsäure-Salz oder Ascorbylglucosid oder Ascorbylphosphat oder O-Acyl- und/oder O-Alkyl-Derivaten der Ascorbinsäure. „Mindestens ein Anti-Oxidationsmittel” bedeutet, dass einzelne Anti-Oxidationsmittel aber auch Mischungen eingesetzt werden (können).
Mischungen aus den beschriebenen Komponenten (a), (b) und optional (c) sind im Gegensatz zur den Einzelkomponenten (a) und (b) leicht wasserlöslich. Insbesondere gilt dies für Mischungen, in denen die mindestens eine Stickstoffbase gegenüber den im Gemisch enthaltenen Säurefunktionen in einem geringen molaren Überschuss enthalten ist. Dadurch wird eine vollständige Neutralisation der Ellagsäure, sowie möglicher saurer Antioxidationsmittel sichergestellt.
Das Auflösen der Komponenten (a), (b) und optional (c) kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, bevorzugt bei 0–100°C, besonders bevorzugt bei 20–80°C.
Die Komponenten Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivat (a) und mindestens eine Stickstoffbase (b) werden in einem molaren Verhältnis a:b von 1:0,5 bis 1:100, vorzugsweise von 1:1 bis 1:10, mehr bevorzugt von 1:2 bis 1:5, eingesetzt.
Der pH-Wert X der erhaltenen Ellagsäure-Salz-Lösungen liegt im Bereich 7 ≤ X ≤ 11 oder wird hierauf eingestellt. Dieser pH-Bereich ist kompatibel mit einer Vielzahl typischer Inhaltsstoffe kosmetischer oder dermatologischer Produkte.
Die mindestens zwei Komponenten der wasserlöslichen Mischung werden bevorzugt vor dem Auflösen mit Hilfe eines geeigneten Mischwerkzeugs vermischt. Alternativ können die Komponenten der Mischung nacheinander einzeln in Wasser eingetragen werden oder als zuvor hergestelltes, wasserlösliches Salz verwendet werden.
Zum Auflösen der festen Komponenten kann die gesamte im Endprodukt enthaltene Menge an wässrigem Lösungsmittel verwendet werden. Alternativ können die Feststoffe (a) und (b), sowie optional (c), in einer geringeren Teilmenge des wässrigen Lösungsmittels aufgenommen werden. Bevorzugt wird eine 0,05–30%ige wässrige Lösung des löslichen Ellagsäure-Salzes hergestellt, besonders bevorzugt eine 5–20%ige Lösung des löslichen Ellagsäure-Salzes.
Wässrige basische Lösungen von Ellagsäure sind empfindlich gegenüber Oxidation, beispielsweise durch Reaktion mit Luftsauerstoff. Bei offener Handhabung wird daher häufig eine Braunfärbung der Lösungen beobachtet. Durch Zusatz von Antioxidationsmitteln (c), wie beispielsweise Ascorbinsäure oder deren wasserlöslichen Salzen oder Derivaten, wird diese Braunfärbung effektiv unterbunden. Dieser Umstand ist von technischem Vorteil, da nachfolgend ein helleres, visuell attraktiveres kosmetisches oder dermatologisches Produkt erhalten wird. Eine mögliche synergistische hautaufhellende Wirkung des Antioxidationsmittels zusammen mit Ellagsäure, wie in der US-Patentanmeldung US 2004/0166069 A1 beschrieben, ist hierbei unwahrscheinlich, da die eingesetzte Menge des Antioxidationsmittel lediglich so gering bemessen ist, dass eine oxidative Verfärbung der Ellagsäure-Salze in Lösung unterbleibt. Typischerweise wird nicht mehr als 10 mol-% des Antioxidationsmittels bezogen auf Ellagsäure eingesetzt.
Im mindestens einen weiteren Schritt des Verfahrens (Ausfällung des partikulären Feststoffs) wird die im ersten Schritt hergestellte wässrige Lösung durch Zugabe mindestens einer Säure auf einen für dermale Applikationen geeigneten pH-Wert Y eingestellt, wobei 3,5 < Y < 7 ist.
Der pH-Wert der wässrigen Mischung kann dabei zwischenzeitlich auch bei oder unterhalb von pH 3,5 liegen, so lange er vor Abschluss der Produktionsprozesses wieder auf pH > 3,5 eingestellt wird. Zur Absenkung des pH-Wertes werden bevorzugt Säuren eingesetzt, die als Rohstoff für Zubereitungen zur topischen dermalen Applikation geeignet sind. Besonders bevorzugt werden anorganische Säuren oder deren saure Salze oder organische Carbonsäuren oder ihre Polymere eingesetzt; mehr bevorzugt aus der Gruppe der organischen Carbonsäuren oder ihrer Polymere. Beispiele für geeignete organische Carbonsäuren sind Citronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure oder Lävulinsäure. Weiterhin können Sulfonsäuren, Phosphonsäuren oder anorganische Säuren, sowie deren saure Salze verwendet werden. Höher bevorzugt werden Säuren aus der Gruppe von Citronensäure, Milchsäure, Poly-Acrylsäure oder Salzen der Poly-Acrylsäure und/oder Salzen der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymeren der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit C₁₀-C₃₀-Alkylacrylaten und/oder Salzen dieser Kreuzpolymere ausgewählt. Höchst bevorzugt werden Citronensäure oder Milchsäure als pH-Regulatoren eingesetzt. „Mindestens eine Säure” bedeutet, dass eine Säure, aber auch Mischungen verschiedener Säuren eingesetzt werden können.
Bei einer Ausfällung in einfacher wässriger Lösung entstehen vergleichsweise große Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von mehr als 50 μm. Derartig große Partikel sind für eine topische dermale Anwendung nicht geeignet.
Generell wird bei allen Partikeln von einer annähernden Kugelform ausgegangen, welche anhand des Durchmessers in ihrer Größe bestimmbar ist.
Überraschend wurde gefunden, dass beim Ansäuern wässriger Ellagsäure-Stickstoffbase-Lösungen in Gegenwart einer oberflächenaktiven Substanz besonders kleine und gleichmäßige Partikel entstehen. Ähnlich kleine Partikel wurden bei einer Ausfällung innerhalb eines Hydrogels erzeugt. Die erfindungsgemäße Ausfällung erfolgt daher in Gegenwart mindestens eines Verdickungsmittels (Geliermittels) und/oder in Gegenwart mindestens einer oberflächenaktiven Substanz (Tensides bzw. Emulgators). Optional kann mindestens eine weitere flüssige oder feste Phase vorhanden sein, die mit Wasser eine Emulsion bzw. eine Suspension ausbildet.
Als oberflächenaktive Substanzen (synonym auch Tenside bzw. Emulgatoren) im mindestens einen weiteren Schritt können anionische, kationische, nicht-ionische oder amphotere oberflächenaktive Substanzen, sowie Mischungen verschiedener Tensid-Typen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden als Tenside im mindestens einen weiteren Schritt anionische und/oder nicht-ionische und/oder kationische und/oder amphotere und/oder polymere Tenside; besonders bevorzugt Sulfat- und/oder Sulfonat- und/oder Carboxylat-substituierte Tenside und/oder Alkylglucoside und/oder Tenside mit quarternisierter Ammoniumfunktion, verwendet. Weiterhin können Polyethylen- und/oder Polypropylen-funktionalisierte Tenside eingesetzt werden. Es werden einzelne Tenside, aber auch Mischungen mehrerer Tenside eingesetzt.
Als Verdickungs- bzw. Geliermittel (synonym auch Gelbildner) im mindestens einen weiteren Schritt werden gängige hydrophile Substanzen wie zum Beispiel Agar, Alginate, Carragenane, Cellulose-Derivate, Gelatine, Guar-Gummi, Gummi Arabicum, Polyacrylate, Polyacrylamide, Polymethacrylate, amorphe Siliciumoxide, Stärke, Xanthan-Gummi oder Kombinationen daraus verwendet. Außerdem können auch Verdickungs- oder Geliermittel zur Stabilisierung mehrphasiger Produkte verwendet werden. Vorzugsweise werden als Geliermittel im mindestens einen weiteren Schritt Poly-Acrylsäure und/oder Poly-Methacrylsäure und/oder Salze der Poly-Acrylsäure und/oder Salze der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymere der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit C₁₀-C₃₀-Alkylacrylaten und/oder Salze dieser Kreuzpolymere und/oder Xanthan Gummi und/oder Celluloseether eingesetzt. Es werden einzelne Geliermittel, aber auch Mischungen mehrerer Geliermittel eingesetzt.
In einer Ausführungsform der Erfindung weist die Säurekomponente direkt in sich eine oligomere oder polymere Struktur auf. Beispiele derartiger makromolekularer Säuren sind Polyacrylsäure (Carbomer/Carbopol) und deren Derivate, sowie Polysaccharide mit sauren funktionellen Gruppen, wie z. B. Pektine, Alginat oder Carrageenan. In diesem Fall kann das Neutralisationsmittel (Säure) gleichzeitig eine Funktion als Gel-Bildner oder Verdickungsreagenz (Geliermittel) ausüben. Bevorzugt werden hier die bereits oben genannten Geliermittel eingesetzt, die selbst sauer sind: Poly-Acrylsäure und/oder Poly-Methacrylsäure und/oder Salze der Poly-Acrylsäure und/oder Salze der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymere der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit C₁₀-C₃₀-Alkylacrylaten und/oder Salze dieser Kreuzpolymere.
In diesem Fall übernimmt das Geliermittel die Funktion der Säure bzw. die Säurekomponente wirkt als Geliermittel, so dass nicht zwei Komponenten sondern nur noch eine im mindestens einen weiteren Schritt genutzt werden (müssen). Trotz dieser möglichen „Personalunion” liegt es auch im Rahmen der Erfindung, trotzdem weitere Geliermittel und/oder Säuren einzusetzen und es können ein, aber auch mehrere Geliermittel und eine oder mehrere Säuren in Mischung genutzt werden.
Der erste und der mindestens eine weitere Schritt des Verfahrens können unmittelbar hintereinander durchgeführt werden. Bevorzugt erfolgt die Auflösung der Ellagsäure (Schritt 1) im Rahmen der Herstellung einer wässrigen Phase. Die spätere Absenkung des pH-Wertes erfolgt bevorzugt zu einem beliebigen passenden Zeitpunkt während der Herstellung der Zubereitung zur dermalen Applikation.
Beide Schritte, d. h. der erste und der mindestens eine weitere Schritt, des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen unter milden Bedingungen. Daher ist das Verfahren mit der gleichzeitigen Handhabung chemisch und/oder mechanisch und/oder thermisch empfindlicher Inhaltsstoffe kompatibel.
Erfindungsgemäß werden daher im ersten Schritt und/oder im mindestens einen weiteren Schritt und/oder in einem Zwischenschritt und/oder Folgeschritt weitere Komponenten, insbesondere ausgewählt aus kosmetischen Stoffen oder Zusatzstoffen, zugesetzt, wobei dies auch weiteres Wasser umfasst.
Die erfindungsgemäß erzeugten Ellagsäure enthaltende Partikel (Feststoffpartikel) entstehen als Folge einer teilweisen Neutralisation eines leichtlöslichen Ellagsäure-Salzes bzw. -Komplexes. Das Präzipitat besteht daher in der Regel aus einem schwerlöslichen Ellagsäure-Salz bzw. Ellagsäure-Komplex. „Ellagsäure enthaltende Partikel” meint daher in Bezug auf das Verfahren bzw. für nach dem Verfahren hergestellte Partikel, dass diese Ellagsäure in Form eines Salzes, in Form eines Komplexes oder in Mischformen aus Salz und Komplex enthalten. Umfasst in Bezug auf das Verfahren ist auch reine Ellagsäure in freier Form als Dilacton bzw. in geöffneter Form als Hexahydroxydiphensäure. Die Zusammensetzung des Feststoffs ist allerdings abhängig von dem im mindestens einen weiteren Schritt eingestellten pH-Wert und der zur pH-Wert-Absenkung verwendeten Säure. Da in dem erfindungsgemäßen Verfahren der pH auf Werte > 3,5 eingestellt wird, kommt es nicht zu einer vollständigen Neutralisation der Ellagsäure. Somit kann davon ausgegangen werden, dass Ellagsäure im Gleichgewicht nur zu einem geringen Teil (< 10 Gewichts-%) in freier Form als Dilacton bzw. als Hexahydroxydiphensäure vorliegt. „Salz” meint Substanzen, in denen eine oder beide Lacton-Gruppen geöffnet als Carboxylat vorliegen und/oder mit Deprotonierung an einer oder mehrerer der Gruppen OR1, OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5, und das/die Kation(en) durch die Stickstoffbase gestellt wird/werden. „Komplex” meint Verbindungen, in denen auch eine oder mehrere der Sauerstoffatome (oder Heteroatome) der Lactone und/oder der Gruppen OR1, OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5 beteiligt sind/sein können. Die Ellagsäure enthaltenden Partikel sind „schwerlöslich”, d. h. weisen eine Löslichkeit von weniger als 0,1 mol/l in Wasser auf.
Mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 75%, mehr bevorzugt mindestens 90% der Anzahl Ellagsäure enthaltender Partikel, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt wurden, weisen einen maximalen Durchmesser von 50 μm, vorzugsweise von 30 μm, auf.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Ellagsäure enthaltende Partikel, hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren.
Gegenstand der Erfindung sind auch generell Ellagsäure enthaltende Partikel, welche Ellagsäure als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoffbase, ggf. auch Ellagsäure in freier Form, eingebettet in ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz enthalten. Diese Ellagsäure enthaltenden Partikel weisen vorzugsweise zu mindestens 60%, mehr bevorzugt zu mindestens 75%, höchst bevorzugt zu mindestens 90% der Anzahl Ellagsäure enthaltender Partikel einen maximalen Durchmesser von 50 μm, vorzugsweise von 30 μm, auf.
„Ellagsäure enthaltende Partikel” meint in Bezug auf Partikel, die nach einem abweichenden Verfahren erzeugt sind, dass diese Ellagsäure in Form eines Salzes, in Form eines Komplexes oder in Mischformen aus Salz und Komplex enthalten. Umfasst ist hierbei reine Ellagsäure in freier Form bzw. als Dilacton nur zu einem Anteil von weniger als 10%, vorzugsweise gänzlich ohne freie Ellagsäure bzw. ohne Dilacton. Wie oben bereits erläutert kann bei Ellagsäure enthaltenden Partikeln, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt wurden, auch Ellagsäure in freier Form bzw. als Dilacton enthalten sein.
„Salz” meint in Bezug auf Partikel, die nach einem abweichenden Verfahren erzeugt sind, gleichbleibend Substanzen, in denen eine oder beide Lacton-Gruppen geöffnet als Carboxylat vorliegen und/oder mit Deprotonierung an einer oder mehrerer der Gruppen OR1, OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5, wobei das/die Kation(en) durch die Stickstoffbase gestellt wird/werden. „Komplex” meint in Bezug auf Partikel, die nach einem abweichenden Verfahren erzeugt sind, gleichbleibend Verbindungen, in denen auch eine oder mehrere der Sauerstoffatome (oder Heteroatome) der Lactone und/oder der Gruppen OR1, OR2, OR3, OR4 und/oder ggf. der Gruppe R5 beteiligt sind/sein können. Die Ellagsäure enthaltenden Partikel sind generell „schwerlöslich”, d. h. weisen eine Löslichkeit von weniger als 0,1 mol/l in Wasser auf.
Die Ellagsäure enthaltenden Partikel, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oder nach einem abweichenden Verfahren werden in einem kosmetischen oder pharmazeutischen oder dermatologischen oder hygienischen Produkt, vorzugsweise in einem kosmetischen Produkt, verwendet. Ebenfalls erfindungsgemäß ist daher ein Produkt, insbesondere ein kosmetisches und/oder pharmazeutisches und/oder dermatologisches und/oder hygienisches und/oder Lebensmittel-relevantes Produkt, das wie vorangehend beschrieben hergestellte, Ellagsäure-haltige Partikel enthält oder auch ein Produkt, welches die oben definierten Ellagsäure enthaltenden Partikel aufweist, die nach einem anderen Verfahren erzeugt wurden. Vorzugsweise sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Ellagsäure enthaltenden Partikel gemeint.
Das jeweilige Produkt kann in beliebiger Form vorliegen, insbesondere als:

a. Lösung,
b. Suspension,
c. Emulsion,
d. Gel oder Mikrogel,
e. Salbe,
f. Paste,
g. Pulver,
h. in Stücken oder als Block vorliegender Feststoff,
i. Schaum,
j. Aerosol,
k. Imprägniertes Gewebe,
l. auf Mikroverkapselung, Liposomen oder ähnlichen mikroskopischen Strukturen basierendes Formulierungssystem.
m. Mischung aus mindestens zwei der vorangehend beschriebenen Formen.

Beispiele
Schritt 1: Auflösen von Ellagsäure
Beispiel 1 – wasserlösliche Mischungen von Ellagsäure und basischen Aminosäuren

Ellagsäure (a), eine basische Aminosäure (b1), sowie optional eine weitere basische Aminosäure (b2) und optional mindestens ein Anti-Oxidationsmittel (c) werden entweder einzeln nacheinander in Wasser aufgenommen oder vor ihrer Zugabe mechanisch miteinander vermischt. Das Löseverhalten verschiedener Feststoffgemische in Wasser bei RT (Raumtemperatur, 18–25°C) und bei 50°C ist in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

Nr.	Ellagsäure (a)	Aminosäure (b1)	Aminosäure (b2)	Antioxidationsmittel (c)	Löslichkeit in 9 g H₂O bei 20°C und 50°C	Aussehen wässrige Mischungen bei RT
1a	0,50 g	0,50 g L-Lysin	-	-	vollständig löslich	klare braune Lösung
1b	0,50 g	0,56 g L-Lysin	-	0,03 g Ascorbinsäure	vollständig löslich	klare gelbe Lösung
1c	0,50 g	0,28 g L-Lysin	0,30 g L-Histidin	0,03 g Ascorbinsäure	vollständig löslich	klare gelbe Lösung
1d	0,50 g	0,66 g L-Arginin	-	0,03 g Ascorbinsäure	kurzzeitig vollständig löslich	gelbe Suspension
1e*	0,50 g	0,59 g L-Histidin	-	0,03 g Ascorbinsäure	teilweise löslich	gelbe Suspension

* nicht erfindungsgemäßes Vergleichsbeispiel

Beispiel 2 – Herstellung eines löslichen Ellagsäure-Salzes durch Gefriertrocknung
Ellagsäure (10 g) und L-Lysin (10 g) werden in Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wird im Aceton-Trockeneis-Bad auf –78°C abgekühlt. Die erstarrte Lösung wird im Drehschieberpumpenvakuum getrocknet, wobei ein voluminöser, bräunlicher Feststoff entsteht, der in Wasser leicht löslich ist.
Beispiel 3 – Kristallisation von löslichem Ellagsäure-Salz
Ellagsäure (10 g) und L-Lysin (10 g) werden in Wasser (100 ml) gelöst. Zur der klaren braunen Lösung wird Ethanol (100 ml) gegeben. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum werden 12 g eines wasserlöslichen gelben Pulvers mit einem Ellagsäure-Gehalt von 49,4 Gew.-% erhalten.
Bei Aufnahme von 0,15 g des erhaltenen Feststoffs in 5,0 g Wasser wird bei 60°C eine klare bräunliche Lösung erhalten.
Mindestens ein weiterer Schritt: Ausfällung schwerlöslicher, Ellagsäure enthaltender Partikel
Vergleichsbeispiel 4 – Ausfällung Ellagsäure enthaltender Partikel aus wässriger Lösung

5 g einer Mischung aus Ellagsäure und L-Lysin gemäß Beispiel 1a oder 1b wird bei RT in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird gemäß Tabelle 2 angesäuert. Die dabei ausfallenden Feststoffe („Präzipitat”) werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen, bei 105°C im Vakuum getrocknet und mittels HPLC auf ihren Ellagsäure-Gehalt untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2

Nr.	Ellagsäure/Aminosäure-Mischung	pH-Wert der Lösung	Säure (V)	pH-Wert nach Ansäuern	Menge Präzipitat getrocknet	Ellagsäure-Gehalt im Präzipitat in Gewichts-%
1	Beispiel 1a	9,0	Zitronensäure	5,0	2,83 g	76,3
2	Beispiel 1a	9,0	Milchsäure	5,0	2,78 g	80,7
3	Beispiel 1a	9,0	Zitronensäure	6,0	4,08 g	60,8
4	Beispiel 1a	9,0	Milchsäure	6,0	3,21 g	81,1
5	Beispiel 1b	9,0	Zitronensäure	5,4	2,96 g	78,8
6	Beispiel 1b	9,0	Milchsäure	5,3	2,88 g	73,1

Die Größe der in Vergleichsbeispiel 4/Nr. 2 entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Polarisationsmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware vermessen. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0–250 μm (siehe Tabelle 3 und ). Dabei wiesen 45% aller erfassten Partikel einen Durchmesser von mehr als 50 μm auf. Sie sind somit für eine Anwendung in kosmetischen Produkten nur eingeschränkt geeignet. Tabelle 3:

Partikelgröße

0–50 μm 50–100 μm 100–150 μm 150–200 μm 200–250 μm

Vergleichsbeispiel 4, Nr. 2 54,7% 35,8% 3,8% 1,9% 3,8%
Beispiel 5 – Ausfällung in Gegenwart von Gelbildnern und grenzflächenaktiver Substanzen
Ellagsäure enthaltende Partikel wurden beispielhaft in Gegenwart

• des anionischen Tensids Sodium Laureth Sulfate (Beispiele 5a und 5b),
• des nicht-ionischen Tensids Lauryl Glucoside (Beispiel 5c),
• der amphoteren Tensids Sodium Cocoamphoacetate (Beispiel 5d),
• der amphoteren Tensids Cocamidopropyl Betaine (Beispiel 5e),
• des kationischen Tensids Cetrimonium Chloride (Beispiel 5f),
• des Gelbildners Xanthan Gum (Beispiel 5g),
• des Gelbildners Hydroxypropyl methylcellulose (Beispiel 5h),
• des grenzflächenaktiven Gelbildners Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer (Beispiel 5i)

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, Ellagsäure enthaltenden Partikel wurde folgende Prozedur durchgeführt:

1. Die grenzflächenaktive Substanz bzw. der Gelbildner wurden jeweils in vollentsalztem (VE)-Wasser aufgenommen und bis zur vollständigen Auflösung oder bis zur ausreichenden Hydratisierung gerührt (Phase A).
2. Eine Mischung gemäß Beispiel 1 b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wurde in Wasser aufgenommen und auf 85°C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht (Phase B).
3. Phase B wurde unter Rühren zu Phase A gegeben.
4. Der pH-Wert der erhaltenen Mischung wurde unter Rühren mittels Magnetrührkern durch Zugabe 50%iger Zitronensäure auf pH < 7 abgesenkt (Ausnahme: Beispiel 5i).

Die jeweiligen Mengen der Einsatzstoffe sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 5 listet die gemessenen durchschnittlichen Partikelgrößen. Mikroskopische Aufnahmen der erhaltenen Feststoffpartikel sind in bis dargestellt. Tabelle 4

Tabelle 5

		Partikelgröße
Beispiel	Abbildung	< 2 μm	2–5 μm	5–10 μm	10–15 μm	15–20 μm	20–25 μm
Beispiel 5a	Abb. 1-A	1,0%	17,2%	53,5%	25,3%	3,0%	0,0%
Beispiel 5b	Abb. 1-B	8,4%	71,1%	20,5%	0,0%	0,0%	0,0%
Beispiel 5c	Abb. 1-C	53,4%	39,7%	6,9%	0,0%	0,0%	0,0%
Beispiel 5d	Abb. 1-D	12,3%	74,7%	13,0%	0,0%	0,0%	0,0%
Beispiel 5e	Abb. 1-E	26,5%	67,2%	6,3%	0,0%	0,0%	0,0%
Beispiel 5f	Abb. 1-F	12,9%	50,5%	35,5%	1,1%	0,0%	0,0%
Beispiel 5g	Abb. 1-G	0,0%	11,5%	69,2%	19,3%	0,0%	0,0%
Beispiel 5h	Abb. 1-H	47,9%	50,7%	1,4%	0,0%	0,0%	0,0%
Beispiel 5i	Abb. 1-I	7,1%	54,8%	35,7%	1,2%	1,2%	0,0%

Anwendungsbeispiele
Beispiel 6: Hautpflegende O/W-Creme, Durchmischung mit Dispergierrührer Die Komposition der einzelnen Phasen ist in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6

1. Eine Mischung gemäß Beispiel 1b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wird bei 65–80°C in Wasser gelöst.
2. Zur Lösung wird Xanthan-Gummi gegeben und die Mischung wird 20 min bei 800 U/min homogenisiert. Anschließend wird die Mischung auf 75–80°C erhitzt (Phase A).
3. Die Komponenten der Phase B werden vermischt und auf 75°C erwärmt.
4. Die Phase B wird in der Hitze unter Rühren zur Phase A gegeben. Dabei wird die Mischung mit einem Dispergierrührer 30 min in der Hitze bei 1000 U/min gerührt und anschließend unter Rühren abgekühlt.
5. Bei T < 40°C wird Phase C zugegeben und die Mischung wird durch weiteres Rühren homogenisiert.
6. Unter Rühren und Zugabe von Phase D wird die Mischung auf pH = 5,5–6,0 eingestellt. Dabei entsteht eine schwach gelbe Creme.

Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Polarisationsmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware ermittelt. Aus den Messwerten dreier untersuchter Proben wurde jeweils der Mittelwert bestimmt. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0–15 μm, wobei 95% aller erfassten Partikel einen Durchmesser von maximal 5 μm aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 1, sowie ). Tabelle 7: Größenverteilung erfindungsgemäß in Anwendungsbeispielen 6–9 erhaltener Partikel

Nr.	Produkt	Partikelgröße
Nr.	Produkt	< 2 μm	2–5 μm	5–10 μm	10–15 μm
1	Beispiel 6 (O/W-Creme, Dispergierrührer)	55,7%	39,5%	4,5%	3,0%
2	Beispiel 7 (O/W-Creme, Ultra-Turrax)	69,6%	26,3%	3,8%	3,0%
3	Beispiel 8 (O/W-Gel-Creme, Carbopol)	29,6%	45,9%	23,3%	1,2%
4	Beispiel 9 (Shampoo)	23,5%	71,9%	4,6%	0,0%

Beispiel 7: Hautpflegende O/W-Creme, Durchmischung mit Rotor-Stator-Dispergierer
Analog zu Beispiel 5 wurde eine O/W-Emulsion zubereitet. Die Homogenisierung (Schritt 4) erfolgte jedoch durch einen Rotor-Stator-Dispergierer, Typ Ultra-Turrax, während 3 min bei 8000–10000 U/min. Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde wie vorangehend beschrieben ermittelt. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0–15 μm, wobei 96% aller Partikel einen Durchmesser von maximal 5 μm aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 2, sowie ). Die durchschnittliche Partikelgröße war somit nur geringfügig kleiner als in Beispiel 5. Dies gibt Anlass zu der Annahme, dass die Art der Durchmischung nur geringe Auswirkung auf die Größenverteilung der Partikel hat.
Beispiel 8: Hautpflegende O/W-Gel-Creme, basierend auf Carbopol
Die Komposition der einzelnen Phasen ist in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8

1. Carbopol wird in Wasser suspendiert und bis zur ausreichenden Hydratisierung des Polymers gerührt (ca. 5 min, Mischung = Phase A).
2. Phasen A und B werden separat auf 70–75°C erhitzt.
3. Phase B wird zu Phase A gegeben, während die Mischung mittels Ultra-Turrax-Dispergierer 1–3 Minuten in der Wärme bei 8000–10000 U/min durchmischt wird.
4. Die Mischung wird unter Rühren mit 1000 U/min auf < 40°C abgekühlt.
5. Phase C wird unter Rühren bei T < 40°C zugegeben.
6. Eine Mischung gemäß Beispiel 1b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wird in 50–60°C warmem Wasser aufgenommen. Die Mischung wird 5 min bei 800 rpm gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht (Phase D).
7. Phase D wird unter Rühren zur Mischung gegeben, wobei deren pH-Wert auf 5,5 ansteigt. Dabei entsteht eine hochviskose, homogene, schwach gelbe Paste.

Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Polarisationsmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware vermessen. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0–15 μm, wobei 96% aller Partikel einen Durchmesser von maximal 7 μm aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 3, sowie ).
Beispiel 9: Shampoo

Die Komposition der einzelnen Phasen ist in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9

Phase	Einsatzstoff	INCI-Name	Ma.-%
A	Wasser	Water/Aqua	33,7
	TEGO Betain F50	Cocamidopropyl Betaine	4,5
	Plantacare 1200 UP	Lauryl Glucoside	3,0
	Texapon NSO	Sodium Laureth Sulfate	35,2
	Natriumchlorid Wasser	Sodium Chloride Water/Aqua	1,6
	Natriumchlorid Wasser	Sodium Chloride Water/Aqua	20,0
B	Erfindungsgemäße Zubereitung gemäß Beispiel 1b	Ellagic acid (and) Lysine (and) Ascorbic acid	1,0
C	50% Zitronensäure	Citric Acid (and) Water/Aqua	0,9

1. Die Inhaltsstoffe der Phase A werden unter Rühren bei RT vermischt.
2. Eine Mischung gemäß Beispiel 1 b, bestehend aus Ellagsäure, L-Lysin und Ascorbinsäure, wird in 50–60°C warmem Wasser aufgenommen. Die Mischung wird 5 min bei 800 rpm gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht (Phase B).
3. Phase B wird unter Rühren mittels Dispergierrührer zu Phase A gegeben und die erhaltene Mischung wird 5 min nachgerührt (pH 7,7).
4. Die Mischung wird mit wässriger Zitronensäure auf pH 4,5 angesäuert, wobei eine hellgelbe opake Gel-Suspension entsteht.

Die Größenverteilung der entstandenen Partikel wurde durch visuelle Auswertung mittels Durchlichtmikroskopie ermittelt. Der maximale Durchmesser der Partikel wurde manuell mit Hilfe einer kalibrierten Auswertesoftware vermessen. Die Größe der erhaltenen Partikel lag im Bereich 0–10 μm, wobei 95% aller Partikel einen Durchmesser von maximal 5 μm aufwiesen (siehe Tabelle 7, Eintrag 4, sowie ).
Vergleichsbeispiel 10: Hautpflegende Creme mit Ellagsäure

Analog zu Beispiel 5 wird eine O/W-Emulsion zubereitet, wobei jedoch Ellagsäure als gemahlener, pulverförmiger Feststoff mit einer Partikelgröße < 50 μm in die Phase A eingetragen wird. Vor Zugabe der Phase B wird die Phase A eine zusätzliche Stunde bei RT gerührt, um dem pulverförmigen Feststoff Gelegenheit zur Wasseraufnahme zu geben. Die Zusammensetzung der O/W-Creme ist in der nachfolgenden Tabelle 10 aufgeführt. Tabelle 10

Phase A	Einsatzstoff Wasser	INCI-Name Water	Ma.-% 83,5
	Ellagsäure	Ellagic acid	0,5
	Xanthan Gum	Xanthan gum	0,5
B	Emulgade PL 68/50	Cetearyl glucoside (and) Cetearyl alcohol	5,0
	Lipex Shea	Butyrospermum parkii butter	3,0
	Lipovol SES	Sesamum indicum oil	3,0
	Lipovol HNO	Corylus avellana nut oil	3,0
C	Konservierungsmittel	Phenoxyethanol	1,0
D	50% Zitronensäure	Aqua (and) Citric acid	0,5

Das resultierende Produkt wurde mit Hilfe eines Durchlicht-Polarisationsmikroskops untersucht. Es zeigte sich, dass trotz gleicher Ellagsäure-Anteile die Anzahl der Partikel im Vergleichsprodukt deutlich geringer war als in den erfindungsgemäß erzeugten Produkten gemäß Beispiel 5 und 7. Auch wies die Partikelgröße eine deutlich breitere Streuung auf und die Verteilung der Partikel war weniger gleichmäßig (siehe ).
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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EP 1870081 [0004]
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EP 1282395 [0004]
EP 1021161 [0004]
EP 0294808 [0004]
DE 19730408 [0009, 0009]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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J. Agric. Food Chem. 1987, vol. 35, pp. 808–812 [0004]
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J. Pharm. Pharmacol. 2006, vol. 58, pp. 1265–1263 [0004]
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Holzforschung 2002, vol. 56, pp. 13–19 [0011]
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 1992, vol. 56, pp. 766–768 [0011]

Claims

Verfahren zur Herstellung Ellagsäure enthaltender Partikel, wobei in einem ersten Schritt mindestens die Komponenten a) Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I),
wobei R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl-Gruppe, eine C₁-C₂₀-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharid-Bausteinen oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(C_nH2_n-O)_m-H, mit n = 2 oder 3 und m ≥ 1 sind, und R5 Wasserstoff, eine Hydroxylfunktion, eine C₁-C₂₀-Alkyl-Gruppe, eine C₁-C₂₀-Acyl-Gruppe, ein über eine glycosidische Bindung oder eine Esterbindung verknüpftes Mono-, Di- oder Poly-Saccharid mit 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Monosaccharidbausteinen oder eine Polyoxyalkylen-Gruppe der Formel -(C_nH2_n-O)_m-H, mit n = 2 oder 3 und m ≥ 1 ist; und c) mindestens eine Stickstoffbase in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst werden, wobei der pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung ≥ 7 ist oder auf ≥ 7 eingestellt wird, dadurch gekennzeichnet, dass – in mindestens einem weiteren Schritt mindestens ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Lösung mit einer Säure auf < 7 abgesenkt wird, wodurch Ellagsäure enthaltende Partikel erzeugt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Komponenten a) Ellagsäure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Komponenten Ellagsäure und/oder Ellagsäure-Derivat a) und Stickstoffbase b) in einem molaren Verhältnis a:b von 1:0,5 bis 1:100, vorzugsweise von 1:1 bis 1:10, mehr bevorzugt von 1:2 bis 1:5, eingesetzt werden.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, wobei die mindestens eine Stickstoffbase ausgewählt ist aus aliphatischen oder aromatischen Aminen, Amidinen oder Guanidinen oder Aminosäuren mit basischer Seitenkette, vorzugsweise aus Aminosäuren mit basischer Seitenkette, höchst bevorzugt aus Arginin, Histidin, Lysin oder Ornithin.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, wobei im mindestens einen weiteren Schritt mindestens ein Anti-Oxidationsmittel zugesetzt wird, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus Ascorbinsäure oder einem wasserlöslichen Ascorbinsäure-Salz oder Ascorbylglucosid oder Ascorbylphosphat oder O-Acyl- und/oder O-Alkyl-Derivaten der Ascorbinsäure.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, wobei zur pH-Wert-Absenkung im mindestens einem weiteren Schritt eine Säure zugesetzt wird, welche vorzugsweise aus der Gruppe der anorganischen Säuren oder deren sauren Salzen, der organischen Carbonsäuren oder ihrer Polymere; mehr bevorzugt aus der Gruppe der organischen Carbonsäuren oder ihrer Polymere; höchst bevorzugt aus der Gruppe von Citronensäure, Milchsäure, Poly-Acrylsäure oder Salzen der Poly-Acrylsäure und/oder Salzen der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymeren der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit C₁₀-C₃₀-Alkylacrylaten und/oder Salzen dieser Kreuzpolymere ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, wobei als Geliermittel im mindestens einem weiteren Schritt Poly-Acrylsäure und/oder Poly-Methacrylsäure und/oder Salze der Poly-Acrylsäure und/oder Salze der Poly-Methacrylsäure und/oder Kreuzpolymere der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit C₁₀-C₃₀-Alkylacrylaten und/oder Salze dieser Kreuzpolymere und/oder Xanthan Gummi und/oder Celluloseether eingesetzt werden.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, wobei als oberflächenaktive Substanzen anionische und/oder nicht-ionische und/oder kationische und/oder amphotere und/oder polymere Tenside; besonders bevorzugt Sulfat- und/oder Sulfonat- und/oder Carboxylat-substituierte Tenside und/oder Alkylglucoside und/oder Tenside mit quarternisierter Ammoniumfunktion verwendet werden.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–8, wobei der pH-Wert X der hergestellten wässrigen Lösung aus dem ersten Schritt im Bereich 7 ≤ X ≤ 10 liegt oder darauf eingestellt wird.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–9, wobei der pH-Wert zur Erzeugung der Ellagsäure enthaltenden Partikel im mindestens einen weiteren Schritt auf einen Wert Y, mit 3,5 < Y < 7, gesenkt wird.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–10, wobei mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 75%, mehr bevorzugt mindestens 90% der Anzahl Ellagsäure enthaltender Partikel einen maximalen Durchmesser von 50 μm, vorzugsweise von 30 μm, aufweisen.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–11, wobei im ersten Schritt und/oder im mindestens einen weiteren Schritt und/oder in einem Zwischenschritt und/oder Folgeschritt weitere Komponenten, insbesondere ausgewählt aus kosmetischen Stoffen oder Zusatzstoffen, zugesetzt werden.
Ellagsäure enthaltende Partikel, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–12.
Ellagsäure enthaltende Partikel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ellagsäure in freier Form und/oder als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoffbase, eingebettet in ein Geliermittel und/oder Tensid enthalten.
Ellagsäure enthaltende Partikel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 75%, mehr bevorzugt mindestens 90% der Anzahl Ellagsäure enthaltender Partikel einen maximalen Durchmesser von 50 μm, vorzugsweise von 30 μm, aufweisen.
Verwendung Ellagsäure enthaltender Partikel gemäß Anspruch 13 oder gemäß einem der Ansprüche 14–15 in einem kosmetischen oder pharmazeutischen oder dermatologischen oder hygienischen Produkt, vorzugsweise in einem kosmetischen Produkt.
Kosmetisches oder pharmazeutisches oder dermatologisches oder hygienisches Produkt, vorzugsweise kosmetisches Produkt, aufweisend Ellagsäure enthaltende Partikel, wobei die Ellagsäure in freier Form und/oder als Salz mit einer Stickstoffbase und/oder als Komplex mit einer Stickstoffbase, eingebettet in ein Geliermittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz enthalten ist.